Фармацевтична композиція, яка містить сполучення клопідогрелу та аспірину, лікарський засіб для лікування патологій, викликаних агрегацією тромбоцитів, і спосіб лікування за допомогою цієї композиції

1 Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание действующих начал, в которой действующие начала представляют собой клопидогрел и аспирин, и оба компонента присутствуют в свободном состоянии или в форме фармацевтически приемлемой соли 2 Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание действующих начал по пункту 1, по меньшей мере, с одним фармацевтическим эксципиентом 3 Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1 или 2 в форме для парентерального или орального назначения 4 Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что клопидогрел и аспирин присутствуют в молярном отношении аспирин/клопидогрел от 2,5 до 11,5, предпочтительно от 5 до 9 5 Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов для лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, включая устойчивую или неустойчивую стенокардию, расстройства сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем, такие как тромбоэмболии, связанные с атеросклерозом и с диабетом, неустойчивая стенокардия, мозговой инсульт, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомии или установки металлических внутрисосуд истых протезов, или тромбоэмболические расстройства, связанные с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с пе риферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с фибрилляцией предсердий или при применении протезов сосудов, после аортокоронарных шунтирований 6 Лекарственное средство для лечения патологий, вызванных агрегацией тромбоцитов, включая устойчивую или неустойчивую стенокардию, нарушения сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем, такие как тромбоэмболические нарушения, связанные с атеросклерозом и с диабетом, такие как неустойчивая стенокардия, мозговой инсульт, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомии или установки металлических внутрисосудистых протезов, или тромбоэмболические нарушения, связанные с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с фибрилляцией предсердий, или при применении протезов сосудов, после аортокоронарных шунтирований, отличающееся тем, что оно содержит композицию по одному из пп 1-5, причем человеку вводят от 1 до 500мг в сутки клопидогрела и от 1 до 500мг в сутки аспирина, причем дозы выражаются в количествах, эквивалентных клопидогрелу и аспирину в свободной форме 7 Лекарственное средство по пункту 6, отличающееся тем, что лечение заключается во введении парентеральным и/или оральным путем от 50 до 100мг клопидогрела в сутки и от 100 до 500мг аспирина в сутки 8 Лекарственное средство по пункту 6, отличающееся тем, что лечение заключается во введении парентеральным и/или оральным путем от 65 до 100мг, предпочтительно от 65 до 85мг клопидогрела в сутки и от 200 до 400мг, предпочтительно от 315 до 335мг аспирина в сутки 9 Способ лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, включающий назначение эффективного количества клопидогрела и сопутствующее назначение эффективного количества аспирина, клопидогрел и аспирин назначаются в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли 10 Способ по пункту 9 для лечения устойчивой или неустойчивой стенокардии, расстройств сер О Ю о> (О ю 51695 дечно-сосудистой и цереброваскулярной систем, или расстройств, которые возникают при применении протезов сосудов или после аортокоронарных шунтирований 11 Способ по пункту 10 для лечения тромбоэмболических расстройств, связанных с атеросклерозом, с диабетом, с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом или с фибрилляцией предсердий 12 Способ по пункту 11 для лечения тромбоэмболических расстройств, связанных с атеросклерозом и с диабетом, выбираемых среди неустойчивой стенокардии, мозгового инсульта, рестеноза после ангиопластики, эндартерэктомии и установки металлических внутрисосудистых протезов 13 Способ по пункту 9, включающий назначение человеку от 1 до 500мг в сутки клопидогрела и от 1 до 500 г в сутки аспирина, дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме 14 Способ по пункту 9, включающий назначение человеку парентеральным и/или оральным путем от 50 до 100мг в сутки клопидогрела и от 100 до 500мг в сутки аспирина, дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме 15 Способ по пункту 9, включающий назначение человеку парентеральным и/или оральным путем от 65 до 100мг, предпочтительно от 65 до 85мг в сутки клопидогрела и от 200 до 400мг, предпочтительно от 315 до 335мг в сутки аспирина, дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме Настоящее изобретение имеет целью новое соединение действующих начал с активностью против скопления тромбоцитов, образованное из клопидогрела и аспирина, и содержащие их фармацевтические составы Действующие начала, образующие соединение, присутствуют в свободном состоянии или в форме одной из их фармакологически приемлемых солей В течение последнего десятилетия большой интерес представляло изучение роли, которую играют тромбоциты в развитии заболеваний, связанных с атеросклерозом (инфаркты миокарда, стенокардия, приступ мозгового происхождения, периферические артериальные заболевания) Хорошо известная роль тромбоцитов в артериальном тромбозе позволила разработать многочисленные медикаменты, которые тормозят функции тромбоцитов, и открытие существенной роли аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) в процессах тромбообразования привело к разработке тиклопидина, сильнодействующего антитромботического вещества Это производное тиено-[3,2с]пиридина описано в патенте Франции 73 03503 Тиклопидин избирательно тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, а также другими агонистами, действие которых опосредовано АДФ (Fehste и др , Thromb , Res , 1987, 48, 203 - 415) действия, в многочисленных исследованиях сравнивали эффективность этих медикаментов, и только очень недавно некоторые исследования подсказали, что тиклопидин, назначаемый в сочетании с аспирином, может представлять большой интерес в случае острого тромбоза, заменяя современные мало эффективные методы лечения больных, которым имплантированы металлические внутрисосудистые протезы (Van Belle и др , Cor Art Dis, 1995, 6, 341 -345) Соединение тиклопидина и аспирина заявлено в патенте Франции FR 75 12084 для его использования в качестве вещества, препятствующего агрегации тромбоцитов и обладающего гемодинамическим действием, определенно превышающим, качественно и количественно, действие одного только тиклопидина Эти результаты были получены при фармакологических исследованиях, в которых регистрировали активность, тормозящую агрегацию тромбоцитов, измеряя степень агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ или коллагеном Полученные результаты предполагают терапевтическую эффективность сочетания тиклопидина-аспирина при определенных типах острых тромбозов, в частности, при определенных хирургических вмешательствах, но их недостаточно, чтобы считать это сочетание показанным при вторичном предупреждении сосудистых нарушений при атероматозе или при эндартерэктомии, а также при установке металлических внутрисосудистых протезов В многочисленных клинических исследованиях тиклопидин оказался значительно более эффективным, чем аспирин или чем плацебо при профилактике приступа мозгового происхождения у пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний (Gent и др , Lancet, 1989, 8649, 1215 1220, Hass и др N Е Engl J Med , 1989, 321, 501 507) Он оказался также значительно более эффективным, чем плацебо, у больных с высоким риском центральных и периферических сосудистых заболеваний (Janzon и др, Scand J Int Med , 1990, 227,301 -308) Хотя на сегодняшний день известно, что аспирин и тиклопидин имеют различные механизмы Кроме того, известно, что другие сочетания веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов, как, например, сочетание аспирина с дипиридамолом, являлись предметом клинических исследований путем сравнения с действием одного дипиридамола или одного аспирина при предупреждении у больных сосудистых нарушений мозгового происхождения или окклюзии с шунтированием сосудов В результате этих исследований был сделан вывод, что сочетание 51695 аспирина с дипиридамолом оказывает не большее влияние, чем действие одного только дипиридамола или одного только аспирина при вторичном предупреждении мозговой атеротром боти чес кой ишемии или против тромбоза (Acta Neurol Scand , 1987, 76(6), 413 - 421, Тромбозы, 1994, Alert № 12, Тромбозы, 1994, Alert № 9, Тромбозы 1993, Alert № 9 и № 2) Установка металлических внутрисосудистых протезов на коронарном уровне и на уровне сонной артерии можно рассматривать сегодня как значительный терапевтический прогресс в предупреждении и лечении центральных и периферических сосудистых нарушений Однако эти протезы оказывают выраженное про-тромботическое действие, связанное с их металлической природой, поэтому сегодня крайне важно предупреждать заболевание с помощью антитромботических средств и, главное средств, препятствующих агрегации тромбоцитов Другое производное тиенопиридина, клопидогрел, описанный в европейском патенте 099 802, также оказывается сильнодействующим антитромботическим веществом, механизм действия которого идентичен таковому тиклопидина (Savi и др , J Pharmacol Exp Ther, 1994, 269, 772 - 777, Herbert и др , Cardiovasc Drug Rev, 1993, II, 180 198) Его использование будет благоприятным против таких патологических состояний, как расстройства сердечно-сосудистой системы, и сосудов мозга, тромбоэмболии, связанные с атеросклерозом или с диабетом, неустойчивая стенокардия, приступ мозгового происхождения, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомия и установка металлических внутрисосудистых протезов, с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с мерцательной аритмией или при использовании сосудистых протезов, аортокоронарных отведений или при устойчивой или неустойчивой стенокардии Кпопидогрел, в зависимости от используемых против аграгации средств, у животного и у человека приблизительно в 10 - 50 раз эффективнее, чем тиклопидин Кроме того, в отличие от последнего, клопидогрел имеет почти немедленную активность против агрегации тромбоцитов, появляющуюся через 15 минут после приема, тогда как тиклопидин требует более длительного времени не менее 3 дней, причем при очень высоких дозах Кроме того, в отличие от тиклопидина, клопидогрел при внутривенном введении оказывает такое же действие против агрегации тромбоцитов, что и при оральном назначении (Herbert и др, Cardiovasc Drug Rev, 1993, И, 180 -198) В отличие от клопидогрела, тиклопидин может назначаться только оральным путем Удивительным и неожиданным образом оказалось, что соединение клопидогрела-аспирина, согласно изобретению, наделяло синергической активностью два действующих начала Их действие характеризуется тем, что препятствует агрегации тромбоцитов кролика с коллагеном, единст венным агрегирующим веществом, которое может быть использовано, поскольку оно зависит от АДФ и от метаболизма арахидоновой кислоты Кроме того, подобный синергический эффект наблюдали против образования тромба артериального происхождения, индуцированного имплантацией тромбогенной поверхности (нитка лигатурного шелка), имплантированной в катетер, прилегающий к сонной артерии и к яремной вене кролика Соединения согласно изобретению не повышают риска геморрагии, определяемого удлинением периода свертывания крови, и, кроме того, они малотоксичны Их токсичность совместима с использованием их в качестве медикамента для лечения расстройства и заболеваний тромбоцитарного происхождения, указанных выше Соединения согласно изобретению могут быть использованы в фармацевтических составах для назначения млекопитающим, включая человека, для лечения вышеназванных заболеваний Согласно изобретению, клопидогрел и аспирин могут быть назначены в форме фармацевтически приемлемой соли Эти соли представляют собой соли, используемые обычно в фармации, такие как ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, гентизат, метансульфонат, этан сул ьфонат, бензолсульфонат, лаурилсульфонат, добезилат и паратолуолсул ьфонат В дальнейшем количества клопидогрела и аспирина выражены в эквивалентах клопидогрела и аспирина в свободной, не превращенной в соль, форме Выгодно, чтобы составы согласно изобретению содержали клопидогрел и аспирин в молярном отношении (аспирин/ кпопидогрел) между 2,5 и 11,5, предпочтительно между 5 и 9, еще лучше между 7 и 8 Соединения согласно изобретению могут быть использованы при ежедневных дозах клопидогрела или аспирина от 0,1 до 100мг на 1кг веса тела млекопитающего У человека доза каждого из компонентов может изменяться от 1 до 500мг в день, в зависимости от возраста больного или от типа лечения профилактического или целебного В фармацевтических составах настоящего изобретения действующие начала обычно представлены в дозировочных единицах, содержащих от 0,1 до 500мг вышеуказанного действующего начала на единицу дозировки Настоящее изобретение имеет, следовательно, целью фармацевтические составы, которые содержат в качестве действующего начала соединение клопидогрела и аспирина Эти составы преимущественно изготовляют таким образом, чтобы можно было назначать их орально или парентерально В фармацевтических составах настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, местного или ректального назначения активный компонент может быть назначен в м формах единиц назначения, в смеси с классиче 51695 скими фармацевтическими носителями, животным и человеку Соответствующие унитарные формы назначения содержат такие формы для орального назначения как таблетки, облатки, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и орального назначения, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного назначения, для назначения в нос и в глаза и формы ректального назначения Когда приготовляют твердый состав в форме таблеток, смешивают компонент действующего начала с таким фармацевтическим связующим как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т п Можно покрывать таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированное или отсроченное действие и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество действующего начала Получают препарат облаток, смешивая активный компонент с разбавителем и наливая полученную смесь в мягкие или твердые облатки Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подслащивающим веществом, преимущественно бескалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептического средства, а также вещество, дающее вкус, и соответствующий краситель Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или с агентами суспендирования, как поливинилпирролидон, также как с подслащивающими веществами или с веществами, корригирующими вкус Для ректального назначения прибегают к свечам, которые изготовляют со связующими веществами, растворяющимися при температуре прямой кишки, например, с маслом какао или полиэтиленгликолями Для парентерального назначения и для назначения в нос или в глаза используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически совместимые, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль Действующее начало может иметь форму микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или присадками Действующие начала соединений могут присутствовать также в виде комплекса с циклодекстрином, например, а-, ІІ- или у-циклодекстрином, 2гидроксипропил-р-циклодекстрином или мети Л-ІІциклодекстрином Когда соединения согласно изобретению назначают человеку патентерально и/или орально, предпочитают, чтобы ежедневная доза клопидогрела составляла от 50 до 100мг, а ежедневная доза аспирина составляла от 100 до 500мг Заметим, что, согласно изобретению, клопидогрел и аспирин вместе можно назначать ораль 8 ным путем, или оба парентеральным путем, или один может быть назначен орально (предпочтительно аспирин) и другой парентерально (предпочтительно клопидогрел) Предпочтительно, чтобы ежедневная доза клопидогрела, назначаемая человеку парентеральным и/или оральным путем, составляла от 65 до 100мг, еще лучше - от 65 до 85мг, ежедневная доза аспирина, назначаемая парентерально, должна составлять от 200 до 400мг, еще лучше от 315 до 335мг Предпочтительная доза клопидогрела составляет в этом случае 75мг в день и доза аспирина составляет 325мг в день Сочетания действующих начал согласно изобретению являются предметом фармакологических исследований Опыты проводились для проверки влияния на агрегацию тромбоцитов кролика с коллагеном, как описано выше [Born и др, J PhysioL, 1963, 168, 178 - 95) Вкратце, новозеландским кроликам весом от 2,5 до 3 кг вводили тиклопидин (орально, по 100мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенно клопидогрел (10мг/кг) Через 1 час после последнего назначения животным внутривенно вводили аспирин (1мг/кг) Через 5 минут после назначения аспирина животных анестезировали эфиром и отбирали 2мл крови из средней ушной артерии и смешивали с 0,2мл 3,8%-ного раствора цитрата натрия в воде Плазму, богатую тромбоцитами, получали, центрифугируя 500г крови в течение 10 минут при 15°С Затем количество тромбоцитов доводили до 106 клеток на микролитр при помощи обедненной тромбоцитами плазмы, полученной в результате центрифугирования (ЗОООг, 15 минут), антикоагулянтной крови Агрегацию тромбоцитов измеряли по методу Борна (Born и др , J PhysioL, 1963, 168, 178-95) при помощи агрегометра с двойным каналом (Chrono Log) при перемешивании (900 оборотов в минуту) при 37°С Агрегацию тромбоцитов инициировали коллагеном (12,5мкг/мл) Антитромботическое действие соединения клопидогрела или тиклопидина с аспирином определяли на модели тромбообразования, инициируемого ниткой лигатурного шелка при артериовенозном шунтировании, имплантированном между сонной артерией и яременной веной кролика, как описано Umetsu и др , (Thromb Haemostas , 1978, 39, 74-83) Вкратце, новозеландским кроликам весом от 2,5 до Зкг вводили оральным путем тиклопидин (100мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенным путем клопидогрел (10мг/кг) Животных анестезировали подкожной инъекцией пентобарбитала натрия (30мг/кг) Две полиэтиленовые трубки длиной 12см (внутренний диаметр 0,6мм, внешний диаметр 0,9мм), связанные центральной частью длиной 6см (внутренний диаметр 0,9мм), содержащие нитку лигатурного шелка длиной 5см), помещали между правой сонной артерией и левой яремной веной Через 1 час после последнего назначения тиклопидина или клопидогрела животным внутривенно вводили аспирин (1мг/кг) Затем размещали центральную часть шунта, потом, через 20 минут циркулирова 51695 ния крови в шунте, его извлекали После этого определяли вес тромба, образовавшегося на нитке лигатурного шелка Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что клопидогрел (10мг/кг) или аспирин (1мг/кг), при однократном внутривенном введении кролику, тормозят агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном Тиклопидин, вводимый орально (100мг/кг/в день) в течение 3 дней, имеет также значительное тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов на коллагене Во всех случаях совместное назначение клопидогрела и аспирина приводило к значительному синергическому действию против агрегации тромбоцитов на коллагене Это значит, что когда ве 10 щества назначались в сочетании, эффект ингибирования агрегации тромбоцитов всегда был выше суммы действий двух веществ, тестируемых отдельно По сравнению с аддитивным эффектом ингибирования агрегации тромбоцитов, наблюдаемым при действии тиклопидина и аспирина, полученным и заявленным в патенте Франции 73 03503, эта активность совсем новая и неожиданная Точно так же, антитромботическая активность клопидогрела была усилена соединением с аспирином В этих условиях наблюдали значительный синергический эффект торможения агрегации тромбоцитов на коллагене (см табл 2) Таблица 1 Индивидуальное или сочетанное действие веществ против агрегации тромбоцитов кролика на коллагене Действующие начала Дозы Тиклопидин 100мг/кг/день - 3 дня Кпопидогрел 10м г/кг Аспирин 1м г/кг Тиклопидин + аспирин 100+ 1мг/кг Кпопидогрел + аспирин 10+ 1мг/кг Указанные в таблице значения представляют ошибки (п = 5) средние значения в 5 опытах ± стандартные % торможения 35 ± 3% 42 ± 6% 21 ± 2% 52 ± 6% 98 ± 1 % Таблица 2 Индивидуальное или сочетанное действие веществ против образования артериального тромба на нитке лигатурного шелка, имплантированной в артериовенозный шунт у кролика Действующие начала Тиклопидин Кпопидогрел Аспирин Тиклопидин + аспирин Кпопидогрел + аспирин Дозы 100мг/кг/день - 3 дня 10м г/кг 1м г/кг 100+ 1мг/кг 10+1 мг/кг % торможения 25 ± 9% 34 ± 4% 19 ± 5 % 45 ± 3% 82 ± 1 %