Фармацевтична композиція з хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною дією

1 Фармацевтична композиція з хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною дією на основі диклофенаку натрію, яка відрізняється тим, що додатково містить N-ацетилглюкозамш та ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію та N ацетилглюкозамшу у пропорції від 1 1, краще 1 8, до 1 ЗО 3 Фармацевтична композиція за п 1 або п 2, яка відрізняється тим, що вона призначена для перорального приймання утвердій дозованій формі 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі таблеток 5 Фармацевтична композиція за п 1,абоп 2, або стеарату, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються у необхідних комбінаціях 6 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1, 2, 4, 5, яка відрізняється тим, що включає наступне співвідношення компонентів, мас % диклофенак натрію 2-10 N-ацетилглюкозамшу 10-60 натрію метабісульфіт (необов'язково) 0,2-1 лактоза або цукроза або таблетоза 5-30 мікрокристалічна целюлоза або натрій кроскармелоза 5-35 аеросил або силікс 1-5 крохмаль (необов'язково) або колідон 1-6 тальк 1-3 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5-1 7 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі капсул 8 Фармацевтична композиція за п 1 або п 2, або 7, яка відрізняється тим, що тверда желатинова капсула містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і N-ацетилглюкозамшу та ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини при співвідношенні компонентів (мас %) диклофенак натрію 2-10 N-ацетилглюкозамшу 10-60 ДОПОМІЖНІ фармацевтичноприйнятні речовини решта 9 Фармацевтична композиція за п 8, яка відрізняється тим, що ДОПОМІЖНІ фармацевтично при вибрано з групи, що складається з натрію метабісульфіту, лактози, цукрози, таблетози, мікрокристалічної целюлози, аеросилу, силіксу, крохмалю, натрію кроскармелози, колідону, тальку, кальцію йнятні речовини вибрані з групи переважно ковзних речовин, зокрема тальку, аеросилу, силіксу, кальцію стеарату, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються окремо або у комбінації Винахід відноситься до медицини та фармації, зокрема до лікарських засобів на основі диклофенаку натрію, і може бути використаний у моно- чи комплексній терапії ревматоїдного артриту, деструктивних запальних захворювань (артроз) і травм опорно-рухального апарату та мяких тканин Широкого застосування у СВІТОВІЙ медичній практиці набув нестероідний протизапальний засіб Диклофенак натрію, який застосовується при ліку 4, яка відрізняється тим, що ДОПОМІЖНІ речовини 00 со 00 (О ю 56838 ванні ревматизму, ревматоїдного артриту та артрозу, анкілозуючого спондиліту, подагри, люмбаго, невралгії, міалгм, болю при травматичних ушкодженнях опорно-рухального апарату та м'яких тканин, первинної дисменореї, в якості симптоматичного засобу при інфекційно-запальних захворюваннях ЛОР-органів Існує багато СИНОНІМІВ цього препарату виробництва іноземних та вітчизняних фармацевтичних фірм Вольтарен, Ортофен, Диклак, Диклоберл, Диклобрю, Диклонак, Диклонаттощо Активною речовиною цих препаратів є диклофенак натрію 2-[(2,6-диклофеніл)-амшо]фенілоцтова кислота (міжнародне непатентоване найменування - диклофенак) Диклофенак натрію проявляє виражену протизапальну, анальгетичну та антипіретичну активність Механізм його дії полягає в гальмуванні біосинтезу простагландинів шляхом інгібування ферменту простагландинсинтетази Препарат випускається в формі таблеток або капсул, популярні також супозиторії, гелі, розчини для ІН'ЄКЦІЙ ВМІСТ диклофенаку натрію у таблетках та капсулах, звичайно становить 0,025г, 0,05г, рідше 0,1г, решту складають фармацевтичне прийнятні ДОПОМІЖНІ речовини Таблетки Диклофенак виробництва ВАТ ХФЗ "Червона зірка" містять 0,05г диклофенаку натрію та ДОПОМІЖНІ інгредієнти целюлозу мікрокристалічну, крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, аеросил [2] Препарати у формі капсул Диклоберл Ретард виробництва Berhn-Chemie та Диклофенак натрію виробництва Мапк містять 0,1 г та 0,025г диклофенаку натрію ВІДПОВІДНО [2] Не зважаючи на безсумнівну клінічну ефективність диклофенаку натрію, необхідно зазначити серйозні побічні ефекти, які можуть виникнути у хворого, особливо при тривалому вживанні препарату ульцерогенна дія, шлунково-кишкові кровотечі, перфорація кишечнику, загострення виразкового коліту, втрата СВІДОМОСТІ, порушення зору, можливий розвиток гіпертонічного кризу, нефропатії тощо ВІДОМІ також препарати, які містять диклофенак натрію у композиції з іншим лікарським засобом Так, зокрема, препарат Диклофенак натрію + Парацетамол (Долорен) виробництва Elegant India, який випускається у таблетках і містить диклофенаку натрію 50мг, парацетамолу 325мг Решту становлять ІНШІ інгредієнти лактоза, розчин сорбітолу 70%, ПОЛІВІДОН, крохмаль, магнію стеарат, тальк, крохмаль-гліколят натрію [2] Фармакологічна дія зазначеного препарату обумовлена активністю діючих речовин диклофенаку натрію та парацетамолу Останній має переважно анальгезуючу та жарознижуючу активність при майже відсутній протизапальній дії Проте парацетамол додає до вже зазначеної побічної дії диклофенаку натрію свою негативну побічну дію, яка особливо проявляється при тривалому вживанні препарату алергічні реакції, гепатотоксична та нефротоксична дія, анемія, метгемоглобшемія N-ацетилглкжозамш - ацетильована форма аміноцукру 2-О-(+)-глюкозамшу - є структурною одиницею глікозаміногліканів сполучної тканини суглобового хряща, ока та ш органів Основними глікозамшогліканами хрящової тканини є хондроітин-6-сульфат, хондроітин-4-сульфат, кератансульфат, палуронова кислота, до складу яких входить N-ацетилглюкозамш, що забезпечує механічну СТІЙКІСТЬ та пластичність клітинних мембран Оскільки N-ацетилглюкозамш є невід'ємним структурним компонентом суглобового хряща, екзогенне його введення набуває особливої значущості при захворюваннях суглобів з деструктивним компонентом (артрози) Зважаючи на ендогенне походження, даний компонент не має токсичної дії та не викликає суттєвих побічних ефектів [3] Хімічна субстанція N-ацетилглюкозамшу випускається фірмою "Sigma" (Японія) Задачею винаходу є створення фармацевтичної композиції з високою хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною дією на основі диклофенаку натрію шляхом поєднання останнього з N-ацетилглюкозамшом при певному співвідношенні у терапевтичне ефективних дозах та сполученні з фармацевтичне прийнятними допоміжними речовинами, в результаті чого досягається потенціювання дії диклофенаку натрію, що дає змогу одержати очікуваний лікувальний ефект при меншій дозі препарату і послабити негативну побічну дію диклофенаку натрію Поставлена задача вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції з хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною активністю на основі диклофенаку натрію додатково передбачений вміст N-ацетилглюкозамшу та допоміжних фармацевтичне прийнятних речовин, причому фармацевтична композиція містить терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і N-ацетилглюкозамшу у пропорції від 1 1, краще 1 8, до 1 ЗО і призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі таблеток або капсул ДОПОМІЖНІ фармацевтичне прийнятні речовини у складі таблеток вибрано з групи, що складається з натрію метабісульфіту, лактози, цукрози, таблетози, мікрокристалічної целюлози, аеросилу, силіксу, крохмалю, натрію кроскармелози, колідону, тальку, кальцію стеарату, магнію стеарату або фармацевтичне прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються у необхідних комбінаціях, причому фармацевтична композиція задовольняє загальному складу (мас %) диклофенак натрію 2-10, N-ацетилглюкозамшу 10-60, натрію метабісульфіт (необов'язково) 0,2 - 1 , лактоза або цукроза або таблетоза 5 - ЗО, мікрокристалічна целюлоза або натрій кроскармелоза 5 - 35, аеросил або силікс 1 - 5, крохмаль (необов'язково) або колідон 1 - 6, тальк 1 - З, кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5 -1 У фармацевтичній композиції, виконаній у формі капсул, тверда желатинова капсула містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ диклофенаку натрію і N-ацетилглюкозамшу та ДОПОМІЖНІ фар 56838 мацевтично прийнятні речовини при співвідношенні компонентів (мас %) диклофенак натрію 2-10, N-ацетилглюкозамшу 10-60, ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини решта причому ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини вибрані з групи переважно ковзних речовин, зокрема, тальку, аеросилу, силіксу, кальцію стеарату, магнію стеарату і наповнювачів, зокрема, лактози, або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються окремо або у комбінації Безумовною перевагою заявленої композиції є неочевидний ефект потенціювання дії диклофенаку натрію у присутності N-ацетилглюкозамшу і різке зниження токсичності композиції у порівнянні з токсичністю власне самого диклофенаку натрію Особливості механізму такого явища, за думкою авторів, можуть бути пояснені існуючою різницею у кінетичних та рівновагових параметрах диклофенаку натрію і N-ацетилглюкозамшу Nацетилглюкозамш, маючи виражену мембранот2+ ропність і спорідненість до ІОНІВ Са , сприяє більш повному включенню диклофенаку натрію до мембранних ЛІПІДІВ і призводить до підвищення бюдоступності останнього, введенного спільно з Nацетилглюкозаміном Токсичні характеристики диклофенаку натрію знижуються внаслідок поліпшення метаболітної функції печінки завдяки дії Nацетилглюкозамшу Експериментально досліджено, що зазначене явище має місце при співвідношенні диклофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом від 1 1 до 1 ЗО Найкращий ефект спостерігається при співвідношенні 1 8 Експериментально встановлено терапевтично ефективні дози активних діючих речовин у заявленій композиції диклофенак натрію 10 - 50мг, Nацетилглюкозамш 50 - ЗООмг При дозах диклофенаку натрію, нижчих за Юмг, знижується рівень активності композиції, дози, перевищуючі 50мг, провокують ризик розвитку побічних ефектів При ВМІСТІ N-ацетилглюкозамшу у дозі, нижчій за 50мг, не проявляється його потенціююча дія на активність диклофенаку натрію, збільшення дози понад ЗООмг недоцільне внаслідок подальшої незмінності потенціюючого ефекту Заявлена композиція може бути виконана у будь-якій лікарській формі Проте, завдяки одержаній можливості досягнення високого терапевтичного ефекту при менших, ніж звичайно дозах диклофенаку натрію і низькій токсичності, композиція показана в першу чергу для тривалого вживання, при якому найзручнішою лікарською формою для хворого є таблетки або капсули Якісний та КІЛЬКІСНИЙ склад допоміжних фармацевтичне прийнятних речовин для таблеток і капсул визначений експериментальним шляхом Натрію метабісульфіт є антиоксидантом і попереджує процеси окислення, що підвищує стабільність діючих речовин під час зберігання Присутність лактози у композиції збільшує механічну МІЦНІСТЬ таблеток, підвищує плинність таблетної маси та відіграє роль наповнювача для композиції в формі капсул Введення мікрокристалічної целюлози також сприяє підвищенню механічної МІЦНОСТІ таблеток, підвищує пресованість таблетної маси і сприяє швидкому розпаданню таблеток у шлунковокишковому тракті Крохмаль виступає як додаткова розпушуюча речовина Аеросил відіграє у композиції роль вол ого-регулятора, підвищує плинність таблетної маси та є ковзною речовиною для композиції у формі капсул Тальк також виступає як ковзна речовина для капсульної форми та підвищувач плинності таблетної маси Кальцію стеарат відіграє роль змазуючої речовини, що зменшує силу виштовхування запресованої таблетки з матриці та ковзної речовини для капсульної композиції Замість будь-якої з наведених допоміжних речовин можуть бути використані фармацевтично прийнятні замінники у необхідних комбінаціях Заявлена композиція за якісним та КІЛЬКІСНИМ складом невідома з джерел інформації, и ефективність не обумовлена сумарними властивостями всіх компонентів, а є наслідком неочевидного результату їх взаємодії Композицію, виконану у формі таблеток чи капсул, одержують будь-яким промисловопридатним способом на стандартному промисловому обладнанні Наприклад, таблетки можуть бути одержані шляхом прямого пресування Винахід ілюструється прикладами Приклад 1 За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних властивостей є наступна композиція у формі таблетки Вміст, , мас П % диклофенак натрію 0,015 5,56 N-ацетилглюкозамш 0,125 46,3 натрію метабісульфіт (необов'язково) 0,002 0,74 лактоза 0,0375 13,88 мікрокристалічна целюлоза 0,0575 21,3 крохмаль картопляний (необов'язково) 0,015 5,56 аеросил 0,0072 2,66 тальк 0,0081 3,0 кальцію стеарат 0,0027 1 Маса таблетки 0,27 100,0 Наведена композиція має високу хондропротекторну, протизапальну та анальгетичну активність при мінімальному ВМІСТІ диклофенаку натрію і є малотоксичною Всі ВІДОМІ препарати з диклофенаком натрію містять значно вищі його дози і мають серйозні побічні ефекти За технологічними та фізико-хімічними властивостями одержана таблетка відповідає всім вимогам Державної фармакопеї України Приклад 2 У ході експериментів було вивчено різні варіанти заявленої композиції у формі таблеток, наведені утаблиці 1 Компоненти фармацевтичної композиції за варіантом 1 відповідають заявленим інтервалам КІЛЬКІСНОГО вмісту компонентів, композиція є ефективною за всіма фармакологічними та технологічними властивостями 56838 8 Композиція за варіантом 2 має виражену теальтерацію, ексудацію та проліферацію у поріврапевтичну дію і відповідає технологічним вимонянні з аналогічною дією окремо диклофенаку нагам трію та N-ацетилглюкозамшу Композиція за варіантом 3 нетехнолопчна Під Досліди проводили на щурах Антиексудативні час пресування таблеток композиції потрібний властивості всіх зазначених препаратів вивчали на високий тиск виштовхування запресованої таблетмоделі карагеншового набряку та токсичного наки з матриці через недостатню КІЛЬКІСТЬ змазуючої бряку легенів, антиальтеративні властивості - на речовини кальцію стеарату у складі моделі скарифікованих ран, антипроліферативні на моделі "ватної" гранульоми [1] Таблетки композиції за варіантом 4 не відповідають вимогам Державної фармакопеї України за В усіх випадках дослідних тварин поділяли на СТІЙКІСТЮ на роздавлювання і мають високий пока4 групи контрольну та групи, ліковані заявленою зник стираності під час фасування і пакування чекомпозицією диклофенаку натрію з Nрез низький вміст зв'язуючої речовини - мікрокрисацетилглюкозаміном (1 8) та окремо диклофенаталічної целюлози і велику КІЛЬКІСТЬ аеросилу ком натрію і N-ацетилглюкозаміном Композиція за варіантом 5 нетехнолопчна, Результати ДОСЛІДІВ наведені у таблицях 4 - 6 оскільки має низький показник сипкості при об'ємАналіз показників активності заявленої компоному автоматизованому дозуванні в матриці табзиції диклофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом леткого преса через недостатню КІЛЬКІСТЬ КОВЗНИХ (табл 4) показує, що по широті протизапальної ДОПОМІЖНИХ речовин активності композиція перевершує диклофенак натрію в 3,30 разів Приклад З Для одержання заявленої композиції у формі За антиексудативними властивостями на мокапсул використовували тверді желатинові капсуделі токсичного набряку легень (табл 5 ) заявлена ли №2 - №5, ємністю 0,37г, 0,3г, 0,21гта 0,13г ВІДкомпозиція перевищує диклофенак натрію у 2,4 ПОВІДНО Капсули більшої ємності незручні при коврази, а N-ацетилглюкозамш - у 2,7 разів танні Аналіз результатів досліджень антиальтеративних властивостей показує, що повне загоюванУ ході експериментів були вивчені варіанти ня ран у дослідних тварин, які одержували заявзаявленої композиції у формі твердих желатинолену композицію, відбувалося раніше (14,63 ± 0,12 вих капсул, наведені у таблиці 2 добу експерименту), ніж у тварин, лікованих NКомпозиція за варіантами 1,2 відповідає всім ацетилглюкозаміном (16,45 ± 0,22 добу) і диклофармакологічним і технологічним вимогам має фенаком натрію (21,86 ±0,14 добу) високу хондропротекторну, протизапальну та анальгетичну активність, є малотоксичною, лікарський За антипроліферативними властивостями запорошок у капсулах відповідає нормам сипкості явлена композиція перевищує диклофенак натрію у 5 разів, а N-ацетилглюкозамш - у 2 рази Композиція за варіантом 3 містить низьку КІЛЬКІСТЬ ковзної речовини тальку і не містить аеросиАналіз результатів ДОСЛІДІВ (табл 4 - 7) свідлу Внаслідок чого порошок не сиплеться в капсучить, що заявлена композиція диклофенаку натрію лу в процесі шкапсулювання з N-ацетилглюкозамшом має високу протизапальну активність, яка не досягається простим додаКомпозиція за варіантом 4 містить дозу дикванням активностей диклофенаку натрію та Nлофенаку натрію, більшу за його визначену тераацетилглюкозамшу, вивчених утих самих дозах, в певтичне активну дозу для заявленої композиції, і яких вони містяться у заявленій композиції, а є має не бажану побічну дію неочевидним результатом потенціювання фармаПриклад 4 кологічної дії диклофенаку натрію у присутності NХондропротекторну активність заявленої фаацетилглюкозамшу Це дає змогу знизити терапермацевтичної композиції вивчали на моделі поствтичне ефективну дозу диклофенаку натрію у комтравматичного остеоартрозу у щурів у порівнянні з позиції і уникнути його вираженої побічної дії контрольною групою тварин та групами, що одержували диклофенак натрію та N-ацетилглюкозамш Приклад 6 Анальгетичну активність заявленої композиції [1] вивчали на моделі оцтово-кислих корчів на білих Показники впливу композиції на метаболізм мишах [1] суглобового хрящу у ДОСЛІДІ представлені у табПрепарат порівняння - диклофенак натрію лиці З Тварини однієї дослідної групи одержували Аналіз літературних джерел показав, що дикзаявлену композицію диклофенаку натрію з Nлофенак натрію не має вираженої хондропротекацетилглюкозаміном, інша дослідна група одержуторної активності, проте заявлена композиція диквала диклофенак натрію лофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом безумовно проявляє таку активність, про що свідАктивність досліджуваних препаратів оцінювачать дані таблиці З ли за середньою ефективною дозою (DEso), середньою летальною дозою (DLso) та індексами тераМорфологічні дослідження показали, що заявпевтичної активності (ТІ) лена композиція стимулює синтез глікозамшогліканів (ГАГ) і колагену у суглобовому хрящі, чинить Результати експериментів наведені у таблиці протекторну дію на функціонування клітин сугло8 бового хрящу, знижує КІЛЬКІСТЬ деструктивно зміЯк показують дані досліджень (табл 8), за нених клітин у ньому анальгетичною активністю заявлена композиція перевершує диклофенак натрію Більший анальгеПриклад 5 тичний ефект досягається при меншій дозі диклоПротизапальну активність заявленої композифенаку натрію у композиції (DEso композиції за ції вивчали за и впливом на різні фази запалення диклофенаком натрію = 3,9мг/кг) у порівнянні з середньою ефективною дозою власне диклофенаку натрію (5,0мг/кг) За широтою анальгетичної дії досліджувана композиція в 1,67 разів перевершує диклофенак натрію В той же час, при суміщенні диклофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом у заявленій композиції виникає неочевидний ефект різкого зниження токсичності препарату у порівнянні з диклофенаком натрію середня летальна доза заявленої фармацевтичної композиції у 11,65 разів перевищує таку для диклофенаку натрію Таким чином, заявлено фармацевтичну композицію з вираженою хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною активністю, в якій шляхом сумісного введення N-ацетилглюкозамшу з диклофенаком натрію досягається потенціювання дії останнього Тим самим вирішується проблема подолання токсичної дії диклофенаку натрію внаслідок одержання очікуваного терапевтичного 56838 10 ефекту при менших дозах препарату, що разом з поліпшенням метаболітної функції печінки завдяки дії N-ацетилглюкозамшу суттєво знижує токсичність Композиція може бути виконана у формі таблеток або капсул і придатна для безпечного тривалого вживання Композиція технологічна в умовах промислового виробництва при використанні стандартного обладнання Джерела інформації 1 ДОКЛІНІЧНІ дослідження лікарських засобів (Методичні рекомендації) / За ред Стефанова О В - К Авіценна, 2001 - С 292 - 306 2 Компендиум 2001/2002 - лекарственные препараты / Под ред В Н Коваленко, А П Викторова - К МОРИОН, 2001 - С 235 - 238 3 Марри Р , Греннер Д , Мейес П , Родуэлл В Биохимия человека, Т 2 - М Мир, 1993 - С 299 318 Таблиця 1 Варіанти заявленої композиції у формі таблеток Компоненти диклофенак натрію N-ацетилглюкозамш Натрію метабісульфіт Крохмаль (колідон - варіант 4) лактоза (таблетоза - варіант 3) мікрокристалічна целюлоза (натрій кроскармелоза - варіант 1) аеросил тальк кальцію стеарат (магнію стеарат - варіант4) Маса таблетки Варіант 1 г мас % Варіант 2 г мас % Варіант 3 г мас % Варіант 4 г мас % Варіант 5 г мас % 0,03 6,0 0,012 3,43 0,025 8,93 0,02 8,33 0,04 8,16 0,24 48,0 0,096 27,44 0,165 58,93 0,12 50,0 0,29 59,18 0,001 0,2 0,0015 0,54 0,001 0,42 0,0044 0,9 0,0018 0,52 0,0005 0,18 0,0048 2,0 0,0245 5,0 0,09 18,0 0,1005 28,71 0,034 12,14 0,0612 25,50 0,0196 4,0 0,107 21,4 0,11 31,43 0,04 14,29 0,0072 3,0 0,1016 20,74 0,018 0,01 3,6 2,0 0,0175 0,0088 5,0 2,5 0,008 0,0057 2,86 2,04 0,0168 0,0068 7,0 2,83 0,0025 0,0025 0,51 0,51 0,004 0,8 0,0034 0,97 0,0003 0,11 0,0022 0,92 0,0049 1,0 0,5 100,0 0,35 100,0 0,28 100,0 0,24 100,0 0,49 100,0 Таблиця 2 Варіанти заявленої композиції у формі твердих желатинових капсул Компоненти диклофенак натрію N-ацетилглюкозамш лактоза аеросил тальк Ємність капсули г Варіант 1 мас % г Варіант 2 мас % г Варіант 3 мас % г Варіант 4 мас % 0,013 10,0 0,017 8,1 0,03 10,0 0,06 16,22 0,078 60,0 0,125 59,5 0,14 46,7 0,285 77,03 0,035 0,004 27,0 3,0 0,052 0,01 0,006 24,8 5,0 2,6 0,128 0,002 42,7 0,7 0,018 0,007 4,85 1,9 0,13 100,0 0,21 100,0 0,3 100,0 0,37 100,0 11 56838 12 Таблиця З Хондропротекторна активність заявленої композиції диклофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом Показник Умови досліду Контроль Заявлена композиція Рефракція ГАГ Диклофенак трію N-ацетилглюкозамш Контроль Рефракція лагену ко на Заявлена композиція Диклофенак трію N-ацетилглюкозамш на Ділянки суглобового хряща Середнє знаХрящ зі збереженою чення величини Зона дефекту Хрящ без клітин рефракції ц итоа рхіте кто н і ко ю 22,14 ± 0 , 2 2 3,08 ± 0 , 6 1 28,17 ± 0 , 2 3 17,8 ± 0 , 4 40,83 ± 0,44 6,81 ± 0 , 6 2 37,85 ± 0,42 28,5 ± 0 , 5 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 рі < 0,001 р < 0,01 рі < 0,001 рі < 0,001 р 2 < 0,001 р 2 < 0,001 р 2 < 0,001 р 2 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 32,84 ± 0,43 4,97 ± 0 , 1 5 30,92 ± 0,71 22,9 ± 0 , 4 р < 0,001 р < 0,01 р < 0,002 р < 0,001 11,4 ± 0 , 3 1 14,6±0,82 18,1 ± 0 , 1 7 14,70 ± 0 , 4 3 17,1 ± 0 , 3 6 26,4 ± 0,65 29,3 ± 0,54 24,27 ± 0,52 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 рі < 0,001 рі < 0,02 рі < 0,02 рі < 0,01 р 2 < 0,001 р 2 < 0,001 р 2 < 0,001 р 2 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 14,9 ± 0 , 6 0 24,3 ± 0,47 27,1 ± 0 , 2 2 22,10 ± 0 , 4 3 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р - достовірність різниці у відношенні до контрольних тварин, Рі - достовірність різниці у відношенні до N-ацетилглюкозамшу, Р2 - достовірність різниці у відношенні до диклофенаку натрію Таблиця 4 Характеристика широти терапевтичної (протизапальноО Д" заявленої композиції диклофенаку натрію з Nацетилглюкозаміном Відносний Т І за ТІ* за протизападиклофенаком нальною активністю трію № п/п Препарат Протизапальна активність, DE50, мг/кг Dl_5o, мг/кг на мишах 1 Заявлена композиція диклофенаку натрію з Nацетилглюкозаміном 28,26 (3,14)** 4310 (3510^-5120) 152,51 3,30 2 Диклофенак натрію 8,00 370 (306 •• 434) * 46,25 1 - ТІ - терапевтичний індекс * - DE50 композиції, розрахована за диклофенаком натрію Таблиця 5 Антиексудативні властивості заявленої композиції у порівнянні з диклофенаком натрію та Nацетилглюкозаміном Тварини, що вижили, % 100 0 Ваговий коефіцієнт 0,71 ± 0 , 0 6 1,59 ± 0 , 0 7 28,00 67 1,02 ± 0 , 0 3 Диклофенак натрію 3,00 33 1,35 ± 0 , 0 5 N-ацетилглюкозамш 25,00 20 1,38 ± 0 , 0 9 Умови досліду Доза мг/кг Інтакт Контроль Заявлена композиція диклофенаку натрію з Nацетилглюкозаміном Р р < 0,001 р < 0,001 рі < 0,001 р 2 < 0,01 р < 0,001 рі < 0,02 р 0,05 р 2 > 0,05 Активність, % 0 64,77 ± 1 , 3 27,27 ± 1 , 1 23,86 ± 0,9 56838 13 14 p - вірогідність розходжень стосовно інтактних тварин, Рі - вірогідність розходжень стосовно контрольних тварин, Р2 - вірогідність розходжень стосовно тварин, що отримували диклофенак натрію Таблиця 6 Антиальтеративні властивості заявленої композиції у порівнянні з диклофенаком натрію та Nацетилглюкозаміном Умови досліду Доза, мг/кг П л о щ а ран, M M Z 5 день 41,68 Контроль Заявлена композиція диклофенаку натрію з N- 28 34,82 ацетилглюкозаміном Диклофенак натрію N-ацетилглюкозамш активність. 10 активність 13 активність 15 активність 17 активність день день день день % % % % % 23,21 15,12 9,35 6,42 16,46 ± 14,65 0,93* 36,88 ± 0,71* 2,26 40,283,36 ± 0,5721,138,96 ± 0,8413,03 25 38,268,21 ±1,0518,53 20,16 ± ±1,28 5,15 85,05 ± 0,64* 0,00 100,00 13,82 ± 6,92 ±1,17 65,94 ± 2,97 ±0,84 25,99 ± ±0,14 68,24 ± ±0,91 3,17 50,62 ± ±0,83 0,00 100,00 "Р - достовірність відмінностей по відношенню до диклофенаку натрію та N-ацетилглюкозамшу (р < 0,05) Таблиця 7 Антипроліферативні властивості заявленої композиції у порівнянні з диклофенаком натрію та Nацетилглюкозаміном Умови досліду Доза мг/кг КІЛЬКІСТЬ грануляційної Заявлена композиція диклофенаку натрію з N-ацетилглюкозамшом 28,0 3,0 36,1+2,1 N-ацетилглюкозамш 25,0 30,3±1,7 Контроль Активність, % р < 0,001 рі < 0,001 р 2 0,05 р 2 > 0,02 р 0,02 23,5±1,4 Диклофенак натрію Р тканини, мг 39,2 ±2,8 40,05 ±1,8 7,91 ±0,9 22,70 ± 2,3 р - вірогідність розходжень стосовно контрольних тварин, Рі - вірогідність розходжень стосовно тварин, що отримували диклофенак натрію, Р2 - вірогідність розходжень стосовно тварин, що отримували N-ацетилглюкозамш Таблиця 8 Анальгетична активність заявленої композиції у порівнянні з диклофенаком натрію Препарат Анальгетична активність, DE50, мг/кг Композиція диклофенаку натрію з Nацетилглюкозаміном 34,9 (3,9)* Диклофенак натрію 5,0 DI_50, МГ/КГ 4310 (3510^-5120) ТІ за анальгетичною активністю Відносний ТІ за диклофенаком натрію 123,50 1,67 74 1 370 (306 - 434) ь - середня ефективна доза DEso, розрахована за диклофенаком натрію 15 56838 Підписано до друку 05 06 2003 р 16 Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24