Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією

1. Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією, що містить кверцетин та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, яка відрізняється тим, що додатково містить суміш аміноцукрів - глюкозаміну гідрохлорид та N-ацетилглюкозамін. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість кверцетину і суміш аміноцукрів у пропорції від 1:1 до 1:40, краще 1:3, при співвідношенні останніх між собою 1:1. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вона призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі капсул. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що допоміжні речовини вибрано з групи, що складається з лактози, кроскармелози 2 (19) 1 3 Корисна модель відноситься до медицини та фармації, зокрема до фармацевтичних композицій з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією, що можуть бути використані в лікарських засобах при моно- чи комплексній терапії запально-деструктивних захворювань органів сполучно-тканинного походження, а саме, у пацієнтів з виразковими ураженнями шлунковокишкового тракту, захворюваннями серцевосудинної системи, нирок та з патологією суглобів. Відома фармацевтична композиція, з якої отримано препарат Вентер (KRKA, Словенія) у вигляді гранул, що містить активну речовину - 1 г сукральфату (пакетик 2 г, №50) та у формі таблеток 1 г, №10 та №50 (Компендиум 2008 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с. Л-634). Препарат рекомендується для лікування хронічного гастриту, у якості допоміжного засобу при лікуванні виразки шлунка і 12-палої кишки та для профілактики рецидивів дуоденальної виразки. Найбільш частим побічним ефектом при застосуванні сукральфату є закреп. Відома фармацевтична композиція, що містить активну речовину мізопростол, з якої отримано препарат Мізон'ювел (Shanghai Hualian Pharmaceutical, Китай) у формі таблеток по 0,2 мг №2. Допоміжні речовини: кремній колоїдний, крохмаль, полівідон та целюлоза мікрокристалічна (Інструкція для медичного застосування препарату, 2010р.) Засіб містить синтетичний аналог простагландину групи Е, проявляє противиразкову, антисекреторну та цитопротекторну дії. Застосовується у складі комплексної терапії виразки шлунка та 12-палої кишки та виразках, зумовлених прийомом НПЗП. У якості побічних ефектів найбільш часто зустрічаються диспептичні розлади. Відома фармацевтична композиція з нефропротекторною дією, з якої отримано лікарський засіб "Леспенефрил" (UCB Healthcare, Франція) у формі розчину для прийому внутрішньо. 100 мл розчину містить: настоянку леспедези головчастої - 15 мл, есенцію анісу - 0,25 мл, спирт етиловий 62 мл, вода - решта. Препарат виявляє гіпоазотемічну і діуретичну дію. Засіб застосовують в комплексній терапії хронічної ниркової недостатності 50 (Компендиум 2008 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с. Л-724). Відома фармацевтична композиція з протизапальною та хондропротекторною дією, для виготовлення лікарського препарату "Терафлекс Адванс" (Довідник «ВИДАЛЬ», www.vidal.ru, 2010), (в капсулах), що містить у своєму складі глюкозаміну сульфату - 250 мг, натрію хондроітину сульфату 200 мг та ібупрофену - 100 мг та допоміжні речовини: целлюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинований, стеаринову кислоту, натрію карбоксиметилкрохмаль, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид та повідон. Препарат застосовується як хондромодулюючий та протизапальний засіб для лікування больового синдрому при остеоартрозах. Препарат рекомендується застосовувати по 2 капсули 2-3 56688 4 рази на день не більше 20 днів. Одним із вагомих моментів, що обумовлює рекомендоване нетривале застосування препарату є його здатність викликати гастродеструктивні ураження за рахунок невибіркового інгібування ЦОГ 1 та 2 типів. Відома фармацевтична композиція, що містить глюкозаміну гідрохлориду - 750 мг, сухого екстракту плодів селери пахучої - 100 мг, сухого екстракту кори верби білої - 100 мг та сухого екстракту кореневищ імбиру аптечного - 60 мг, з якої отримано препарат на «Остеоартізі актив» 50 (Компендиум 2008 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с. Л-932). Активна речовина відомої фармацевтичної композиції - глюкозаміну гідрохлорид (2-дезокси-2-аміно-D-(+)-глюкози гідрохлорид) відноситься до природних аміноцукрів, які входять до складу біоорганізмів. Ендогенною формою глюкозаміну є N-ацетилглюкозамін - ацетильована похідна 2-D-(+)-глюкозаміну, що є структурною одиницею глікозаміногліканів ряду органів, які в якості елементів сполучно-тканинного походження містяться в нирках, суглобовових хрящах, в шлунку, міокарді та ін. Оскільки Nацетилглюкозамін є невід'ємним структурним компонентом тканин даних органів, екзогенне його введення набуває особливої значущості при їх запально-деструктивних ураженнях, він добре засвоюється, не викликаючи суттєвих побічних ефектів, не має токсичної дії, проте не проявляє достатньої протизапальної активності (Попов С.Б., Шебеко С.К., Зупанець К.О. та ін. Модифікація фармакологічних властивостей нестероїдних протизапальних препаратів аміноцукром глюкозаміну гідрохлоридом: Метод, рекоменд. - X., 2007. - 24 с). Відома також фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторноюта хондропротекторною дією, що містить кверцетин та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, описана в препараті "Кверцетин" (Компендиум 2007 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2007. - с. Л-634). Фармацевтична композиція містить активну речовину кверцетин - 0,04 г в 1 г гранули та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини: пектин яблучний, глюкоза та цукор. Діюча речовина кверцетин - це (3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон) - біофлавоноїд, що володіє широким спектром фармакологічної активності, а саме, проявляє антиоксидантну, ангіопротекторну, антиапоптозну, імуномодулюючу, кардіопротекторну, гастропротекторну, нефропротекторну та інші види активності. Препарат «Кверцетин» застосовується при лікуванні та профілактиці місцевих променевих уражень після рентгено- та гама-променевої терапії, для лікування пародонтозів, ерозивно-виразкових захворювань слизової оболонки ротової порожнини, гнійнозапальних захворювань м'яких тканин, у комплексному лікуванні клімактеричного, вертебральнобольового синдрому, нейрорефлекторних проявів остеохондрозу хребта, хронічного гломерулонефриту, проявляє кардіопротекторну та антисклеротичну дію. Протизапальна дія кверцетину реалізу 5 56688 6 ється шляхом інгібування 5-ліпооксигенази - клюкроскармелоза 1-1,5 чового ферменту біотрансформації арахідонової магнію стеарат 0,5-1. кислоти за ліпооксигеназним шляхом метаболізму. Доцільно, щоб фармацевтична композиція буАнтиоксидантна дія кверцетину обумовлена його ла виконана у формі таблеток. здатністю «гасити» радикали, що утворюються в При цьому допоміжні речовини вибрано з грурезультаті перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). пи, що складаються з целюлози мікрокристалічної, Кверцетин дозозалежно підвищує рівень оксиду кросповідону та магнію стеарату або фармацевтиазоту в ендотеліальних клітинах, що пояснює його чно прийнятних замінників речовин зазначеної кардіопротекторну дію при ішемічному та репергрупи, які використовуються у необхідних комбінафузійному ураженнях міокарда. Виявляє також ціях. антиоксидантні та імуномодулюючі властивості, Доцільно, щоб фармацевтична композиція у знижує вироблення цитотоксичного супероксид формі таблеток мала такий склад, мас.%: аніону, нормалізує активацію субпопуляційного кверцетин 2-20 складу лімфоцитів і знижує рівень їх активації. суміш аміноцукрів: Інгібуючи продукцію протизапальних цитокінів інглюкозаміну гідрохлорид 4-40 терлейкінів -1β та -8, сприяє зменшенню об'єму N-ацетилглюкозамін 4-40 некротизованих ділянок серця та підсиленню редопоміжні фармацевтично прийнятні речовипаративних процесів (Graefe E.U., Derendorf Н., ни: Veit М. et al. Pharmacokinetics and bioavailability of целюлоза мікрокристалічна 3-25 the flavonol quercetin in humans // Int. J. Clin. кросповідон 2-5 Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 37. - P. 219-233). магнію стеарат 0,5-1. Відома фармацевтична композиція з протизапальПеревагою заявленої композиції є фармаколоною, гастропротекторною, кардіо-протекторною, гічний ефект потенціювання протизапальних власнефропротекторною та хондропротекторною дією, тивостей компонентів композиції, причому досягаможе викликати алергічні реакції. ється це впливом на різні ланки реалізації В основу корисної моделі покладена задача протизапальної дії - інгібування циклооксигеназностворення такої фармацевтичної композиції з прого та ліпооксигеназного шляхів метаболізму арахітизапальною, гастропротекторною, кардіопротекдонової кислоти. Також перевагою композиції є її торною, нефропротекторною та хондропротекторабсолютна нешкідливість та здатність чинити спеною дією, в якій введенням нового якісного та цифічні органопротекторні властивості. кількісного складу активних та допоміжних речоЕкспериментально досліджено, що зазначене вин, забезпечилося б ефективне взаємне потенціявище найбільш виражене при співвідношенні ювання протизапальної та специфічної органотрокверцетину з аміноцукрами 1:3 та співвідношенні пної дії. аміноцукрів між собою у складі композиції 1:1. Поставлена задача вирішується таким чином, Експериментально встановлено терапевтично що фармацевтична композиція з протизапальною, ефективні дози активних діючих речовин у заявлегастропротекторною, кардіопротекторною, нефроній композиції: кверцетин - 10-100 мг, глюкозаміну протекторною та хондопротекторною дією, що гідрохлорид - 20-200 мг, N-ацетилглюкозамін - 20містить кверцетин та допоміжні фармацевтично 200 мг. прийнятні речовини, згідно з корисною моделлю, При дозах кверцетину, нижчих за 10 мг, знидодатково містить суміш аміноцукрів - глюкозаміну жується рівень активності композиції, дози, перегідрохлорид та N-ацетилглюкозамін. вищуючі 100 мг не є раціональними, оскільки це не Доцільно, щоб фармацевтична композиція мівпливає значущо на рівень біодоступності. стила терапевтично ефективну кількість кверцетиПри вмісту аміноцукрів у сумарній дозі, нижчій ну і суміш аміноцукрів у пропорції від 1:1 до 1:40, за 40 мг, не відзначається потенціюючий вплив на краще 1:3, при співвідношенні останніх між собою кверцетин і збільшення сумарної дози вище 400 мг 1:1. не призводить до статистично відмінного ефекту При цьому фармацевтична композиція призпотенціювання. начена для перорального приймання у твердій Заявлена композиція може бути виконана у дозованій формі. будь-якій лікарській формі. Проте, оскільки компоДоцільно, щоб фармацевтична композиція бузиція має тривало вживатися, то найзручнішими ла виконана у формі капсул. для хворого є пероральні лікарські форми (наприДоцільно, щоб допоміжні речовини було вибклад, капсули або таблетки). рано з групи, що складаються з лактози, кроскарЯкісний та кількісний склад допоміжних фармелози та магнію стеарату або фармацевтично мацевтично прийнятних речовин визначений експрийнятних замінників речовин зазначеної групи, периментальним шляхом. Замість будь-якої з наякі використовуються у необхідних комбінаціях. ведених допоміжних речовин можуть бути Доцільно, щоб фармацевтична композиція у використані фармацевтично прийнятні замінники у формі капсул мала такий склад, мас.%: необхідних комбінаціях. кверцетин 2-20 Заявлена композиція за якісним та кількісним суміш аміноцукрів: складом невідома з джерел інформації. глюкозаміну гідрохлорид 4-40 Композицію, виконану у формі капсул чи табN-ацетилглюкозамін 4-40 леток, одержують будь-яким промисловодопоміжні фармацевтично прийнятні речовипридатним способом на стандартному промислони: вому обладнанні. Так, основними технологічними лактоза 5-30 операціями при виробництві капсул є наступні: 7 56688 8 сушка кверцетину; просіювання всіх компонентів; ну; просіювання всіх компонентів; їх змішування в змішування кверцетину з глюкозаміну гідрохлоригрануляторі; таблетування отриманого грануляту; дом та N-ацетилглюкозаміном в шаровому млині; фасування таблеток. змішування суміші активних компонентів композиРеалізація заявленої корисної моделі ілюструції з лактози моногідратом та кроскармелозою; ється наступними прикладами, але не обмежуєтькомпактування; опудрювання отриманих гранул; ся ними. фасовка. Приклад 1 Основними технологічними операціями при Фармацевтична композиція у формі капсул навиробництві таблеток є наступні: сушка кверцетиступного складу: Вміст, мг 80,0 Приклад 2 В 100 г капсули міститься, мас.%: кверцетин суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін фармацевтично прийнятні речовини: лактоза кроскармелоза магнію стеарат Приклад 3 В 100 г капсули міститься, мас.%: кверцетин суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін фармацевтично прийнятні речовини: лактоза кроскармелоза магнію стеарат Приклад 4 В 100 г капсули міститься, мас.%: кверцетин суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін фармацевтично прийнятні речовини: лактоза кроскармелоза магнію стеарат 40,00 40,00 15,00 2,00 1,00. 20,00 30,00 30,00 17,00 2,00 1,00. 20,00 30,00 30,00 17,00 2,00 1,00. 7,82 2 1 100 Приклад 5 В 100 г капсули міститься, мас.%: кверцетин 1,5 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 30,00 фармацевтично прийнятні речовини: N-ацетилглюкозамін 30,00 лактоза 32,00 кроскармелоза 4,5 магнію стеарат 2,00. Приклад 6 В 100 г капсули міститься, мас.%: кверцетин 23,0 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 21.00 N-ацетилглюкозамін 21,00 фармацевтично прийнятні речовини: лактоза 32,00 кроскармелоза 2,00 магнію стеарат 1,5. За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних характеристик є фармацевтична композиція за прикладом 1. Фармацевтичні композиції за прикладами 5 та 6 мають кількісний склад інгредієнтів поза заявленими межами, тому вони є не придатними для утворення капсул. Приклад 7 Фармацевтична композиція у формі таблеток наступного складу: Вміст, мг 80,0 28,41 2,8,41 93,0 12,8 4,2 440,0 2,00 мас.% 18,19 125,0 125,0 кверцетин суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна кросповідон магнію стеарат Маса вмісту таблетки Приклад 8 В 100 г таблетки міститься, мас.%: кверцетин 33,78 33,78 28,9 7,4 3,7 370,0 2,00 мас.% 21,62 125,0 125,0 кверцетин суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін фармацевтично прийнятні речовини: лактоза кроскармелоза магнію стеарат Маса вмісту капсули 21,14 2,91 0,95 100 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид N-ацетилглюкозамін 40,00 40,00 9 56688 10 фармацевтично прийнятні речовини: скарифікованих ран у щурів, антипроліферативні целюлоза мікрокристалічна 15,5 на моделі "ватної" гранульоми (Доклинические кросповідон 2,00 исследования лекарственных средств: Методичемагнію стеарат 0,5. ские рекомендации / Под ред. А.В. Стефанова. Приклад 9 К.: Авиценна, 2002. - 528 с.) В 100 г таблетки міститься, мас.%: Усі дослідження проведені на щурах. В усіх кверцетин 20,00 дослідженнях тварин поділяли на 4 групи: контросуміш аміноцукрів: льна патологія; тварини, що отримували композиглюкозаміну гідрохлорид 30,00 цію (1:3); тварини, що отримували кверцетин; тваN-ацетилглюкозамін 30,00 рини, що отримували суміш аміноцукрів (1:1). фармацевтично прийнятні речовини: Аналіз одержаних результатів з вивчення анцелюлоза мікрокристалічна 17,5 тиексудативних властивостей на моделі карагенікросповідон 2,00 нового набряку стопи (таблиця 1) свідчить, що магнію стеарат 0,5. досліджувані об'єкти затримують появу запальної Приклад 10 реакції протягом всього експерименту, проявляюВ 100 г таблетки міститься, мас.%: чи різні показники антизапальної активності. Так, кверцетин 1,5 найвищу активність на даній моделі мала компосуміш аміноцукрів: зиція, яка через 1, 2, 3 та 24 години експерименту глюкозаміну гідрохлорид 32,00 проявила наступні показники активності, що склаN-ацетилглюкозамін 32,00 ли 40,51%, 45,55%, 43,19% та 31,00% відповідно. фармацевтично прийнятні речовини: Антиексудативна дія суміші аміноцукрів на даній целюлоза мікрокристалічна 27,3 моделі поступалася заявленій композиції і показкросповідон 6,00 ники активності були значимими лише протягом 3 магнію стеарат 1,2. годин, що пов'язано з високою їх метаболітною Приклад 11 здатністю. Кверцетин на даній моделі запалення В 100 г таблетки міститься, мас.%: поступався заявленій композиції і аміноцукрам, кверцетин 23,0 максимальна активність протягом експерименту суміш аміноцукрів: була зафіксована на рівні 15,18%. глюкозаміну гідрохлорид 21,00 Найбільшу антиексудативну активність на моN-ацетилглюкозамін 21,00 делі зимозанового запалення (таблиця 2) мала фармацевтично прийнятні речовини: заявлена композиція, причому відмічена чітка зацелюлоза мікрокристалічна 27,5 кономірність потенціювання ефектів монокомпокросповідон 6,00 нентів у складі композиції. На даній моделі квермагнію стеарат 1,5. цетин проявив більш високі показники активності За експериментальними даними оптимальною по відношенню до суміші аміноцукрів та до показза сукупністю фармакологічних та технологічних ників власної активності на моделі карагенінового характеристик є фармацевтична композиція у фонабряку, що може бути пояснено тим, що механізм рмі таблеток за прикладом 7. Фармацевтичні комйого протизапальної дії пов'язаний з переважним позиції за прикладами 10 та 12 мають кількісний інгібуванням 5-ліпооксигенази - ключового фермесклад інгредієнтів поза заявленими межами, тому нту біотрансформації арахідонової кислоти за лівони є не придатними для утворення таблеток. пооксигеназним шляхом метаболізму. Приклад 12 Таким чином, заявлена композиція виявила Протизапальні властивості заявленої фармависокі показники антиексудативної активності на цевтичної композиції на основі суміші аміноцукрів і карагеніновій та зимозановій моделях запалення. кверцетину оцінювали за її впливом на різні фази Проведені дослідження дозволяють стверджувати, запалення (альтерацію, ексудацію, проліферацію). що композиція на основі суміші аміноцукрів - NАнтиексудативні властивості досліджено на ацетилглюкозаміну, глюкозаміну гідрохлориду і моделях карагенінового і зимозанового запалення. кверцетину має комплексний механізм дії. Антиальтеративні властивості вивчали на моделі Таблиця 1 Вплив заявленої композиції на основі суміші аміноцукрів - N-ацетилглюкозаміну, глюкозаміну гідрохлориду і кверцетину на карагеніновий набряк стопи у щурів (n=32) Досліджуваний об'єкт Доза мг/кг 1 Контрольна патологія 2 Виразність набряку (% від вихідного об'єму лапи) 1 год 2 год 3 год 24 год приріст приріст приріст приріст об'єму % актив- об'єму % актив- об'єму % актив- об'єму % активстопи, ності стопи, ності стопи, ності стопи, ності у.о. у.о. у.о. у.о. 3 4 5 6 7 8 9 10 15,8±1,3 19,1±2,1 25,7±1,8 27,1±1,5 11 56688 12 Продовження таблиці 1 1 Заявлена композиція Суміш аміноцукрів Кверцетин 2 3 9,4±0,9 р