Композиція, що містить трамадол та протисудомний лікарський засіб

1. Фармацевтична композиція, що включає комбінацію матеріалу на базі трамадолу та протисудомного лікарського засобу, вибраного з топірамату, габапентину, ламотриджину та RWJ-333369, причому матеріал на базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб присутні у відношенні, заснованому на фракції їх відповідних значень ED50, згадане відношення становить від 300:1 до 1:300. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що матеріал на базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб присутні у відношенні, заснованому на фракції їх відповідних значень ED50, згадане відношення становить від 100:1 до 1:100. 3. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що матеріал на базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб присутні у відношенні, заснованому на фракції їх відповідних значень ED50, згадане відношення становить від 30:1 до 1:30. 4. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що матеріал на базі трамадолу вибрано з групи, що включає (1R, 2R)-2-[(диметиламіно)метил]-1-(3метоксифеніл)-циклогексанол, (1S, 2S)-2-[(диметиламіно)метил]-1-(3метоксифеніл)-циклогексанол, рацемічну суміш (1R,2R)-2-[(диметиламіно)метил]1-(3-метоксифеніл)-циклогексанолу та (1S,2S)-2[(диметиламіно)метил]-1-(3-метоксифеніл)циклогексанолу, N-оксидне похідне (1R, 2R)-2 2 (19) 1 3 75868 4 та габапентин присутні у відношенні, заснованому 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-17, яка відрізняється тим, що містить прина фракції їх відповідних значень ED50, згадане відношення становить від 2:1 до 20:1, краще від наймні два протисудомних лікарських засоби за 9:1 до 15:1. п.1, адаптована для введення індивідуально при13. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізблизно одночасно. няється тим, що протисудомним лікарським засо19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-18, яка відрізняється тим, що матеріал на бом є ламотриджин, та матеріал на базі трамадолу та ламотриджин присутні у відношенні, базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб заснованому на фракції їх відповідних значень (засоби) адаптовані для введення у вигляді однієї ED50, згадане відношення є від 1:2 до 1:8, краще таблетки. приблизно від 1:3. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з 14. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізпп.1-19 для застосування для лікування стану боняється тим, що протисудомним лікарським засолю у ссавця, який потребує такого лікування, де бом є RWJ-333369, та матеріал на базі трамадолу стан болю може бути вибрано з болю, яким є та RWJ-333369 присутні у відношенні, заснованоцентрально опосередкований біль, периферійно му на фракції їх відповідних значень ED50, згадане опосередкований біль, невропатичний біль, біль, відношення становить від 20:1 до 1:20, краще від спричинений травмою структурної тканини, біль, 10:1 до 1:10, найкраще від 4:1 до 1:4. спричинений травмою м'якої тканини, біль, спри15. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізчинений прогресуючою хворобою, гострого болю, няється тим, що додатково містить фармацевтичхронічного болю, болю, спричиненого запальним но прийнятний носій. станом, з болю, спричиненого тяжким пораненням, 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з травмою або операційною хірургією, з болю, сприпп.1-15, яка відрізняється тим, що що є адапточиненого нейропатичними станами, діабетичною ваною для того, щоб забезпечити терапевтично периферійною невропатією, постгерпетичною невефективну дозу від мг/день до 800мг/день. ралгією, трійчастою невралгією, постнапндними 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з больовими синдромами або мігренями, з болю, пп.1-16, яка відрізняється тим, що є адаптованою спричиненого остеоартритом, ревматоїдним арттаким чином, що матеріал на базі трамадолу та ритом або як наслідок хвороби, тяжкого поранення протисудомний лікарський засіб вводяться індивіабо травми. дуально приблизно одночасно. Даний винахід належить до фармацевтичної композиції корисної при лікуванні болю. Зокрема даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить комбінацію матеріалу на базі трамадолу та протисудомного лікарського засобу. Протягом викладення опису даного винаходу, згадуються різноманітні публікації які включаються шляхом посилання, для того, щоб більш повно описати рівень техніки до якого належить винахід. [Патент США №3,652,589] описує клас аналгетичних циклоалканол-заміщених фенольних складних ефірів, що мають основну аміногрупу у циклоалкільному кільці. Сполука (1R,2R або 1S,2S)-2[(диметиламіно)метил]-1-(3метоксифеніл)циклогексанол, загальновідома як трамадол, виразно описана при цьому. Серія статей стосовно фармакології, токсикології та клінічних досліджень наведені [у Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28 (I), 114]. Трамадол виявляє анальгетичну дію завдяки механізму, що не є ні наркоподібним ні ненаркоподібним [Dressen, et al., Arch. Pharmacol., 1990, 341, R104]. Реферати VI-ro Світового Конгресу по Болю, квітень 1-6 (1990), описують що трамадол гідрохлорид є перорально активним анальгетиком типу чисто опіоїдного агоніста. Проте кліничний дослід показує, що трамадол не має багатьох побічних ефектів які властиві опіоїдним агоністам, наприклад пригничення дихання [W.Voegel et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 183], запор [I. Arend et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 199], толерантність [L. Flohe et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 213], та схильність до зловживання [Т. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978,28(I), 158]. При швидкому введенні, наприклад ін'єкції, доза трамадолу у 50мг може викликати деякі побічні ефекти, властиві тільки трамадолу, включаючи приплив крові та потовиділення. Незважаючи на ці побічні ефекти, нестандартне поєднання ненаркотичної та наркотичної активності робить трамадол унікальним лікарським засобом. Сьогодні трамадол продається як анальгетик. Опіоїди багато років використовувалися як анальгетики для лікування сильного болю. Проте, вони викликають небажані побічні ефекти та, у результаті, не можуть завжди вводитися швидко або у великих дозах. Проблеми викликані побічними ефектами добре описані у літературі. [Дивись приклад, Т. Reisine and G. Pasternak in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Theraprutics", 9th edition; Hardman et al.; McGrawHill, New York, 1996; Chapter 23; pages 521-555] де описано, що морфін та його представники, наприклад кодеїн, гідрокодон та оксикодон є анальгетиками, що належать доопіоїдних агонистів, які виявляють побічні ефекти такі як пригнічення дихання, запор, толерантність та схильність до зловживання. Для зменшення проблем, пов'язаних з побічними ефектами опіоїдів, опіоїди поєднали з іншими лікарськими засобами, включаючи неопіоїдні 5 75868 6 анальгетичні агенти, при цьому менша кількість ція сульфата магнію, метарбітал, параметадіон, опіоїду потрібна для отримання еквівалентного фенітоін натрію, вальпроат натрію, клобазам, сурівня знеболення. Було заявлено, що деякі з цих льтіам, дилантіл, дифенілан або L-5комбінацій продуктів також мають позитивну якість гідрокситритофан та нетоксичний блокатор NDMA у тому, що потрібно менше кожного інгредієнту при рецептору, що підсилює протисудомний лікарсьотриманні синергічного анальгетичного ефекту. кий засіб. Проте, це посилання не вказує на синерКомпозиції, що містять комбінації опіоїдних анальгічну композицію за даним винаходом. гетиків з лікарськими засобами, іншими ніж анальПротисудомні лікарські засоби поєднані з гетики, показують різноманітні ефекти, а саме суNSAIDS або наркотичними анальгетиками також бадитивний (гальмуючий), адитивний та було описано як корисні при лікуванні болю. [Міжсуперадитивний [A. Takemori, Annals New York народна публікація WO 99/12537] описує композиAcad. Sci., 1976, 281, 262]. Комбінація морфіну та цію протисудомної сполуки габапентин або прегаметадону, ще одного опіоїдного анальгетика, побалін у поєднанні з NSAID напроксеном або з казує адитивний ефект [R. Taber, et al., J. Pharm. наркотичними анальгетиками. Комбінації протисуExpt. Thera., 1969, 169(1), 29]. [Патент США домних лікарських засобів та інших лікарських за№4,571,400] описує те, що комбінація дигідрокодесобів з опіоїдними анальгетиками були запропоноїну, опіоїдного анальгетика, та ібупрофену, неопіовані [Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse їдного анальгетика, забезпечує суперадитивні Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069]. Проте, ці посиефекти, коли компоненти знаходяться у визначенлання, також не вказують на синергічну композиних відношеннях. Дивись також, [патенти США цію за даним винаходом. №№4,587,252 та 4,569,937] які описують інші комДотепер, ніяке посилання не розкрило фармабінації ібупрофену з опіоїдами. Описано суперадицевтичну композицію, що включає комбінацію тивне знеболення розчином (1:125 ) буторфанол : центрально діючого анальгетичного засобу трамаацетамінофен (опіоїдний анальгетик, поєднаний з долу і протисудомного лікарського засобу, яка денеопіоїдним анальгетиком), тоді як 1:10 суміш не монструє те, що така композиція має синергічний показувала будь-яке статистично значне супераефект при використанні меншої кількості кожного дитивне знеболення [A. Pircio, et al., Int. інгредієнту для лікування станів болю і неврологіPharmacodyn., 1978, 235, 116]. чних або психіатричних розладів у ссавців. Як анальгетик, трамадол поєднували з як опіоТому, метою даного винаходу є отримання їдними так й з неопіоїдними анальгетичними лікомбінованого продукту із матеріалом на базі тракарськими засобами. Такі композиції мають вирамадолу, що має покращені властивості. Також межені синергічні ефекти при лікуванні болю під час тою даного винаходу є отримання комбінованого використання меншої кількості кожного інгредієнту продукту із матеріалом на базі трамадолу і протидля отримання еквівалентного рівня знеболення. судомного лікарського засобу, де це поєднання Зокрема, [Патент США №5,516,803] описує компомає синергічний ефект при використанні меншої зицію трамадолу та NSAID, а саме ібупрофену. кількості кожного інгредієнту. Іншою метою даного [Патент США №5,468,744] описує трамадол плюс винаходу є отримання комбінованого продукту із будь-яка сполука ,вибрана з оксикодону, кодеїну гідрохлоридом трамадолу та протисудомним ліабо гідрокодону та [Патент США №5,336,691] опикарським засобом, відібраним з, але не обмежесує трамадол у комбінації з ацетамінофеном. ним до, топірамату, габапентину, ламотриджіну Як клас, протисудомні лікарські засоби невіабо RWJ-333369; причому це поєднання має сидомі як такі, що є корисними при лікуванні болю. нергічний ефект при використанні меншої кількості Проте, було винайдено, що деякі протисудомні кожного інгредієнту. Додатковою метою даного лікарські засоби є корисними при лікуванні невровинаходу є забезпечення способу для лікування патичного болю. [Патент США №4,513,006] описує станів болю і неврологічних або психіатричних клас протисудомних лікарських засобів, що вклюрозладів у ссавців. чають 2,3,4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-β-DСтисло, у відповідності з даним винаходом, фруктопіранози сульфамати відомі як топірамат. забезпечується фармацевтична композиція, що [Патент США №5,760,007], який включено до опивключає комбінацію матеріалу на базі трамадолу су заявки шляхом посилання, далі описує топірата протисудомного лікарського засобу, причому мат як корисний при лікуванні невропатичного боматеріал на базі трамадолу та протисудомний лю. лікарський засіб присутні у відношенні, заснованоНа додаток, протисудомні лікарські засоби пому на фракції їх відповідних значень 50% ефектиєднували з нетоксичними блокаторами рецептора вних доз (ED50), згадане відношення є від приблиN-метил-d-аспартат (NMDA). Такі композиції опизно 1:1 до приблизно 300:1 або від приблизно 1:1 сано як корисні при лікуванні невропатичного бодо приблизно 1:300. лю. Наприклад, [у міжнародній публікації WO Одна реалізація фармацевтичної композиції 98/07447] широко описана комбінація кількості за даним винаходом включає комбінацію матеріапротисудомного лікарського засобу, що полегшує лу на базі трамадолу та протисудомного лікарсьбіль, та включає габапентин, ламотриджін, вальпкого засобу, причому матеріал на базі трамадолу роєву кислоту, топірамат, фамотидин, фенобарбіта протисудомний лікарський засіб присутні у відтал, дифенілгідантоїн, фенітоін, мефенітоін, етотоношенні, заснованому на фракції їх відповідних ін, мефобарбітал, примідон, карбамазепін, значень ED50, згадане відношення є від приблизно етосуксимід, метсуксимід, фенсуксимід, тримета1:1 до приблизно 100:1 або від приблизно 1:1 до діон, бензодіазепін, фенацемід, ацетазоламід, приблизно 1:100. прогабід, клоназепам, дивальпроекс натрію, ін'єкІнша реалізація фармацевтичної композиції 7 75868 8 даного винаходу включає комбінацію матеріалу на фармацевтичної композиції, що включає комбінабазі трамадолу та протисудомного лікарського цію матеріалу на базі трамадолу та протисудомнозасобу, причому матеріал на базі трамадолу та го лікарського засобу, причому матеріал на базі протисудомний лікарський засіб присутні у віднотрамадолу та протисудомний лікарський засіб шенні, заснованому на фракції їх відповідних знаприсутні у відношенні, заснованому на фракції їх чень ED50, згадане відношення є від приблизно 1:1 відповідних значень ED50, згадане відношення є до приблизно 30:1 або від приблизно 1:1 до прибвід приблизно 1:1 до приблизно 30:1 або від приблизно 1:30. лизно 1:1 до приблизно 1:30. Фармацевтична композиція за даним винахоСпосіб за даним винаходом ілюстрований дом представлена комбінацією матеріалу на базі введенням терапевтично ефективної дози фарматрамадолу та протисудомного лікарського засобу цевтичної композиції, яка включає комбінацію матопірамату, причому матеріал на базі трамадолу теріалу на базі трамадолу та протисудомного літа топірамат присутні у відношенні, заснованому карського засобу топірамату, причому матеріал на на фракції їх відповідних значень ED50, це віднобазі трамадолу та топірамат присутні у відношенні, шення є від приблизно 1:1 до приблизно 20:1. заснованому на фракції їх відповідних значень Фармацевтична композиція за даним винахоED50, згадане відношення є від приблизно 1:1 до дом також ілюстрована за допомогою комбінації приблизно 20:1. матеріалу на базі трамадолу та протисудомного Спосіб за даним винаходом також ілюстровалікарського засобу габапентину, причому матеріал ний введенням терапевтично ефективної дози на базі трамаролу та габапентин присутні у віднофармацевтичної композиції, яка включає комбінашенні, заснованому на фракції їх відповідних знацію матеріалу на базі трамадолу і протисудомного чень ED50, це відношення є від приблизно 2:1 до лікарського засобу габапентин, причому матеріал приблизно 20:1. на базі трамадолу та габапентин присутні у відноФармацевтична композиція за даним винахошенні, заснованому на фракції їх відповідних знадом додатково ілюстрована за допомогою комбічень ED50, згадане відношення є від приблизно 2:1 нації матеріалу на базі трамадолу та протисудомдо приблизно 20:1. ного лікарського засобу ламотриджіну, причому Спосіб за даним винаходом додатково ілюстматеріал на базі трамадолу та ламотриджін присурований введенням терапевтично ефективної дотні у відношенні, заснованому на фракції їх відпози фармацевтичної композиції, яка включає комбівідних значень ED50, це відношення є від приблизнацію матеріалу та на базі трамадолу но 1:2 до приблизно 1:8. протисудомного лікарського засобу ламотриджін, Фармацевтична композиція за даним винахопричому матеріал на базі трамадолу та ламотридом також додатково ілюстрована комбінацією джін присутні у відношенні, заснованому на фракматеріалу на базі трамадолу та протисудомного ції їх відповідних значень ED50, згадане відношенлікарського засобу RWJ-333369, причому матеріал ня є від приблизно 1:2 до приблизно 1:8. на базі трамадолу та RWJ-333369 присутні у відСпосіб за даним винаходом також додатково ношенні, заснованому на фракції їх відповідних ілюстрований введенням терапевтично ефективзначень ED50, це відношення є від приблизно 1:1 ної дози фармацевтичної композиції, яка включає до приблизно 20:1 або від приблизно 1:1 до прибкомбінацію матеріалу на базі трамадолу та протилизно 1:20. судомного лікарського засобу RWJ-333369, приДаний винахід також забезпечує спосіб лікучому матеріал на базі трамадолу та RWJ-333369 вання стану болю або неврологічного або психіатприсутні у відношенні, заснованому на фракції їх ричного розладу у ссавця, який потребує таке лівідповідних значень ED50, згадане відношення є кування, що включає, для лікування стану болю від приблизно 1:1 до приблизно 20:1 або від прибабо неврологічного або психіатричного розладу, лизно 1:1 до приблизно 1:20. введення до ссавця терапевтично ефективної доФіг.1 - ізоболограма, що показує антиаттодізи фармацевтичної композиції, яка включає комбінійний ефект від визначених комбінацій трамадол націю матеріалу на базі трамадолу та протисудогідрохлориду та топірамату у пацюків при викорисмного лікарського засобу, причому матеріал на танні Моделі Чанга. Рівень доз для кожного комбазі трамадолу і протисудомний лікарський засіб поненту кожної комбінації виражено як фракцію їх присутні у відношенні, заснованому на фракції їх значень ED50. відповідних значень ED50, згадане відношення є Фіг.2 - ізоболограма, що показує антиалодінійвід приблизно 1:1 до приблизно 300:1 або від приний ефект від визначених комбінацій трамадол близно 1:1 до приблизно 1:300. гідрохлориду та RWJ-333369 у пацюків при викоОдна реалізація способу за даним винаходом ристанні Моделі Чанга. Рівень доз для кожного включає введення терапевтично ефективної дози компоненту кожної комбінації виражено як фракцію фармацевтичної композиції, яка включає комбінаїх значень ED50. цію матеріалу на базі трамадолу та протисудомноФіг.3 - криві реакцій на дози, що демонструють го лікарського засобу, причому матеріал на базі антиноцицептивний ефект від визначених комбітрамадолу та протисудомний лікарський засіб націй трамадолу гідрохлориду та топірамату у присутні у відношенні, заснованому на фракції їх мишей при використанні Миша на нагрітій площині відповідних значень ED50, це відношення є від Моделі. приблизно 1:1 до приблизно 100:1 або від приблиМатеріал на базі трамадолу є будь-яким з зно 1:1 до приблизно 1:100. (1R,2R або 1S,2S)-2-[(диметиламіно)метил]-1-(3Інша реалізація способу за даним винаходом метоксифеніл)-циклогексанолу (трамадолу), його включає введення терапевтично ефективної дози N-оксидного похідного ("трамадол N-оксид"), та 9 75868 10 його О-десметилове похідного ("О-десметил трасумішей. Він також включає індивідуальні стереоімадол") або їх суміши. Він також включає індивідузомери, суміші стереоізомерів, включаючи їх раальні стереоізомери, суміші стереоізомерів, вклюцемати, наприклад , різноманітні α та β- приєднає, чаючи рацемата, фармацевтично прийнятні солі тобто, вище і нижче площини 6-членної структури амінів, такі як сіль хлоргідрату, сольвати, та речокільця, фармацевтично прийнятні солі, типу солі вин, є поліморфами трамадолу як матеріалу. Трахлоргидрату, сольватів та речовин, що кристалізумадол є комерційно доступним від Grunenthal або вються в різноманітних формах топірамат матерійого може бути отримано способом, який описано алу. Топірамат комерційно доступний від Орто [в Патенті США №3,652,589], який включено до Фармацевтикал Корпорейшн або його може бути тексту заявки шляхом посилання. отримано способом, який описано [в патенті США Трамадол N-оксид отримують шляхом обробки 4,513,006], який включено до тексту заявки шлятрамадолу як вільної основи окислювачем, наприхом посилання. клад, перекисом водню (30%), в органічному розRWJ-333369 розкрито [у Патенті США чиннику, наприклад, метанолі або ізопропіловому 5,698,588] і описано як корисний при лікуванні роспирті, з, але переважно без нагрівання. [Див., зладів центральної нервової системи, особливо як "Reagents For Organic Synthesis", 1,471, Fieser & протисудомні лікарскі засоби, антиепілептики, Fieser eds., Wiley N.Y; (1987) and B.Kelentey et al., нейропротективні засоби та релаксанти м'язів Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594]. З нагріванням, реацентральні дії. RWJ-333369 також описано [у кція триває приблизно 1 годину, тоді як, без нагріChemical Abstracts Service (CAS) Index] під ім'ям вання реакція триває приблизно 3 дня. Після оки1,2-етандіол, 1-(2-хлорфеніл)-, 2-карбамат, (S)- та слювання, суміш обробляють агентом, наприклад CAS реєстровим номером 194085-75-1. РtO2 або переважно Pt/C, протягом дня, щоб зниУ фармацевтичній композиції за даним винащити надлишковий перекис водню. Суміш фільтходом, частина композиції, що є, протисудомним рують, з наступним випаровуванням фильтрату та лікарським засобом може бути топіраматом, габапотім залишок перекристалізують з суміші органічпентином, ламотриджіном, RWJ-333369, інший ного розчинника, наприклад, хлористого метилепротисудомним лікарським засобом так і комбінана/етил ацетата. цією топірамату та, без обмеження, одного або О-десметил трамадол отримують, обробкою більше одного іншого протисудомного лікарського трамадолу як вільної основи при умовах реакції Озасобу. Передбачається, що фармацевтична комдеметилювання, наприклад, реакцією з сильною позиція, яка включає комбінацію матеріалу на базі основою типу NaOH або КОН, тіофенолу та диетрамадолу та протисудомного лікарського засобу, тиленгликолю (ДЕГ) з нагріванням для дефлегмаяк активних інгредієнтів у синергічних відношенції [Wildes, et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 721]. Реанях, на базі фракції їх відповідних значень ED50, кція триває приблизно 1 годину, з одночасним так само як способ приготування розчинної компоохолодженням та потім реакційну суміш гасять у зиції в синергічних відношеннях ,що також входять воді. Охолоджену суміш підкислюють, екстрагують у межі даного винаходу. органічним розчинником таким як етиловий ефір, У фармацевтичній композиції за даним винапідщелачують та потім екстрагують галогенізоваходом матеріал на базі трамадолу та протисудомним органічним розчинником таким як хлористий ний лікарський засіб присутні у відношенні, заснометилен. Потім екстракт висушують та розчинник ваному на їх відповідних значень ED50, згадане випарюють, що дає О-десметиловий продукт, який відношення може змінюватися від приблизно 1:1 може потім бути піддано молекулярній перегонці, до приблизно 300:1 або, навпаки, від приблизно перетворено у його відповідну сіль, наприклад, 1:1 до приблизно 1:300; переважно, від приблизно оброблений подкисленим (НСІ/етанол) розчином, 1:1 до приблизно 100:1 або від приблизно 1:1 до та перекристалізовано з суміші органічного розприблизно 1:100; і, більш переважно, від приблизчинника, наприклад, етанола/етиловий ефір. но 1:1 до приблизно 30:1 або від приблизно 1:1 до Протисудомні ліки, у відповідності з об'ємом приблизно 1:30, у залежності від бажаного резульданого винаходу, є ефективними антиепілептичтату. Розчинна композиція може включати, наприними сполуками, деякі з який були описані як коклад, комбінацію матеріалу на базі трамадолу і рисні для лікування нейропатичного болю і вклюпротисудомного лікарського засобу топірамат, де чають, без обмеження, топірамат, RWJ-333369, матеріал на базі трамадолу і топірамат присутні у габапентин, ламотриджін, прегабалін, карбамазевідношенні, заснованому на фракціях їх відповідпін, фенітоін, фосфенітоін, мефенітоін, етотоін, них значень ED50, згадане відношення є від прибвальпроєву кислоту, фамотидин, фенобарбітал, лизно 1:1 до приблизно 20:1; переважно, від прибмефобарбітал, метарбітал, дифенілгідатоін, прилизно 1.5:1 до приблизно 10:1; і, більш переважно, мідон, етосуксимід, метсуксимід, фенсуксимід, від приблизно 3:1 до приблизно 5:1. Розчинна триметадіон. бензодіазепін, фенацемід, ацетазокомпозиція може також включати комбінацію маламід, прогабід, клоназепам, дівалпроекс натрію, теріалу на базі трамадолу і протисудомного лікаринжекция сульфату магнію, параметадіон, фенітоського засобу габапентин, причому матеріал на ін натрію, вальпроат натрію, клобазам, сультіам, базі трамадолу і габапентин присутні у відношенні, дилантін, дифенілан або L-5-гідрокситритофан, їх заснованому на фракції їх відповідних значень солі, їх комплекси і суміші будь-яких з зазначених ED50, згадане відношення є від приблизно 2:1 до вище. приблизно 20:1; і, переважно, від приблизно 9:1 до Протисудомний лікарський засіб топірамат є приблизно 15:1. Розчинна композиція може додатбудь яким з 2,3,4,5-bis-O-(1-метилетиліден)-β-Dково включати комбінацію матеріалу на базі трафруктопіранози сульфаматів, їх похідних або їх мадолу і протисудомного лікарського засобу ламо 11 75868 12 триджін, причому матеріал на базі трамадолу і або більше інших фармацевтично активних склаламотриджін присутні у відношенні, заснованому дових додають до композиції, що поєднує трамана фракції їх відповідних значень ED50, згадане дол матеріал і протисудомний лікарський засіб, ці відношення є від приблизно 1:2 до приблизно 1:8; компоненти можуть бути додані в кількостях, відоі, переважно, приблизно 1:3. Розчинна композиція мих з рівня техніки, і можуть бути додані в дозуможе крім того включати комбінацію матеріалу на ваннях, прийнятних для таких компонентів. Фарбазі трамадолу і протисудомного лікарського засомацевтичні композиції існуючого винаходу будуть бу RWJ-333369, причому матеріал на базі трамавзагалі у формі одиничного дозування, наприклад, долу і RWJ-333369 присутні у відношенні, заснотаблетка, капсула, порошок, доза для впорскуванваному на фракції їх відповідних значень ED50, ня, доза у вигляді повної чайної ложки і т.п., призгадане відношення є від приблизно 1:1 до прибчому привілейована кількість кожного активного лизно 20:1 або від приблизно 1:1 до приблизно інгредієнта, яка потрібна міститися, визначається 1:20; переважно, від приблизно 1:1 до приблизно вищезгаданими відношеннями. 10:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 1:10; і, Одиницю дозування розраховують на базі кібільш переважно, від приблизно 1:1 до приблизно лькості активного інгредієнта, яку можна призначи4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 1:4. Комти людині вагою 70кг у вигляді однієї дози. Розпозиції, що включають комбінацію матеріалу на чинну фармацевтичну композицію можна базі трамадолу і протисудомного лікарського засопризначати у вигляді добової дози від приблизно бу в межах цих відношень, показують синергічні 5мг на день до приблизно 8000мг на день. Проте, ефекти. Фармацевтична композиція відповідно за треба прийняти до уваги, що визначена терапевданим винаходом включає терапевтично ефективтично ефективна доза активних інгредієнтів буде ну дозу матеріалу на базі трамадолу для лікування різнитися від відносної кількості кожного активного станів болю, або неврологічного або психіатричнокомпоненту, що використовується, від визначеного го розладу у ссавців які потребують цього, в комбіматеріалу на базі трамадолу та протисудомного нації з протисудомним лікарським засобом. Перезасобу, що використовуються, та від вищезгаданих важно, розчинна композиція включає комбінацію синергічних відношень. Единична доза рецептури трамадол гідрохлориду та протисудомного лікарфармацевтичної композиції демонструє синергічну ського засобу, обраного з топірамату, габапентину, активність, тому, може містити терапевтично ефеламотриджіну або RWJ-333369. ктивну дозу активного інгредієнту від приблизно Фармацевтичні композиції, що включають 20мг до приблизно 400мг комбінації матеріалу на комбінацію матеріалу на базі трамадолу та протибазі трамадолу та протисудомного лікарського судомного лікарського засобу як активних інгредієзасобу; переважно, від приблизно 20мг до приблинтів у ретельно перемішаній суміші з фармацевтизно 200мг; більш переважно, від приблизно 20мг чним носієм, можуть бути отримані відповідно до до приблизно 100мг; і, найбільше переважно, від звичайних фармацевтичних способів змішування. приблизно 20мг до приблизно 50мг. Таким чином, Носій може мати широкий різновид форм у залежнаприклад, 20мг рецептури фармацевтичної комності від форми приготування, бажаної для ввепозиції включає синергічну комбінацію матеріалу дення, наприклад, внутрішньовенної, ротової або на базі трамадолу та протисудомного лікарського парентеральної. Композиція може також бути ввезасобу топірамат, причому матеріал на базі традена за допомогою аерозолю. При приготуванні мадолу та топірамат присутні у відношенні, заснокомпозиції у пероральній формі дозування, будьваному на фракції їх відповідних значень ED50, яке з звичайних фармацевтичних середовищ може згадане відношення є приблизно 3:1 буде містити бути використано. приблизно 15мг матеріалу на базі трамадолу та Наприклад, у випадку пероральних рідких пеприблизно 5мг топірамату. Крім того, матеріал на репаратів (таких як еліксири та розчин) можуть базі трамадолу та протисудомний лікарський засіб бути використані вода, гліколі, масла, алкоголі, не повинні бути присутніми подібних рецептурах смакові агенти, консерванти, барвники і т.п.У видля досягнення результатів, що описані тут. Вони падку пероральних твердих препаратів (таких як, можуть вводитися індивідуально приблизно однонаприклад, порошки, капсули та таблетки), можуть часно або у вигляді однієї таблетки. Добре коли, бути використані носії такі як крохмалі, цукор, розфармацевтична композиція за даним винаходом ріджувачі, дроблячи засоби, змащуючи матеріали, може вводитися у вигляді єдиної добової дози, або зв'язуючі речовини, роздроблюючи речовини і повна добова доза може вводитися в розділених т.п.Завдяки їх легкому введенню, таблетки та капдозах у два, три або чотири рази щодня. Оптимасули представляють найбільш вигідну пероральну льні терапевтично ефективні дози, що потрібно форму дозування, у цьому випадку тверді фармавводити, можуть бути охоче визначені спеціалисцевтичні носії звичайно використовуються. Якщо тами у даній галузі, змінюватися відповідно до бажано, таблетки можуть бути покриті цукром або визначеної комбінації матеріалу на базі трамадолу мати кишечно-розчинне покриття за допомогою і протисудомного використаного лікарського засостандартних методів. Для парентеральних препабу, що використовується, кількость активних інгрератів, носій буде звичайно включати стерилізовану дієнтів, що використовуються у синергічному відводу, хоча інші інгредієнти, також можуть бути ношенні, засновано на фракції їх відповідних включені, наприклад, з метою розчинності або для значень ED50, сили препарату, способу введення цілей консервування. Суспензії, що впорскуються, та розвитку стану або лікування розладу. Крім томожуть також бути приготовлені, у цьому випадку го, фактори, пов'язані з визначеним суб'єктом лікуприйнятні рідкі носії, суспендуючи агенти і вання, включаючи вік, вагу, дієту і час введення, т.п.можуть бути використані. У випадку, коли один призведуть до потреби регулювати дози до відпо 13 75868 14 відного терапевтично ефективного рівня. Industries (Indianapolis, IN) та витримані протягом Фармацевтичні композиції за даним винахо12-годин при світло/темнота циклі (з початком дом корисні для лікування станів болю і деяких освітлення у 06:00 годині) у кліматично-керованій неврологічних і психіатричних розладів у ссавців кімнаті з їжею та водою, які доступні ad libitum. за допомогою введення композиції, що включає Хірургічна Процедура та Вимірювання Алодікомбінацію матеріалу на базі трамадолу та протинія судомного лікарського засобу. Спеціалісти в облаПацюки були анестезовані за допомогою анассті лікування болю у ссавців знають, що типи ботезії ізофлурановим інгалятором. Лівосторонній лю, які трапляються у ссавців .варіюються. поясничний спинальний нерв на рівні L5 був сильПриклади станів болю ссавців, включають, але не но пережатий (4-0 шовкових шва) віддалено від обмежуються, центрально опосередкований біль, заднього корінця нервового вузла та до входу в периферійно опосередкований біль, біль пов'язасідничний нерв, як описано Кіт та Chung. Надрізи ний з травмою структурної або м'якої тканини, біль були закриті, і пацюкам дозволили відновитися пов'язаний з прогресуючою хворобою та станів при умовах, що описані вище. Ця процедура признервнопатичного болю, усі з яких включають гостводить до механічного алодінія у лівій лапі. Імітурий біль, такий як викликаний тяжким пораненням, юча операція, коли виконана, складається з подібтравмою або операційною хірургією; хронічний ної хірургічної процедури, за винятком тільки того, біль такий як викликаний нервнопатичними станащо відсутня кінцева перев'язка спинального нерва. ми, диабетичною периферийною невропатією, Механічна (тактильна) алодінія була оцінена, шляпост-герпетичною невралгією тройничною невралхом реєстрації натискання, при якому ушкоджена гією, пост-припадочними больовими синдромами лапа (що відноситься до тієї ж сторони тіла, що і або мігренями; біллю запальних станів, що виклиушкодження нерва) відсмикувалася при градуйокані остеоартритом, ревматоїдним артритом або ваних стимулюючих впливах (von Frey нитки в меяк наслідок хвороби, тяжкого поранення або травжах від 4,0 до 148,1мН), що прикладали перпендими. Композиція за даним винаходом також корисна кулярно до плантарної (підошви) поверхні лапи при лікуванні деяких невролгічних та психіатрич(між основами лапи) за допомогою клітин спостених розладів, що включають, але не обмежуються, реження дротової сітки. Поріг відсмикування лапи біполярним розладом, психозом, пост(ПВЛ) був визначений, послідовним збільшенням травматичним стресовим розладом, соціальною та зменшенням сили стимулюючих впливів та фобією, одержимо - компульсивним розладом; аналізом даних відсмикування використовуючи порушеннями руху, такими як акатизія, неспокійнепараметричний тест Dixon (Chaplan, et al). Норний синдром ноги, пізня дискінезія або центральне мальні пацюки, пацюки, що піддані імітуючій опетремтіння; нейродегенерація у хворобах, таких як рації, та разноіменна лапа L5 перев'язаних пацюішемії (гостра, уповільнена, відновлення) або деків витримували принаймні 148,1мН (еквівалент генерація системи нервових клітин завдяки хворо15г) натискання без відповіді. Спинальный нерв бі Альцгеймера, Хвороби Паркінсона або операції; перев'язаних пацюків реагує на такий малий як зокрема, операції на відкритій грудній клітці; та, 4,0мН (еквівалент 0,41г) тиск на ушкоджену лапу. більш особливо, операції на відкритому серці або Пацюки були включені у вивчення тільки, якщо операції шунтування. вони не показували моторну дисфункцию (наприЕкспериментальні Приклади клад повільний рух або відвисання лапи) та їх ПВЛ Наступні експериментальні приклади більш були нижче 39,2мН (еквівалент 4,0г). подробно описують композицію, що включає комПідготування Доз Композицій Матеріалу на бінацію матеріалу на базі трамадолу та протисуБазі Трамадолу та Протисудомного Лікарського домного лікарського засобу та можуть слугувати як Засобу шлях описання але не обмеження винаходу. Матеріали, що дозувалися усі були отримані в Загальний Спосіб А носії, суспензія 0,5% гідроксипрпилметилцелюлози Процедура для Тестування Антиалодійного у дистільованій воді; вага лікарських засобів була Ефекту Композиції розрахована як вільні основи. Спочатку було приПроцедурою, що використовували для виявготовано розчин трамадолу, та відповідний об'єм лення та порівнення синергічного ефекту композицього розчину був доданий до чистої кількості проції за даним винаходом, для якої існує добра коретисудомного засобу, щоб отримати дозовану суляція з людською ефективністю для лікування спензію. Вага лікарських засобів була розрахована болю є процедура для виміру алодінія, знайденого як вільна основа, та відношення, що були викорису Моделі Чанга [Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. тані, були засновані на відповідних значеннях ED50 W., Чанга J. M. and Yaksh T. L., Quantitative трамадолу та протисудомного засобу. Необхідні Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. дози для кожного відношення були приготовлені Neurosci. Meth., 1994, 53, 55-63 and Kim S. H. and окремо та дозовані перорально в об'ємі 10мл/кг на Чанга J. M., An Experimental Model for Peripheral пацюка. Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Тваринне Дозування Ligation in the Rat, Pain, 1992,50,355-363]. АнтиаПацюки Моделі Чанга усі дозувалися пероралодійний ефект композиції за даним винаходом в льно композицією, що включає комбінацію трамаМоделі Чанга виражен в % ММЕ (Максимальний дол гідрохлориду (разрахованої як основа) та проМожливий Ефект). тисудомного лікарського засобу (розрахованого як Тварини основа) або композицією кожного засобу, окремо Патогенно-вільні, пацюки альбіноси чоловічої розчиненого у дистильованій воді або розчинені в статі Sprague-Dawley, 200г, були придбані у Harlan суспензії 0,5% гідроксипропилметилцелюлози у 15 75868 16 дистильованій воді. Дозуємий об'єм був 10мл/кг. ефект, з використанням експериментальної модеПацюки були інтубовані різноманітними дозалі, що дозволяє повну рандомізацію окремих пеми окремо трамадол гідрохлориду, окремо протиревіряємих форм дозування. судомного лікарського засобу, об'єднаними дозаПриклад А1 ми трамадол гідрохлориду та протисудоромного Синергічний ефект Трамадол/Топірамат Комзасобу або носія такого як дистильована вода або позиції суспензія 0,5 % гідроксипропілметилцелюлози у Взаємодія обраних, точних відношень, заснодистильованій воді. ваних на фракції значень ED50 трамадол гідрохлоАналіз Антиалодійного Ефекту риду та топірамату для кожного відношення, що У межах деякого часу після перорального придозується в моделі Чанга показані за допомогою йому окремо трамадол гідрохлориду, окремо проданих в Таблиці 1 та ілюстровані в ізоболограмі на тисудомного лікарського засобу, композиції, що Фіг.1. включає комбінацію трамадол гідрохлориду та На Фіг.1, фракція ED50 значень для окремих протисудомного лікарського засобу або тільки ноіндивідуальних ликів лежить на їхніх відповідних сій, ПВЛ тест було почато. Кожний пацюк викорисосях. Наприклад, значення ED50 трамадолу окретовувався при оцінці тільки одного відношення мо при 2 годинному пост-дозуванні було 94,47мг/кг доз. та показано на Фіг.1 при значенні 1. Значення ED50 Аналіз можливого синергічного ефекту для топірамата окремо при 2 годинному пост-дозуванні композицій у кожному постійному відношенні був було 98,04мг/кг та показано на Фіг.1 при значенні визначений (R. J. Tallarida, et al., Life Sci., 1. Тому, лінія, що з'єднує значення ED50 двох 1989,45,947). Ця процедура включає визначення окремих ліків, представляє собою розраховану загальної кількості в суміші, яка потрібна для випросту адитивність антиалодійного ефекту у різкликання точно встановленого синергічного антиноманітних відношеннях. алодійного ефекту на рівні доз 50% (тобто ED50mix Відповідно, для кожної комбінації, що вивчаабо Zmix) та відповідної загальної кількості, що очілася, точка з буквою, позначеною зірочкою, (накувано відповідала б простій адитивності (ED50add приклад А*) представляє теоретичне адитивне або Zadd). Якщо встановлено, що Zmіх