Спосіб локального лікування шкірних захворювань

1. Спосіб лікування запальних та/або алергічних шкірних захворювань, який включає місцеве застосування, після алергічної провокації, до пацієнта, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі: R5 E A B R2 D 2 (19) 1 3 80711 14 членів, або моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами N, O або S, або карбо- або гетероциклічний моно- або поліненасичений спіроцикл, що має в циклі 3-10 членів, причому гетероциклічні системи містять 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами N, O або S, факультативно заміщений однією або кількома групами -OH, -SH, NH2, -NH(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С6-С14-арил), -N(С6-С14-арил)2, -N(С1С6-алкіл)(С6-С14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-С1-С6-алкіл, -O-С6-С14-арил, -O(CO)R6, S-С1-С6-алкіл, -S-С6-С14-арил, -SOR6, -SO3H, SO2R6, -OSO2(С1-С6-алкіл), -OSO2(С 6-С14-арил), (CS)R6, -COOH, -(CO)R 6 , моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами, що мають у циклі 3-14 членів, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами, що мають у циклі 5-15 членів та 16 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами N, O або S, причому згадані С6-С14-арили та карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути факультативно заміщені однією або кількома групами R4, за умови, що R5 містить щонайменше один замісник, вибраний з групи, до якої входять -F, -Cl, -Br, -I; R2, R3 є атоми водню або -OH, причому щонайменше один із цих двох замісників має бути -OH; R4 є -H, -OH, -SH, NH2, -NH(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6алкіл)2, -NH(С6-С14-арил), -N(С6-С14-арил)2, -N(С1С6-алкіл)(С6-С14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, COOH, -(CO)R 6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-С1-С6алкіл, -O-С6-С14-арил, -O(CO)R6, -S-С1-С6-алкіл, -SС6-С14-арил, -SOR6, -SO2R6 , С1-С6-алкіл, причому кожний арил або алкіл може бути заміщений однією або кількома групами -OH, -F, -Cl, -Br, -I; R6 є -H, NH2, -NH(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6-алкіл)2, -NH(С6С14-арил), -N(С6-С14-арил)2, -N(С1-С6-алкіл)(С6-С14арил), -O-С1-С6-алкіл, -O-С6-С14-арил, -S-С1-С6алкіл, -S-С6-С14-арил, -С1-С12-алкіл нормальної або розгалуженої будови, моноабо поліненасичений -С2-С12-алкеніл нормальної або розгалуженої будови, моно-, бі- або трициклічний насичений або моноабо поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 314 членів, моно-, бі- або трициклічний насичений або моноабо поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами N, O або S; A – зв’язок або -(CH2)m-, -(CH2) m-(CH=CH)n-(CH2)p-, -(CHOZ) m-, (C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-, де m, p=0-3 та n=0-2, і Zє -H або -С1-С12-алкіл нормальної або розгалуженої будови, 4 моноабо поліненасичений -С2-С12-алкеніл нормальної або розгалуженої будови, моно-, бі- або трициклічний насичений або моноабо поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 314 членів, моно-, бі- або трициклічний насичений або моноабо поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами N, O або S; B – атом вуглецю або сірки, або група -(S=O)-; D – атом кисню або сірки, CH2 або N-Z, причому, якщо B – атом вуглецю, то D – O, S або CH2; E – зв’язок або -(CH2)m-, -O-, -S-, -(N-Z)-, де m та Z мають подані вище значення. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R5 вибраний з моноциклічних насичених або моноабо поліненасичених карбоциклів та гетероциклів, які мають щонайменше один галогеновий замісник. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що R5 вибраний з моноциклічних ароматичних карбоциклів та гетероциклів, які мають щонайменше один галогеновий замісник. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що R 5 – піридиновий цикл, який має щонайменше один галогеновий замісник. 5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що R 5 – фенільний цикл, який має щонайменше один галогеновий замісник. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 вибраний з С 1-С12-алкілів, які є факультативно заміщеними. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 вибраний з моноциклічних насичених або моноабо поліненасичених карбоциклів або гетероциклів, які є факультативно заміщеними. 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R 2 є OH, а R3 є H. 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що A вибраний з груп -(C=O)- та -(CHOH)-. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що B є атом С. 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що D є атом O. 12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що E є група -(N-H)-. 13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполукою (I) є N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2-[1-(4фторбензил)-5-гідроксі-1H-індол-3-іл]-2оксоацетамід. 14. Спосіб за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що згаданим алергічним захворюванням є алергічний дерматит. 15. Спосіб за будь-яким із пп. 1-14, який відрізняється тим, що згадану сполуку застосовують на ділянці шкіри, ураженій захворюванням. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що згадану сполуку застосовують через проміжок часу до 48 год. після алергічної провокації. 17. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що згадану сполуку (I) 5 80711 6 застосовують спільно із щонайменше одним іншим фармацевтичним агентом. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що згаданим іншим фармацевтичним агентом є лікарський засіб, який стимулює продукування cAMP. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що згаданим іншим фармацевтичним агентом є кортикостероїд. Цей винахід стосується способу лікування запальних та/або алергічних шкірних захворювань, який включає місцеве застосування заміщеного гідроксііндолу. Ізоферменти фосфодіестерази (PDE) беруть участь у регулюванні каскадів передачі клітинних сигналів шляхом модулювання рівнів циклічних нуклеотидів. На цей час ідентифіковано 11 ізоферментів PDE (Гіємбич (Giembycz), 2000). Ці ізоферменти відрізняються один від одного розподілом по клітинах та біохімічними функціями. У лейкоцитах пацієнтів, хворих на атопічний дерматит, зокрема, у дітей, виявлено високу активність PDE4 (Батлер (Butler) та ін., 1983; Купер (Cooper) та ін., 1985). FDE4 є основним ізоферментом у запальних клітинах, наприклад, у моноцитах та макрофагах, що продукуються моноцитами (Гантнер (Gantner) та ін., 1997), в еозинофілах (Дент (Dent) та ін., 1994) та в лімфоцитах В (Купер та ін., 1985). Інгібітори PDE4 виявляють дуже сильну протизапальну дію за рахунок підвищення внуїршшьоклітинного рівня циклічного аденозинмонофосфату (сАМР). Внаслідок інгібування розкладу сАМР інгібітори PDE4 модулюють внутрішньоклітинні функції (наприклад, послаблення продукування пероксидів) та транскрипцію генів (наприклад, інгібування синтезу та/або вивільнення запальних цитокінів) (Гіємбич, 2000; Кусе (Kuss) та ін., 2002). Оскільки PDE4 експресується також кератиноцитами, то ці клітини можуть бути додатковою потенціальною фармакологічною мішенню для боротьби із запальними захворюваннями шкіри при застосуванні інгібіторів PDE4 (Чухор (Chujor) та ін., 1998). Гідроксііндоли, їх застосування як інгібіторів PDE4 та способи їх одержання розкрито [у WO99/55696]. Ці сполуки можна застосовувати при розладах, пов'язаних із діяльністю еозинофілів, зокрема, при запальних захворюваннях дихальних шляхів, наприклад, при бронхіальній астмі, алергічному риніті, алергічному кон'юнктивіті, атонічному дерматиті, екземі, алергічному васкуліті, запаленнях та проліферативних шкірних захворюваннях, наприклад, при псоріазі або кератозі. Можливими лікарськими формами таких сполук є композиції для перорального, парентерального, внутрішньовенного, черезшкірного, місцевого, інгаляційного або назального застосування. Особлива перевага віддається сполуці AWD 12-281. Інгібітор PDE4 AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4піридиніл)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Hіндол-3-іл]-2-оксоацетамід) був успішно випробуваний на моделі алергічного бронхостенозу. Він значно послаблював бронхоспазматичну дію алергену в пасивно сенсибілізованих дихальних шляхах людини (Шмідт (Schmidt) та ін., 2000). AWD 12-281 інгібував вивільнення в стимульованих антигеном клітинах із носових поліпів людини посередників запалення, наприклад, GM-CSF (фактора стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів), TNFα (α-фактора некрозу пухлин) та гістаміну (Кусе та ін., 2002). Крім того, AWD 12-281 інгібував дегрануляцію еозинофілів людини in vitro (Езеамюзі (Ezeamuzie), 2001). In vivo AWD 12-281 значно знижував нагромадження еозинофілів у рідині після бронхоальвеолярного промивання на пізній фазі реакції дихальних шляхів на антиген у сенсибілізованих пацюків виду Brown Norway. Продемонстровано також інгібувальний вплив AWD 12-281 на індуковану ліпополісахаридами (LPS) легеневу нейтрофілію у свійських свиней (Кусе та ін., 2002). Іншим інгібітором PDE4 є циломіласт, який на цей час оцінено як засіб для лікування астми (Грісуолд (Griswold) та ін., 1998; Гіємбич, 2000) та хронічного обструктивного легеневого захворювання. Зокрема, фаза II та фаза III клінічних випробувань, що стосувалися хронічного обструктивного легеневого захворювання, посвідчили клінічно значуще покращення функції легенів (Гіємбич, 2001; Дайк та Монтана (Dyke & Montana), 2002). Для стимуляції імунологічного запалення було застосовано раніше розроблене (Егінджер (Ehinger) та ін., 2000) випробування на набрякання вуха у мишей (MEST) на мишах, сенсибілізованих до толуол-2,4-діізоціанату (TDI) способом Геда (Gad) та ін., 1986). Дірмен (Dearman) та ін., 1996) показали, що сенсибілізація шкіри TDI спричиняє продукування цитокіну тину Тh2 у мишей лінії BALB/c. Активовані клітини лімфовузлів тварин, оброблених TDI, продукують істотні кількості штерлейкінів 4 та 10, але лише низькі рівні gінтерферону. Залежно від режиму сенсибілізації, контактний алерген TDI викликає IgE-незалежний (при короткочасній дії) або IgE-залежний (при тривалій дії) алергічний дерматит (Шееренс (Scheerens) та ін., 1999). Високі значення IgE досягалися лише при довготривалій сенсибілізації. В одному з досліджень сенсибілізацію здійснювали протягом 120 днів. Було проведено дослідження з метою одержання інформації про ефективність різних інгібіторів PDE4 стосовно до терапевтичного впливу на алергічні та/або запальні реакції. Для одержання більш повної характеристики індукованого TDI набрякання вуха, визначалися цитокіни інтерлейкін (IL) 4, IL-6 та МІР-2 в тканинах оброблених вух мишей. 7 80711 Було з'ясовано, що місцеве застосування AWD 12-281 як терапевтичне втручання після провокації TDI спричиняло значне інгібування набрякання вуха. Навпаки, інгібітор PDE4 циломіласт (SB207499), застосований як сполука порівняння, такого ефекту не викликав. Цей результат свідчить, що локально застосовувані гідроксиндоли, наприклад, AWD 12-281, є ефективними засобами профілактики та лікування алергічних або запальних шкірних захворювань. Таким чином, цей винахід стосується способу лікування шкірних захворювань, який включає місцеве застосування до пацієнта, котрий потребує такого лікування, терапевтично ефективних кількостей сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: де R1 є (і) –С1-C12-алкіл нормальної або розгалуженої будови або моно- або поліненасичений -С2-С12алкеніл, факультативно заміщений однією або кількома групами -ОН, -SH, NH2, NН(С1-C6-алкіл), -N(С1-C6алкіл)2, -NН(С6-С14-арил), -N(C6-C14-арил)2, -N(С1C6-алкіл)(C6-C14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -О-С1-C6-алкіл, -О-С6-С14-арил, -O(CO)R6, S-С1-C6-алкіл, -S-С6-C14-арил, -SOR6, -SO3H, SO2R6, -OSO2(С1-C 6-алкілi), -OSO2(C6-C14-арил), (CS)R6, -COOH, -(CO)R 6 , моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами, що мають у циклі 3-14 членів, моно-, бі-або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами, що мають у циклі 5-15 членів та 16 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, причому згадані С6-С14-арили та карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути факультативно заміщені однією або кількома групами R4, (іі) моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 3-14 членів, або моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, або карбо- або гетероциклічний моно- або поліненасичений спіроцикл, що має в циклі 3-10 членів, причому гетероциклічні системи містять 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, факультативно заміщений однією або кількома групами -ОН, -SH, NH2, -NH(С1-C6-алкіл), -N(С1-C6алкіл)2, -NH(С6-С14-арил), -N(C6-C14-арил)2, -N(С1 8 C6-алкіл)(С6-С14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -О-С1-C6-алкіл, -О-С6-С14-арил, -O(CO)R6, S-С1-C6-алкіл, -S-C6-C14-арил, -SOR6, -SO3H, SO2R6, -OSO2(С1-C6-алкіл), -OSO2(C 6-C14-арил), (CS)R6, -COOH, -(CO)R 6 , моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами, що мають у циклі 3-14 членів, моно-, бі-або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами, що мають у циклі 5-15 членів та 16 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, причому згадані С6-С14-арили та карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути факультативно заміщені однією або кількома групами R4, R5 є моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 3-14 членів, або моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, або карбо- або гетероциклічний моно- або поліненасичений спіроцикл, що має в циклі 3-10 членів, причому гетероциклічні системи містять 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, факультативно заміщений однією або кількома групами -ОН, -SH, NH2, -NН(С1-С6-алкіл), -N(С1-C6алкіл)2, -NH(C6-C14-арил), -N(С6-С14-арил)2, N(СгС6-алкiл)(С6-С14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, F, -Cl, -Br, -I, -О-С1-C6-алкіл, -О-С6-С14-арил, O(CO)R6, -S-С1-C6-алкіл, -S-C6-C14-арил, -SOR6, SO3H, -SO 2R6, -ОSО2(С1-C 6-алкіл), -ОSО2(С6-С14арил), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R 6, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами, що мають у циклі 3-14 членів, моно-, бі-або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами, що мають у циклі 5-15 членів та 16 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S, причому згадані С6-С14-арили та карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути факультативно заміщені однією або кількома групами R4, за умови, що R5 містить щонайменше один замісник, вибраний з групи, до якої входять -F, -СІ, -Вr, -І; R2, R3 є атоми водню або -ОН, причому щонайменше один із цих двох замісників має бути -ОН; R4 є -Η, -OH, -SH, NH 2, -NH(С1-C6-алкіл), -N(С1-C6алкіл)2, -NH(C6-C14-арил), -N(С6-С14-арил)2, -N(С1C6-алкіл)(С6-С14-арил), -NHCOR6, -NO2, -CN, COOH, -(CO)R 6, -(CS)R6, -F, -СІ, -Вr, -І, -О-С1-C6алкіл, -О-С6-С14-арил, -O(CO)R6, -S-С1-C6-алкіл, -SC6-C14-арил, -SOR6, -SO2R6 , С1-C6-алкіл, причому кожний арил або алкіл може бути заміщений однією або кількома групами -ОН, -F, -СІ, -Вr, -І; R6 є -Η, ΝΗ2, -NН(С1-C6-алкіл), -N(С1-C6-алкіл)2, NH(C6-C14-apил), -N(С6-С14-арил)2, -N(С1-С6 9 80711 алкіл)(С6-С14-арил), -О-С1-C6-алкіл, -О-С6-С14-арил, -S-С1-C6-алкіл, -S-С1-C6-apил, -С1-С12-алкіл нормальної або розгалуженої будови, моно- або поліненасичений -С2-С12-алкеніл нормальної або розгалуженої будови, моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 3-14 членів, моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S; А є зв'язок або -(CH2)m-, -(CH2) m-(CH=CH)n-(CH2)p-, -(CHOZ)m-, -(С=О)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -О-, -S-, -NZ-, де m, р=0-3 та n=0-2, і Zє -Н або -С1-С12-алкіл нормальної або розгалуженої будови, моно- або поліненасичений -С2-С12-алкеніл нормальної або розгалуженої будови, моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений карбоцикл, що має в циклі 3-14 членів, моно-, бі- або трициклічний насичений або моно- або поліненасичений гетероцикл, що має в циклі 5-15 членів та 1-6 гетероатомів, які за варіантом, якому віддається перевага, є атомами Ν, Ο або S; В є атом вуглецю або сірки, або група -(S=O)-; D є атом кисню або сірки, СН2 або N-Z, причому, якщо В є атом вуглецю, то D є S або СН2; Ε є зв'язок або -(СН2)m-, -О-, -S-, -(N-Z)-, де m та Ζ мають подані вище значення. Крім того, винахід стосується фармацевтично прийнятних солей сполук формули (І). У сполуках формули (І), яким віддається перевага, R5 вибраний з моноциклічних насичених або моно- або поліненасичених карбоциклів та гетероциклів, які мають щонайменше один галогеновий замісник, за варіантом, якому віддається більша перевага, - з моноциклічних ароматичних карбоциклів та гетероциклів, які мають щонайменше один галогеновий замісник, наприклад, 2 або 3 таких замісники. Прикладами замісників R5, яким віддається особлива перевага, є піридинові або фенільні цикли, які мають щонайменше один галогеновий замісник, наприклад, 3,5-дихлор-4-піридил, 2,6дихлорфеніл, 2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифеніл тощо. R1 за варіантом, якому віддається перевага, вибраний з С1-C12-алкілів, наприклад, він є С 1-С4алкіл, факультативно заміщений карбоциклом, наприклад, фенілом. Прикладами замісників R1, яким віддається особлива перевага, є етил, пропіл (н-пропіл або ізопропіл), бензил та галогензаміщений бензил, наприклад, 4фторбензил, 2,6-дифторбензил тощо. Крім того, R1 може бути вибраний з факультативно заміщених 10 моноциклічних моноабо поліненасичених карбоциклів та гетероциклів. R2 за варіантом, якому віддається перевага, є ОН, a R3 за варіантом, якому віддається перевага, є Н. За варіантом, якому віддається перевага, А вибраний з груп -(С=О )- та -(СНОН)-. В за варіантом, якому віддається перевага, є С, D за варіантом, якому віддається перевага, є О, і Ε за варіантом, якому віддається перевага, є -(Ν-Η)-. Прикладом сполуки (І), якій віддається особлива перевага, є AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4піридиніл)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Ніндол-3-іл]-2-оксоацетамід) або його фармацевтично прийнятна сіль. Сполуки за цим винаходом є корисними, зокрема, для лікування запальних та/або алергічних шкірних захворювань, більш конкретно, шкірних захворювань, пов'язаних із патологічно посиленою активністю PDE4, наприклад, алергічних захворювань, наприклад, алергічного дерматиту. В цілому, сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати при приготуванні лікарських засобів для профілактичного або терапевтичного лікування будь-якого хворобливого стану людей або інших ссавців, спричиненого запальними реакціями шкіри, а також порушеннями проліферації та диференціації клітин шкіри. Сполуки формули (І) можна застосовувати при лікуванні запальних реакцій шкіри, наприклад, склериту, вогни щевої склеродермії, бешихових запалень, звичайної пухирчатки, листоподібної пухирчатки та пухирчаткоподібних бульб. Ці сполуки також сприятливо впливають на запальні захворювання шкіри (наприклад, плескатий червоний лишай), спричинені активованими Тклітинами або іншими клітинами імунної системи, наприклад, гранулоцитами, стовпчастими клітинами, макрофагами, або вивільненими медіаторами цих імунних клітин, наприклад, цитокінами. Крім того, ці сполуки є активними речовинами при лікуванні проявів автоімунних захворювань на шкірі, наприклад, дерматоміозиту, червоного вовчаку тощо. Оскільки ці сполуки здатні підвищувати рівень сАМР, то їх можна застосовувати при лікуванні доброякісних та злоякісних проліферативних шкірних захворювань у людей та інших ссавців. Термін "проліферативні шкірні захворювання" у значенні, вживаному в цьому описі, означає доброякісні та злоякісні проліферативні шкірні захворювання, які характеризуються прискореним поділом клітин в епідермісі, дермі або їхніх придатках, пов'язаним із неповною диференціацією тканин. До таких захворювань належать: псоріаз, атопічний дерматит, неспецифічний дерматит, первинний контактний дерматит подразнювального походження, алергічний контактний дерматит, або алергічні розлади, наприклад, атопія, кропивниця, екзема, кератокон'юнктивіт, карциноми базальних та сквамозних клітин шкіри, пластинчастий іхтіоз, епідермолітичний гіперкератоз, простий бульозний епідермоліз, передраковий кератоз, спричинений 11 80711 сонячним опроміненням, незлоякісний кератоз, вугри та себорейний дерматит, синдром Лайєлла, грануломатозні ураження шкіри у людей та атопічний дерматит, свербіж та короста у свійських та хатніх тварин. Оскільки згадані сполуки здатні послаблювати запальні реакції, вони є корисними при лікуванні шкірних захворювань, спричинених бактеріальними, вірусними, грибковими або паразитарними інфекціями. Прикладами таких захворювань є мігруюча еритема, туберкульоз шкіри, хвороба Дайма, шкірний лейшманіоз, токсичний епідермічний некроліз, піодерміти, дерматомікози та геморої. Сполуки формули (І) можна застосовувати також при лікуванні запальних реакцій шкіри, наприклад, склериту, вогнищево ї склеродермії, бешихови х запалень, звичайної пухирчатки, листоподібної пухирчатки та бульозного пемфігоїду. Оскільки внутрішньоклітинний рівень сАМР впливає на проліферацію клітин шкіри, то сполуки формули (І) сприяють загоєнню ран. Сполуки формули (І) застосовуються місцевим, наприклад, черезшкірним, шляхом у вигляді лікарських форм, за варіантом, якому віддається перевага, у вигляді суспензій у воді або в маслі, які містять активний інгредієнт та придатні фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та допоміжні речовини. Як правило, сполуки формули (І) або, в разі потреби, їхні фармацевтично прийнятні солі, можна вживати у вигляді фармацевтичних композицій для місцевого застосування у комбінації зі звичайними наповнювачами для місцевих фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування можуть мати форму, наприклад, мазей, паст, лініментів, крапель, кремів або лосьйонів, імпрегнованих пов'язок, гелів, гелевих стрижнів, спреїв або аерозолів, і можуть містити придатні загальновідомі домішки, наприклад, консерванти, розчинники для сприяння всмоктуванню лікарської речовини та пом'якшувачі у мазях та кремах. Композиції можуть містити звичайні сумісні носії, наприклад, основи мазей або кремів, а також етанол або олеїловий спирт для лосьйонів. Для застосування сполук формули (І) або, в разі потреби, їхніх фармацевтично прийнятних солей, придатними є відомі рецептури кремів, лосьйонів, гелів, гелеви х стрижнів, мазей, спреїв або аерозолей. Для лікування шкіри ректальної ділянки або, відповідно, слизової оболонки анального проходу сполуки формули (І) можна застосовувати у формі супозиторіїв. Дозування активних сполук може варіювати залежно від віку та маси тіла пацієнта, природи та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, та аналогічних факторів. Добову доз у можна застосовувати у формі однієї дози або поділяти на дві або більше часткових доз, і вона може бути в межах від 0,01мг до 5000мг. За варіантам здійснення цього винаходу, якому віддається особлива перевага, сполуку наносять на ділянку шкіри, яка вже уражена 12 захворюванням. Наприклад, сполуку наносять після алергічної провокації, тобто після піддання пацієнта, котрий підлягає лікуванню, дії алергену і за варіантом, якому віддається перевага, після виявлення перших алергічних симптомів. Зокрема, перше застосування сполуки можна здійснювати через проміжок часу до 48год., за варіантом, якому віддається перевага, до 24год., після алергічної провокації. Потім застосування продовжують до досягнення бажаного ефекту. Сполуку формули (І) можна застосовувати як єдиний активний інгредієнт або в комбінації із щонайменше одним іншим фармацевтичним агентом. Наприклад, сполуки формули (І) можна застосовувати спільно з лікарськими засобами, що стимулюють продукування сАМР, наприклад, із симпатоміметичними амінами, наприклад, з ізопреналіном, ізоетарином, сальбутамолом, фенілеприном та ефедрином; із похідними ксантину, наприклад, із теофіліном та амінофіліном, та кортикостероїдами, наприклад, преднізолоном, і стимуляторами надниркових залоз, наприклад, АКТГ (адренокортикотропним гормоном). Можна застосовувати комбінацію фармацевтичних засобів, які впливають на імунну систему, наприклад, стероїдів, імунодепресантів (наприклад, такролімусу, сіролімусу, циклоспорину, пімекролімусу), інгібіторів циклооксигенази (наприклад, індометацину, диклофенаку, ібупрофену) або антигістамінів (дифенгідраміну, гідроксизину, лоратадину, цетиризину). Сполуки формули (І) можна застосовувати одночасно з іншими засобами, корисними для лікування шкірних захворювань, наприклад, із ретиноїдами, дитранолом, похідними вітаміну D, алефацептом, даклізумабом, етанерцептом тощо. Лікування шкірних захворювань, спричинених бактеріальними, вірусними, грибковими або паразитарними інфекціями, може бути доповнене застосуванням антибіотиків, наприклад, сульфамідів, еритроміцину та тетрациклінів. Оскільки на диференціацію та проліферацію клітин шкіри впливають протеши, наприклад, хемокіни (ІР-10) або цитокіни (наприклад, IL-Ιβ, IL-2), додаткове застосування таких медіаторів або антитіл може виявитися сприятливим при лікуванні шкірних захворювань. Подані нижче рисунки та приклади більш детально пояснюють винахід. Фіг.1: Проникнення AWD 12-281 через шкіру, виміряне із застосуванням дифузійної комірки "Franz" та шкіри спини пацюка. Активність 14CAWD 12-281 вимірювали в плазмі протягом 360хвилинного інкубування. Показано результати двох незалежних експерментів. На поголену шкіру наносили 15мкл (110322970 розпадів/хв.) 14C-AWD 12-281 (розчиненого у суміші ацетон/ДМСО, 1:1). Фіг.2: Вплив одноразового місцевого нанесення AWD 12-281, циломіласту та дифлоразону на вуха мишей, сенсибілізованих до TDI, за 2год. до провокації TDI. Стовпчики характеризують ступінь набрякання вуха через 1 год, 5год. та 24год. після провокації TDI відносно значень, одержаних до провокації. Ступінь 13 80711 набрякання вуха у мишей, оброблених TDI (чорні стовпчики) значно зростала у порівнянні до необроблених контрольних тварин (білі стовпчики). AWD 12-281 (1%, вертикально заштриховані стовпчики), а також циломіласт (3%, стовпчики з перехресною штриховкою) та дифлоразон (0,05%, сірі стовпчики) значно інгібували набрякання у всі моменти вимірювання #. *Р