Мікроемульсійний препарат з високою концентрацією пропофолу для застосування в анестезії
Формула / Реферат
1. Здатна до самомікроемульгування базова композиція, що складається з:
а) пропофолу; і
б) неіонної поверхнево-активної речовини, яка містить поліетиленгліколь, причому неіонна поверхнево-активна речовина включена в здатну до самомікроемульгування базову композицію в концентрації приблизно 8 частин або більше неіонної поверхнево-активної речовини на одну частину пропофолу, і базова композиція не містить жодної іншої неіонної поверхнево-активної речовини, відмінної від зазначеної неіонної поверхнево-активної речовини, яка містить поліетиленгліколь, де здатна до самомікроемульгування базова композиція є оптично прозорою рідиною, яка є безводною, гомогенною і придатною для застосування при одержанні мікроемульсії.
2. Базова композиція за п. 1, в якій пропофол містить вільний альфа-токоферол.
3. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна поверхнево-активна речовина є PEG-660 15 гідроксистеаратом.
4. Мікроемульсія, що складається з:
а) базової композиції згідно з пунктом 1, 2 або 3; і
б) рідкого носія.
5. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій містить воду.
6. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є ізотонічним відносно крові.
7. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є 0,9 % сольовим розчином у воді.
8. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є 5 % розчином декстрози у воді.
9. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є ізотонічним розчином, що містить кристалоїд.
10. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є ізотонічним розчином, що містить колоїд.
11. Мікроемульсія за п. 4, в якій мікроемульсія є термодинамічно стабільною.
12. Мікроемульсія за п. 4, в якій мікроемульсія є оптично прозорою.
13. Мікроемульсія за п. 4, в якій концентрація пропофолу, що входить до складу мікроемульсії, складає до приблизно 1 мас. % пропофолу на об'єм мікроемульсії.
14. Мікроемульсія за п. 4, в якій концентрація пропофолу, що входить до складу мікроемульсії, складає до приблизно 4 мас. % пропофолу на об'єм мікроемульсії.
15. Мікроемульсія за п. 4, яка є придатною для внутрішньовенного введення ссавцеві.
16. Здатна до самомікроемульгування базова композиція, що складається з:
а) пропофолу;
б) неіонної поверхнево-активної речовини, яка містить поліетиленгліколь, причому здатна до самомікроемульгування базова композиція не містить жодної іншої неіонної поверхнево-активної речовини, відмінної від зазначеної неіонної поверхнево-активної речовини, яка містить поліетиленгліколь;
в) розчинника, що не змішується з водою; і
г) етанолу,
де здатна до самомікроемульгування базова композиція є оптично прозорою рідиною, яка є безводною, гомогенною і придатною для застосування при одержанні мікроемульсії.
17. Базова композиція за п. 16, в якій відносна концентрація неіонної поверхнево-активної речовини до пропофолу, що входить до базової композиції, складає від приблизно трьох (3) до приблизно п'яти (5) частин поверхнево-активної речовини до приблизно однієї (1) частини пропофолу, відносна концентрація розчинника, що не змішується з водою, до пропофолу складає від приблизно трьох (3) до приблизно п'яти (5) частин розчинника до приблизно десяти (10) частин пропофолу і відносна концентрація етанолу до пропофолу складає від приблизно п'яти (5) до приблизно шести (6) частин етанолу до приблизно десяти (10) частин пропофолу.
18. Базова композиція за п. 16, в якій відносна концентрація неіонної поверхнево-активної речовини до пропофолу, що входить до базової композиції, складає не менше ніж приблизно три (3) частини поверхнево-активної речовини до приблизно однієї (1) частини пропофолу, відносна концентрація розчинника, що не змішується з водою, до пропофолу складає від приблизно трьох (3) до приблизно п'яти (5) частин розчинника до приблизно десяти (10) частин пропофолу і відносна концентрація етанолу до пропофолу складає від приблизно п'яти (5) до приблизно шести (6) частин етанолу до приблизно десяти (10) частин пропофолу.
19. Базова композиція за п. 16, в якій пропофол містить вільний альфа-токоферол.
20. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна поверхнево-активна речовина є PEG-660 15 гідроксистеаратом.
21. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є етилолеатом.
22. Мікроемульсія, що складається з:
а) базової композиції згідно з пунктом 16, 17, 18, 19, 20 або 21; і
б) рідкого носія.
23. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій містить воду.
24. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є ізотонічним відносно крові.
25. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є 0,9 % сольовим розчином у воді.
26. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є 5 % розчином декстрози у воді.
27. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є ізотонічним розчином, що містить кристалоїд.
28. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є ізотонічним розчином, що містить колоїд.
29. Мікроемульсія за п. 22, в якій мікроемульсія є термодинамічно стабільною.
30. Мікроемульсія за п. 22, в якій мікроемульсія є оптично прозорою.
31. Мікроемульсія за п. 22, в якій концентрація пропофолу, що входить до складу мікроемульсії, складає до приблизно 5 мас. % пропофолу на об'єм мікроемульсії.
32. Мікроемульсія за п. 22, в якій концентрація пропофолу входить до складу мікроемульсії в кількості приблизно до 10 мас. % пропофолу на об'єм мікроемульсії.
33. Мікроемульсія за п. 22, яка є придатною для внутрішньовенного введення ссавцеві.
34. Спосіб одержання здатної до самомікроемульгування базової композиції згідно з п. 1, що включає стадії:
а) нагрівання попередньо визначеної кількості неіонної поверхнево-активної речовини до температури, вищої за температуру плавлення препарату; і
б) об'єднання неіонної поверхнево-активної речовини і попередньо визначеної кількості пропофолу.
35. Спосіб одержання здатної до самомікроемульгування базової композиції за п. 16, що включає стадії:
а) нагрівання попередньо визначеної кількості неіонної поверхнево-активної речовини до температури, вищої за температуру плавлення препарату; і
б) об'єднання неіонної поверхнево-активної речовини і попередньо визначеної кількості розчинника, що не змішується з водою, етанолу і пропофолу.
36. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна поверхнево-активна речовина має загальну структурну формулу [POE(n)]m-R'-R; де РОЕ означає поліоксіетиленову групу, -меру в кількості n і має т цих РОЕ функціональних груп, приєднаних до R'; де т приймає значення від одного до трьох; де R' є зв'язувальною групою, зокрема гліцерильною, сорбітановою, естерною, аміно- або етерною (кисневою) групами; і де R є гідрофобним замісником, що включає насичені або ненасичені алкільні або алкілфенільні групи.
37. Базова композиція за п. 36, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає моноалкілові етери поліоксіетилену, поліоксіетиленалкілфеноли, поліетиленгліколеві моноестери жирних кислот, поліетиленглікольгліцеринові естери жирних кислот, поліоксіетиленсорбітанові естери жирних кислот і поліоксіетиленстероли.
38. Базова композиція за п. 36, в якій структура неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, визначається співвідношенням А, що означає загальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині, надану кількістю n продукту -меру і загальною кількістю m PEG ланцюга на молекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю в гідрофобній функціональний групі R, значення якого знаходиться в діапазоні між приблизно 0,7 і приблизно 4; переважно із значенням А/В, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2.
39. Базова композиція за п. 38, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає PEG-15 монолаурат, PEG-20 монолаурат, PEG-32 монолаурат, PEG-48 монолаурат, PEG-13 моноолеат, PEG-15 моноолеат, PEG-20 моноолеат, PEG-32 моноолеат, PEG-72 моноолеат, PEG-15 моностеарат, PEG-660 15-гідроксистеарат ("Solutol®" від Корпорації BASF), PEG-23 моностеарат, PEG-40 моностеарат, PEG-72 моностеарат, PEG-20 гліцериллаурат, PEG-30 гліцериллаурат, PEG-20 гліцерилстеарат, PEG-20 гліцерилолеат, PEG-30 гліцерилмоноолеат, PEG-30 гліцерилмонолаурат, PEG-40 гліцерилмонолаурат, PEG-20 сорбітанмоноолеат (полісорбат 80, Tween 80), PEG-20 сорбітанмонолаурат (Tween 20), PEG-20 сорбітанмонопальмітат (Tween 40) і PEG-20 сорбітанстеарат (Tween 60), PEG-40 сорбітанмоноолеат, PEG-80 сорбітанмонолаурат, РОЕ-23 лауриловий етер, РОЕ-20 олеїловий етер, PEG 30-60 нонілфенольний ряд (Triton N ряд), PEG 30-55 октилфенольний ряд (Triton X ряд, зокрема Х-305 (РОЕ 30) і Х-405 (РОЕ 40).
40. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна поверхнево-активна речовина має загальну структурну формулу [Р-(РОЕ)n)]3-гліцерид; де РОЕ означає поліоксіетиленову групу, -меру кількістю n, що включена між ацильними залишками R жирної кислоти і залишком гліцерину, який перед поліетоксилуванням був безпосередньо приєднаний до ацильних залишків як звичайний тригліцерид.
41. Базова композиція за п. 40, в якій неіонна поверхнево-активна речовина є поліоксіетилованою рослинною олією.
42. Базова композиція за п. 40, в якій структура неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, визначається співвідношенням А, що означає загальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині (надану кількістю n продукту -меру і загальною кількістю 3 PEG ланцюга на молекулу), до В, що означає кількість атомів вуглецю в R залишках 3-жирної кислоти, значення якого знаходиться в діапазоні від 0,5 до 3; переважно із значенням А/В, що знаходиться в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 1,5.
43. Базова композиція за п. 42, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає PEG-40 кісточкову пальмову олію, PEG-50 гідровану рицинову олію, PEG-40 рицинову олію, PEG-35 рицинову олію (наприклад, Cremaphor®-35), PEG-60 рицинову олію, PEG-40 гідровану рицинову олію, PEG-60 гідровану рицинову олію і PEG-60 кукурудзяну олію.
44. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна поверхнево-активна речовина має загальну структурну формулу [POE(n)]m-R'-R; де РОЕ означає поліоксіетиленову групу, -меру в кількості n і має т цих РОЕ функціональних груп, приєднаних до R'; де m приймає значення від одного до трьох; де R' є зв'язувальною групою, зокрема гліцерильною, сорбітановою, естерною, аміно- або етерною (кисневою) функціональними групами; і де R є гідрофобним замісником, що включає насичені або ненасичені алкільні або алкілфенільні групи.
45. Базова композиція за п. 44, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає моноалкілові етери поліоксіетилену, поліоксіетиленалкілфеноли, поліетиленгліколеві моноестери жирних кислот, поліетиленглікольгліцеринові естери жирних кислот, поліоксіетиленсорбітанові естери жирних кислот і поліоксіетиленстероли.
46. Базова композиція за п. 44, в якій структура неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, визначається співвідношенням А, що означає загальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині, надану кількістю n продукту -меру і загальною кількістю т PEG ланцюга на молекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю в гідрофобній функціональний групі R, значення якого знаходиться в діапазоні між приблизно 0,7 і 4; переважно із значенням А/В, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2.
47. Базова композиція за п. 46, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає PEG-15 монолаурат, PEG-20 монолаурат, PEG-32 монолаурат, PEG-48 монолаурат, PEG-13 моноолеат, PEG-15 моноолеат, PEG-20 моноолеат, PEG-32 моноолеат, PEG-72 моноолеат, PEG-15 моностеарат, PEG-660 15-гідроксистеарат (Solutol® від Корпорації BASF), PEG-23 моностеарат, PEG-40 моностеарат, PEG-72 моностеарат, PEG-20 гліцериллаурат, PEG-30 гліцериллаурат, PEG-20 гліцерилстеарат, PEG-20 гліцерилолеат, PEG-30 гліцерилмоноолеат, PEG-30 гліцерилмонолаурат, PEG-40 гліцерилмонолаурат, PEG-20 сорбітанмоноолеат (полісорбат 80, Tween 80), PEG-20 сорбітанмонолаурат (Tween 20), PEG-20 сорбітанмонопальмітат (Tween 40) і PEG 20 сорбітанстеарат (Tween 60), PEG-40 сорбітанмоноолеат, PEG-80 сорбітанмонолаурат, РОЕ-23 лауриловий естер, РОЕ-20 олеїловий етер, PEG 30-60 нонілфенольний ряд (Triton N ряд) і PEG 30-55 октилфенольний ряд (Triton X ряд, зокрема Х-305 (РОЕ 30) і Х-405 (РОЕ 40).
48. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна поверхнево-активна речовина має загальну структурну формулу [Р-(РОЕ)n)]3-гліцерид; де РОЕ означає поліоксіетиленову групу, -меру кількістю n, що включена між ацильними залишками R жирної кислоти і залишком гліцерину (гліцеридом), який перед поліетоксилуванням був безпосередньо приєднаний до ацильних залишків як звичайний тригліцерид.
49. Базова композиція за п. 48, в якій неіонна поверхнево-активна речовина є поліоксіетилованою рослинною олією.
50. Базова композиція за п. 48, в якій структура неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, визначається співвідношенням А, що означає загальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині, надану кількістю n продукту -меру і загальною кількістю 3 PEG ланцюга на молекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю в R залишках 3-жирної кислоти, значення якого знаходиться в діапазоні від 0,5 до 3; переважно із значенням А/В, що знаходиться в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 1,5.
51. Базова композиція за п. 50, в якій неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає PEG-40 кісточкову пальмову олію, PEG-50 гідровану рицинову олію, PEG-40 рицинову олію, PEG-35 рицинову олію (наприклад, Cremaphor®-35), PEG-60 рицинову олію, PEG-40 гідровану рицинову олію, PEG-60 гідровану рицинову олію і PEG-60 кукурудзяну олію.
52. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є моноестером, одержаним з аліфатичної кислоти і одноатомного спирту.
53. Базова композиція за п. 52, в якій моноестер є етилолеатом, ізопропілміристатом, етиллауратом, бутилолеатом, олеїлацетатом, олеїлпропіонатом, октилоктаноатом, октилдеканонатом або олеїлолеатом.
54. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є діестером, одержаним з двоатомного спирту і одноосновної кислоти.
55. Базова композиція за п. 54, в якій діестер є пропіленглікольдилауратом, пропіленглікольдіолеатом, пропіленглікольдикаприлатом або 1,2-бутанглікольдіолеатом.
56. Базова композиція за п. 16 в якій розчинник, що не змішується з водою, є діестером, одержаним з двоосновної кислоти і одноатомного спирту.
57. Базова композиція за п. 56, в якій діестер є діолеїлсукцинатом, діетилфумаратом, діетилмалатом або діетиладипатом.
58. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є триестером, одержаним з аліфатичної кислоти і триатомного спирту.
59. Базова композиція за п. 58, в якій триестер є тригліцеридом.
60. Базова композиція за п. 59, в якій тригліцерид є гліцеринтриолеатом або тригліцеридним маслом з середньою довжиною ланцюга.
61. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є триестером, одержаним з аліфатичної трикарбонової кислоти і одноатомного спирту.
62. Базова композиція за п. 61, в якій триестер є триетилцитратом, трибутилцитратом або триетилізоцитратом.
63. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, вибирають з групи естерів бензойної кислоти та етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу і бензилового спирту.
64. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є олеїновою кислотою.
Текст
1. Здатна до самомікроемульгування базова композиція, що складається з: а) пропофолу; і б) неіонної поверхнево-активної речовини, яка містить поліетиленгліколь, причому неіонна поверхнево-активна речовина включена в здатну до самомікроемульгування базову композицію в концентрації приблизно 8 частин або більше неіонної поверхнево-активної речовини на одну частину пропофолу, і базова композиція не містить жодної іншої неіонної поверхнево-активної речовини, відмінної від зазначеної неіонної поверхневоактивної речовини, яка містить поліетиленгліколь, де здатна до самомікроемульгування базова композиція є оптично прозорою рідиною, яка є безводною, гомогенною і придатною для застосування при одержанні мікроемульсії. 2. Базова композиція за п. 1, в якій пропофол містить вільний альфа-токоферол. 3. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна поверхнево-активна речовина є PEG-660 15 гідроксистеаратом. 4. Мікроемульсія, що складається з: а) базової композиції згідно з пунктом 1, 2 або 3; і б) рідкого носія. 5. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій містить воду. 6. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є ізотонічним відносно крові. 7. Мікроемульсія за п. 4, в якій рідкий носій є 0,9 % сольовим розчином у воді. 2 (19) 1 3 85578 4 приблизно десяти (10) частин пропофолу і віднос35. Спосіб одержання здатної до самомікроемульна концентрація етанолу до пропофолу складає гування базової композиції за п. 16, що включає від приблизно п'яти (5) до приблизно шести (6) стадії: частин етанолу до приблизно десяти (10) частин а) нагрівання попередньо визначеної кількості непропофолу. іонної поверхнево-активної речовини до темпера18. Базова композиція за п. 16, в якій відносна тури, ви щої за температуру плавлення препарату; концентрація неіонної поверхнево-активної речоі вини до пропофолу, що входить до базової компоб) об'єднання неіонної поверхнево-активної речозиції, складає не менше ніж приблизно три (3) часвини і попередньо визначеної кількості розчиннитини поверхнево-активної речовини до приблизно ка, що не змішується з водою, етанолу і пропофооднієї (1) частини пропофолу, відносна концентлу. рація розчинника, що не змішується з водою, до 36. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна повепропофолу складає від приблизно трьох (3) до рхнево-активна речовина має загальну структурну приблизно п'яти (5) частин розчинника до приблиформулу [POE(n)] m-R'-R; де РОЕ означає поліоксізно десяти (10) частин пропофолу і відносна конетиленову групу, -меру в кількості n і має m цих центрація етанолу до пропофолу складає від приРОЕ функціональних груп, приєднаних до R'; де т близно п'яти (5) до приблизно шести (6) частин приймає значення від одного до трьох; де R' є етанолу до приблизно десяти (10) частин пропозв'язувальною групою, зокрема гліцерильною, софолу. рбітановою, естерною, аміно- або етерною (кисне19. Базова композиція за п. 16, в якій пропофол вою) групами; і де R є гідрофобним замісником, містить вільний альфа-токоферол. що включає насичені або ненасичені алкільні або 20. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна поалкілфенільні групи. верхнево-активна речовина є PEG-660 15 гідро37. Базова композиція за п. 36, в якій неіонну поксистеаратом. верхнево-активну речовину вибирають з групи, що 21. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, включає моноалкілові етери поліоксіетилену, пощо не змішується з водою, є етилолеатом. ліоксіетиленалкілфеноли, поліетиленгліколеві мо22. Мікроемульсія, що складається з: ноестери жирних кислот, поліетиленглікольгліцеа) базової композиції згідно з пунктом 16, 17, 18, ринові естери жирних кислот, 19, 20 або 21; і поліоксіетиленсорбітанові естери жирних кислот і б) рідкого носія. поліоксіетиленстероли. 23. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій міс38. Базова композиція за п. 36, в якій структура тить воду. неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, 24. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є визначається співвідношенням А, що означає заізотонічним відносно крові. гальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхнево25. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є 0,9 активній речовині, надану кількістю n продукту % сольовим розчином у воді. меру і загальною кількістю m PEG ланцюга на мо26. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є 5 лекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю % розчином декстрози у воді. в гідрофобній функціональний групі R, значення 27. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є якого знаходиться в діапазоні між приблизно 0,7 і ізотонічним розчином, що містить кристалоїд. приблизно 4; переважно із значенням А/В, що зна28. Мікроемульсія за п. 22, в якій рідкий носій є ходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизізотонічним розчином, що містить колоїд. но 2. 29. Мікроемульсія за п. 22, в якій мікроемульсія є 39. Базова композиція за п. 38, в якій неіонну потермодинамічно стабільною. верхнево-активну речовину вибирають з групи, що 30. Мікроемульсія за п. 22, в якій мікроемульсія є включає PEG-15 монолаурат, PEG-20 монолаурат, оптично прозорою. PEG-32 монолаурат, PEG-48 монолаурат, PEG-13 31. Мікроемульсія за п. 22, в якій концентрація моноолеат, PEG-15 моноолеат, PEG-20 моноолепропофолу, що входить до складу мікроемульсії, ат, PEG-32 моноолеат, PEG-72 моноолеат, PEGскладає до приблизно 5 мас. % пропофолу на об'15 моностеарат, PEG-660 15-гідроксистеарат єм мікроемульсії. ("Solutol®" від Корпорації BASF), PEG-23 моносте32. Мікроемульсія за п. 22, в якій концентрація арат, PEG-40 моностеарат, PEG-72 моностеарат, пропофолу входить до складу мікроемульсії в кільPEG-20 гліцериллаурат, PEG-30 гліцериллаурат, кості приблизно до 10 мас. % пропофолу на об'єм PEG-20 гліцерилстеарат, PEG-20 гліцерилолеат, мікроемульсії. PEG-30 гліцерилмоноолеат, PEG-30 гліцерилмо33. Мікроемульсія за п. 22, яка є придатною для нолаурат, PEG-40 гліцерилмонолаурат, PEG-20 внутрішньовенного введення ссавцеві. сорбітанмоноолеат (полісорбат 80, Tween 80), 34. Спосіб одержання здатної до самомікроемульPEG-20 сорбітанмонолаурат (Tween 20), PEG-20 гування базової композиції згідно з п. 1, що вклюсорбітанмонопальмітат (Tween 40) і PEG-20 сорбічає стадії: танстеарат (Tween 60), PEG-40 сорбітанмоноолеа) нагрівання попередньо визначеної кількості неат, PEG-80 сорбітанмонолаурат, РОЕ-23 лаурилоіонної поверхнево-активної речовини до темперавий етер, РОЕ-20 олеїловий етер, PEG 30-60 тури, ви щої за температуру плавлення препарату; нонілфенольний ряд (Triton N ряд), PEG 30-55 окі тилфенольний ряд (Triton X ряд, зокрема Х-305 б) об'єднання неіонної поверхнево-активної речо(РОЕ 30) і Х-405 (РОЕ 40). вини і попередньо визначеної кількості пропофолу. 40. Базова композиція за п. 1, в якій неіонна поверхнево-активна речовина має загальну структурну 5 85578 6 формулу [Р-(РОЕ) n)] 3-гліцерид; де РОЕ означає рат, PEG-40 моностеарат, PEG-72 моностеарат, поліоксіетиленову гр упу, -меру кількістю n, що PEG-20 гліцериллаурат, PEG-30 гліцериллаурат, включена між ацильними залишками R жирної PEG-20 гліцерилстеарат, PEG-20 гліцерилолеат, кислоти і залишком гліцерину, який перед поліетоPEG-30 гліцерилмоноолеат, PEG-30 гліцерилмоксилуванням був безпосередньо приєднаний до нолаурат, PEG-40 гліцерилмонолаурат, PEG-20 ацильних залишків як звичайний тригліцерид. сорбітанмоноолеат (полісорбат 80, Tween 80), 41. Базова композиція за п. 40, в якій неіонна поPEG-20 сорбітанмонолаурат (Tween 20), PEG-20 верхнево-активна речовина є поліоксіетилованою сорбітанмонопальмітат (Tween 40) і PEG 20 сорбірослинною олією. танстеарат (Tween 60), PEG-40 сорбітанмонооле42. Базова композиція за п. 40, в якій структура ат, PEG-80 сорбітанмонолаурат, РОЕ-23 лаурилонеіонної поверхнево-активної речовини, крім того, вий естер, РОЕ-20 олеїловий етер, PEG 30-60 визначається співвідношенням А, що означає занонілфенольний ряд (Triton N ряд) і PEG 30-55 гальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхневооктилфенольний ряд (Triton X ряд, зокрема Х-305 активній речовині (надану кількістю n продукту (РОЕ 30) і Х-405 (РОЕ 40). меру і загальною кількістю 3 PEG ланцюга на мо48. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна полекулу), до В, що означає кількість атомів вуглецю верхнево-активна речовина має загальну стр уктув R залишках 3-жирної кислоти, значення якого рну формулу [Р-(РОЕ)n)]3-гліцерид; де РОЕ озназнаходиться в діапазоні від 0,5 до 3; переважно із чає поліоксіетиленову груп у, -меру кількістю n, що значенням А/В, що знаходиться в діапазоні від включена між ацильними залишками R жирної приблизно 0,6 до приблизно 1,5. кислоти і залишком гліцерину (гліцеридом), який 43. Базова композиція за п. 42, в якій неіонну поперед поліетоксилуванням був безпосередньо верхнево-активну речовину вибирають з групи, що приєднаний до ацильних залишків як звичайний включає PEG-40 кісточкову пальмову олію, PEGтригліцерид. 50 гідровану рицинову олію, PEG-40 рицинову 49. Базова композиція за п. 48, в якій неіонна поолію, PEG-35 рицинову олію (наприклад, верхнево-активна речовина є поліоксіетилованою Cremaphor®-35), PEG-60 рицинову олію, PEG-40 рослинною олією. гідровану рицинову олію, PEG-60 гідровану рици50. Базова композиція за п. 48, в якій структура нову олію і PEG-60 кукур удзяну олію. неіонної поверхнево-активної речовини, крім того, 44. Базова композиція за п. 16, в якій неіонна повизначається співвідношенням А, що означає заверхнево-активна речовина має загальну стр уктугальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхневорну формулу [POE(n)] m-R'-R; де РОЕ означає поактивній речовині, надану кількістю n продукту ліоксіетиленову гр упу, -меру в кількості n і має m меру і загальною кількістю 3 PEG ланцюга на моцих РОЕ функціональних гр уп, приєднаних до R'; лекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю де m приймає значення від одного до трьох; де R' в R залишках 3-жирної кислоти, значення якого є зв'язувальною групою, зокрема гліцерильною, знаходиться в діапазоні від 0,5 до 3; переважно із сорбітановою, естерною, аміно- або етерною (кисзначенням А/В, що знаходиться в діапазоні від невою) функціональними групами; і де R є гідроприблизно 0,6 до приблизно 1,5. фобним замісником, що включає насичені або не51. Базова композиція за п. 50, в якій неіонну понасичені алкільні або алкілфенільні групи. верхнево-активну речовину вибирають з групи, що 45. Базова композиція за п. 44, в якій неіонну повключає PEG-40 кісточкову пальмову олію, PEGверхнево-активну речовину вибирають з групи, що 50 гідровану рицинову олію, PEG-40 рицинову включає моноалкілові етери поліоксіетилену, поолію, PEG-35 рицинову олію (наприклад, ліоксіетиленалкілфеноли, поліетиленгліколеві моCremaphor®-35), PEG-60 рицинову олію, PEG-40 ноестери жирних кислот, поліетиленглікольгліцегідровану рицинову олію, PEG-60 гідровану рициринові естери жирних кислот, нову олію і PEG-60 кукур удзяну олію. поліоксіетиленсорбітанові естери жирних кислот і 52. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, поліоксіетиленстероли. що не змішується з водою, є моноестером, одер46. Базова композиція за п. 44, в якій структура жаним з аліфатичної кислоти і одноатомного спирнеіонної поверхнево-активної речовини, крім того, ту. визначається співвідношенням А, що означає за53. Базова композиція за п. 52, в якій моноестер є гальну кількість одиниць РОЕ-меру в поверхневоетилолеатом, ізопропілміристатом, етиллауратом, активній речовині, надану кількістю n продукту бутилолеатом, олеїлацетатом, олеїлпропіонатом, меру і загальною кількістю m PEG ланцюга на мооктилоктаноатом, октилдеканонатом або олеїлолекулу, до В, що означає кількість атомів вуглецю леатом. в гідрофобній функціональний групі R, значення 54. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, якого знаходиться в діапазоні між приблизно 0,7 і що не змішується з водою, є діестером, одержа4; переважно із значенням А/В, що знаходиться в ним з двоатомного спирту і одноосновної кислоти. діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2. 55. Базова композиція за п. 54, в якій діестер є 47. Базова композиція за п. 46, в якій неіонну попропіленглікольдилауратом, пропіленглікольдіоверхнево-активну речовину вибирають з групи, що леатом, пропіленглікольдикаприлатом або 1,2включає PEG-15 монолаурат, PEG-20 монолаурат, бутанглікольдіолеатом. PEG-32 монолаурат, PEG-48 монолаурат, PEG-13 56. Базова композиція за п. 16 в якій розчинник, моноолеат, PEG-15 моноолеат, PEG-20 моноолещо не змішується з водою, є діестером, одержаат, PEG-32 моноолеат, PEG-72 моноолеат, PEGним з двоосновної кислоти і одноатомного спирту. 15 моностеарат, PEG-660 15-гідроксистеарат (Solutol® від Корпорації BASF), PEG-23 моностеа 7 85578 8 57. Базова композиція за п. 56, в якій діестер є ним з аліфатичної трикарбонової кислоти і однодіолеїлсукцинатом, діетилфумаратом, діетилмаатомного спирту. латом або діетиладипатом. 62. Базова композиція за п. 61, в якій триестер є 58. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, триетилцитратом, трибутилцитратом або триетищо не змішується з водою, є триестером, одержалізоцитратом. ним з аліфатичної кислоти і триатомного спирту. 63. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, 59. Базова композиція за п. 58, в якій триестер є що не змішується з водою, вибирають з групи естригліцеридом. терів бензойної кислоти та етанолу, н-пропанолу, 60. Базова композиція за п. 59, в якій тригліцерид є ізопропанолу і бензилового спирту. гліцеринтриолеатом або тригліцеридним маслом з 64. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, середньою довжиною ланцюга. що не змішується з водою, є олеїновою кислотою. 61. Базова композиція за п. 16, в якій розчинник, що не змішується з водою, є триестером, одержа Представлений винахід стосується одержання фізіологічно ізотонічних мікроемульсій типу маслоу-воді анестезуючого пропофолу, який використовується як фармацевтичний засіб для парентерального введення ссавцям з ціллю загальної анестезії. Системи для водної дисперсії лікарських засобів необхідні для внутрішньовенного введення неводорозчинних лікарських засобів. Деякі з цих систем використовують дисперсії гідрофобних рідин у воді, також відомих, як емульсії. Емульсії, можуть, бути взагалі визначені, до деякої міри однорідні за розміром, стабільні або квазі-стабільні дисперсії рідких крапельок в другому рідинному носії. Емульсії з частинками мікроскопічного розміру часто поділяють в літературі на наноемульсії і мікроемульсії. Наноемульсії включають розмір частинок в діапазоні 50-200нм і є кинетичностабільними системами з довгостроковою фізичною стабільністю (проти спінювання або осадження, флокуляції і коалесценції). Оскільки наноемульсійні системи є тільки кинетично, але не термодинамічно стабільними, їх необхідно зазвичай обробляти енергійними способами такими як обробка ультразвуком і гомогенізація при високому тиску. Системи, що утворюють емульсії необхідні, зокрема, для введення анестезуючого пропофолу (2,6-діізопропілфенолу), рідини, яка в чистому стані є практично не розчинною у воді. Пропофол є добре відомим лікарським засобом, який є відносно недорогим для виробництва як чисто хімічного продукту і, який насьогодні широко використовується для лікування людини та у ветеринарній медицині, як широко розповсюджений анестезуючий агент. Пропофол здатний до створення глибокої анестезії, яка зберігається протягом порівняно короткого часу після того, як введення лікарського засобу припинено. Насьогодні фармацевтичний пропофол одержують шляхом його розчинення в соєвому маслі, потім одержують емульсію цього масла з яєчним фосфолецитином для одержання кінцевої концентрації приблизно 10% соєвого масла в сольовому розчині, з концентрацією пропофолу, стандартизованою до 1% від загальної маси рідкого препарату. Ці емульсії, які мають вигляд молока, мають розміри крапельок до 200нм і можуть бути віднесені до "наноемульсій". Такі наявні в продажу ему льсії пропофолу, не зважаючи на додавання консервантів, є подібними до ліпідних нутритицевтичних препаратів для внутрішньовенного введення і є чудовим захисним середовищем для вірусів або навіть ростовим середовищем для бактерій. Внаслідок цього, в США всі препарати пропофолу обмежені флаконами одноразового використання і ампулами, з вказівками на знищення відкритих ємностей протягом години після першого використання. Відмінними від наноемульсій є мікроемульсії, тип емульсії з особливо маленьким розміром крапельок, зазвичай розміром, що знаходиться в діапазоні від менш ніж приблизно 5 до 50нм в діаметрі. Мікроемульсії характеризуються оптичною прозорістю завдяки слабкому світлорозсіюванню від дуже маленьких крапельок, що надає їм загального вигляду, подібного до справжніх розчинів. Мікроемульсії є також зазвичай термодинамічно стабільними і тому вони часто утворюються спонтанно, якщо надано достатньо часу. Для цілей представленого винаходу найбільш бажані мікроемульсії збираються спонтанно, коли певні гідрофобні хімічні продукти і воду змішують шляхом звичайного перемішування суміші, без потреби в сильному струшуванні такому як обробка ультразвуком. В зв'язку з цим існує особлива необхідність в удосконаленні мікроемульсій пропофолу для фармацевтичного внутрішньовенного застосування, які є оптично-прозорими, що надає можливість використання світлорозсіювання для виявлення наявності потенційних домішок від сторонніх елементів таких як бактерії, які розсіюють світло. Також існує потреба в препаратах пропофолу, які не так сприяють росту бактерій і грибків, як сучасні масляні і фосфолецитинові препарати, існує потреба в препаратах пропофолу, які мають довготривалий термін зберігання і які легко піддаються стерилізації. Нарешті, існує потреба в препаратах пропофолу, що мають концентрацію більшу, ніж 1%-ні наявні в продажу препарати, для використання у великих тварин, таких як коней. Тепер такі тварини, які потребують загальної анестезії, часто повинні перевозитися з поля до міського центра анестезії, що обладнаний для анестезії газом, процедури, яка є важкою і дорогою. Недорогий препарат з високою концентрацією пропофолу, 9 85578 10 який може бути застосований тварині в польових тах. Крім того, існує потреба в здатній до умовах, має забезпечити потреби в загальній анесамомікроемульгування базовій композиції простезії значної частини цих тварин. пофолу, в якій використовується тільки одна гідЗагалом, в наявних в продажу емульсійні сисрофільна поверхнево-активна речовина, зручна теми для внутрішньовенного введення пропофолу для стерилізації, і яка може зберігатися невизнавикористовують стандартні непрозорі наноемульсії чений термін, поки анестезуючий засіб не стане типу масло-у-воді. Проте, нещодавно, загальна потрібним, після чого, вона може бути легко відмікроемульсійна система для фармацевтичного творена шляхом додавання фізіологічного сольозастосування активних сумішей була описана в вого розчину або подібного носія на основі води. [Патенті США №6,602, 511], який загалом описує Представлений винахід задовольняє серед інших і комплексну рецептур у для мікроемульсії, що місці потреби. тить: воду і компонент для регулювання полярносПредставлений винахід загалом передбачає ті, "поверхнево-активний модифікатор плівки" (нановий спосіб і композицію для підвищення розчинприклад, етанол), фармацевтично прийнятне ності і біодоступності пропофолу (2,6масло (більш переважно, "тригліцерид, що містить діізопропілфенолу) для використання, як анестеяк мінімум 70% жирних кислот, що мають 8-10 зуючого засобу для внутрішньовенного введення атомів вуглецю") і суміш гідрофільної і гідрофобної ссавцям. Спосіб згідно з представленим винахоповерхнево-активної речовини, що становить придом забезпечує одержання здатної до самомікроблизно до 15мас% від загальної маси емульсії. В емульгування емульсійної базової композиції, яка [патенті США '511] заявляється рецептура, що використовується у виробництві мікроемульсійного може використовуватися для емульгування багапрепарата на основі води для використання, як точисельних активних сполук таких як "інгібітор анестезуючого засобу. В двокомпонентній базовій протонової помпи, блокатор кальцієвих каналів, композиції, якій надається перевага, базова комбета-блокатор, анестезуючий засіб, стероїд, антипозиція складається з: поверхнево-активної речооксидант, інгібітор реніну, алкалоїд, цитостатик, вини, що містить поліетиленгліколь і рідкого проантикоагулянт, регулятор ліпідного обміну, антипофолу. депресант, нейролептик, імуносупресант, імуноМікроемульсію одержують шляхом змішування модулятор, антибіотик, [і] протизапальний засіб". базової композиції з рідким носієм, що приводить На жаль, патент описує застосування рецептури до утворення мікроемульсії, яка містить пропофол мікроемульсії тільки для двох активних сполук: в концентрації приблизно до 4мас% пропофолу на фелодипіну і "інденоіндолу". Придатність винаходу об'єм мікроемульсії. В чотирикомпонентній базовій у вигляді мікроемульсії, що містить анестезуючий композиції, базова композиція складається з: позасіб, такий як пропофол, не розкрита. В цьому верхнево-активної речовини, що містить поліетивідношенні слід зауважити, що в патенті згідно з ленгліколь; рідкого пропофолу; розчиннику, що не винаходом, заявляється одержання мікроемульсії, піддається змішуванню з водою; та етанолу. яка є "прозорою і трохи в'язкою однофазовою ріМікроемульсію одержують шляхом змішування диною", але в патенті не згадується відносно пробазової композиції з рідким носієм, що приводить зорості мікроемульсії після додавання або фелодо утворення мікроемульсії, що містить пропофол дипіну, або інденоіндолу. Проте, винахідники в концентрації приблизно до 10мас% пропофолу даного винаходу відзначають, що для то го, щоб на об'єм мікроемульсії. Представлений винахід пристосувати комплексну рецептуру згідно з патестосується здатної до самомікроемульгування нтом до внутрішньовенного введення, необхідно базової композиції, яка є безводною, гомогенною і бути додати значну кількість рідкого носія і це мооптично-прозорою рідиною, яка може зберігатися же спричинити значне зниження прозорості мікродля пізнішого використання майже невизначений емульсії. Патент також розкриває потребу в двотермін. В результаті, приготування мікроемульсії компонентній системі поверхнево-активних пропофолу шля хом змішування базової композиції речовин: гідрофільній і гідрофобній поверхневоз рідким носієм може бути відкладено, поки в лаактивній речовині, що, крім того, додає комплексбораторії, клініці або лікарні не виникне потреба в ності рецептурі. Патент '511 надає загальне уяванестезуючому засобі. Крім того, представлений лення, що мікроемульсійні системи легше всього винахід стосується мікроемульсії, яка є термодиодержати використанням "співповерхневонамічно стабільною і є також оптично-прозорою. активних речовин" для зменшення міжфазного Прозорість мікроемульсії надає можливість тонуповерхневого натягу крапельки. Проте, включення вати анестезуючий засіб різними кольорами для гідрофобної поверхнево-активної речовини фактитого, щоб відрізняти різні концентрації пропофолу, чно затримує утворення бажаної мікроемульсії у таким чином, щоб легше уникати нещасних випадводі і є цілком непотрібним, якщо гідрофобна поків, пов'язаних з залученням анестезуючих засобів верхнево-активна речовина вибрана належним подібного вигляду, але які містять різні концентрачином. ції пропофолу. Прозорість мікроемульсії також В результаті, існує потреба в розробці простої полегшує виявлення забруднень анестезуючого рецептури пропофолу для одержання високих засобу. Мікроемульсія згідно з винаходом також концентрацій пропофолу в повністю прозорій міклегко піддається стерилізації шляхом простого роемульсії, яка може використовуватися як анаснагрівання поверхнево-активної речовини перед тетик для внутрішньовенного введення і, якщо тим, як її змішують з рідким пропофолом і шляхом необхідно, може бути відповідним чином забарбвикористання стерилізованого рідкого носія. Осолена для можливості ідентифікування різних конбливостями винаходу є також надзвичайна здатцентрацій пропофолу в різних лікарських препараність до холодної стерилізації фільтрацією. 11 85578 12 Представлений винахід взагалі передбачує вої композиції і потім використання цієї основи для новий спосіб і композицію для підвищення розчинодержання мікроемульсії, що містить концентрації ності і біодоступності пропофолу (2,6пропофолу 1% (м/о) і 4% (м/о), відповідно. В придіізопропілфенолу) для . використання, як анестекладі #3 наведені результати внутрішньовенного зуючого засобу внутрішньовенного введення ссавведення собаці мікроемульсії, одержаної як в вцям. Спосіб згідно з винаходом стосується, здатПрикладі #2, яка містить концентрацію пропофолу ної до самомікроемульгування емульсійної базової 4%, без будь-якої ознаки болю на внутрішньовенкомпозиції, яка використовується у виробництві ну ін'єкцію тварини, що знаходиться в свідомості. мікроемульсійних препаратів на основі води для Не зважаючи на те, що спосіб одержання двовикористання, як анестезуючого засобу. В двокомкомпонентної базової композиції, якому надається понентній базовій композиції, якій надається переперевага, включає нагрівання поверхнево-активної вага, мікроемульсійний препарат містить концентречовини до температури, вище за температуру рації пропофолу приблизно до 4мас% пропофолу плавлення препарату, основа може бути одержана на об'єм мікроемульсії, а в чотирикомпонентній і при нижчих температурах препарату. Нижчі тембазовій композиції, мікроемульсійний препарат ператури препаратів просто вимагають, щоб рідмістить концентрації пропофолу приблизно до кий препарат поверхнево-активної речовини і рід10мас% пропофолу на об'єм мікроемульсії. кого пропофолу повинен бути перемішаним або Двокомпонентна базова композиція, якій надазбовтаним протягом довшого періоду часу. Крім ється перевага, складається по суті з: неіонної того, перед нагріванням розчину, його можна таповерхнево-активної речовини, яка містить полікож одержати обробкою ультразвуком або викориетиленгліколь (надалі згадується як "PEG-вмісна стовуючи будь-який спосіб змішування, який ствоповерхнево-активна речовина"; і розчину пропорює гомогенну рідину. фолу, що містить рідкий пропофол, який був зміМожливість згідно з даним винаходом одержушаний з 1% вітаміном Ε (вільний альфавати мікроемульсійні препарати на основі води, що токоферол) для того, щоб попередити оксидуванмістять концентрації пропофолу до 4мас% пропоня (надалі згадується, як просто "пропофол" або фолу на об'єм мікроемульсії, є значним поліпшен"рідкий пропофол"), в якій відносна концентрація ням в порівнянні з існуючими препаратами маслоповерхнево-активної речовини по відношенню до у-воді, які здатні тільки до одержання концентрацій пропофолу, що входить до базової композиції стапропофолу приблизно до 1мас% пропофолу на новить приблизно вісім (8) частин або більше пооб'єм препарату. Представлений винахід також верхнево-активної речовини по відношенню до представляє значне поліпшення в порівнянні з приблизно однієї (1) частини пропофолу. іншими спробами одержання мікроемульсії придаПереважний спосіб одержання здатної до сатної для ін'єкції, що містить вищі концентрації промомікроемульгування емульсійної базової компопофолу. Наприклад, [патент США №6,602,511 (назиції, включає по суті змішування попередньо видалі '511 патент)] описує комплексну рецептуру значеної кількості PEG-вмісної поверхневодля мікроемульсії, що містить: воду (не головний активної речовини, переважно нагрітої до темпекомпонент), компонент для регулювання полярноратури, вище температури плавлення препарату із сті, "модифікатор плівки поверхнево-активної репопередньо визначеною кількістю рідкого пропочовини", (наприклад, етанол) фармацевтично прифолу. Змішування здійснюється шляхом простого йнятне масло (більш переважно "тригліцерид, що перемішування або струшування компонентів промістить як мінімум 70% жирних кислот, що мають тягом декількох хвилин або менше, поки розчин не 8-10 атомів вуглецю") і суміш гідрофільної і гідростає прозорим. Кінцева базова композиція є здатфобної поверхнево-активної речовини приблизно ною до самомікроемульгування, безводною, гомодо 15мас% по відношенню до загального об'єму генною і оптично-прозорою рідиною, з низькою емульсії. В '511 патенті заявляється рецептура, в'язкістю при температурі препарату. Потім одеряка може використовуватися для емульгування жують мікроемульсію на основі води шляхом зміширокого ряду активних сполук таких як інгібітор шування базової композиції із попередньо визна"протонного насоса, блокатори кальцієвих каналів, ченою кількістю рідкого носія, який містить воду і є бета-блокатор, анестезуючий засіб, стероїд, антиізотонічним відносно крові, такий як 0,9% сольовий оксидант, інгібітор реніну, алкалоїд, цитостатик, розчин, 5% розчин декстрози або інші ізотонічні антикоагулянт, засіб регулюючий ліпідний обмін, розчини, що містять кристалоїд або колоїд, який антидепресант, нейролептик, імунодепресант, призначений для периферійного внутрішньовенноімуномодулятор, антибіотик, [і] протизапальний го введення. Знову змішування здійснюють шляагент". На жаль, патент описує застосування мікхом простого перемішування або струшування роемульсійної рецептури тільки відносно двох аккомпонентів протягом декількох хвилин або ментивних сполук: фелодипіну і "інденоіндолу". Корише, поки розчин не стає прозорим. Кінцевий мікросність винаходу, як мікроемульсії, що містить емульсійний препарат може містити концентрації анестезуючий засіб такий як, пропофол, не описапропофолу приблизно до 4мас% пропофолу на на. В цьому відношенні, слід відзначити, що в паоб'єм мікроемульсії (м/о) і все ще проявляти всі тенті встановлено, що винахід стосується одервластивості мікроемульсії. Мікроемульсія є терможання мікроемульсії, яка є "прозорою і трохи динамічно стабільною при кімнатній температурі і в'язкою однофазовою рідиною", але в патенті не оптично-прозорою, але має блідо-жовтий колір йдеться щодо прозорості мікроемульсії після довнаслідок включення пропофолу. В прикладах #1 і давання або фелодипіну, або інденоіндолу, або #2, наведених в кінці цього розділу, наведені конкпісля додавання додаткової води до цього препаретні приклади одержання двокомпонентної базората типу вода-в-маслі. Винахідники даного вина 13 85578 14 ходу відзначають, проте, що для того, щоб адаподержаних згідно з способом представленого витувати рецептуру, описану в '511, для внутрішньонаходу, сумісні з внутрішньовенними препаратами венного застосування, необхідно було б додати флуоресцентний барвник (жовтий) і метиленовий значну кількість рідкого носія. З того часу, як міксиній барвник (голубий). Для фа хівців цієї галузі роемульсії, описані в '511 патенті представляють очевидно, що для одержання інших кольорів мособою біконтинуальний тип мікроемульсій (мікрожуть використовуватися інші медично сумісні баремульсій, що складаються з двох взаємопроникних вники, такі як, наприклад, потенційна можливість масла і води фаз, розділених моношаром молекул використання вітаміну В12 для одержання основПАР, адсорбованих на поверхні розділу) або мікного червоного кольору. роемульсії типу вода-в-маслі, в якому головним Інша перевага представленого винаходу полякомпонентом (приблизно від 44 до 61%) є масло і гає в тім, що завдяки властивості рідини анестедругорядним компонентом (15%) є поверхневозуючого засобу бути оптично-прозорою, набагато активна речовина, очевидно, що необхідне для легше виявити присутність будь-якого бактеріальвнутрішньовенного введення додавання заснованого і грибкового забруднення при дослідженні, ної на воді рідини, спричинило б значне погіршентому що живі клітини, також як і багато забруднюня прозорості емульсії, тобто, при перетворенні вачів з великим розміром частинок, розсіюють свіпрепарату з води-в-маслі на препарат масло-утло. В цьому відношенні, сучасні анестезуючі преводі, ці препарати більше не були б мікроемульсіпарати, що містять масло і фосфолецитин, є ями. На відміну, представлений винахід містить особливо сприйнятливими до забруднення внаслідостатньо поверхнево-активної речовини для одедок росту бактерій і грибків; проте, анестезуючий ржання справжніх мікроемульсій типу масло-урозчин представленого винаходу має набагато воді, що містять концентрації пропофолу до 4% по меншу ймовірність стати забрудненим, тому що відношенню мікроемульсії, які є повністю прозоривін не потребує використання тригліцеридного ми і здатними до подальшого розведення водою масла або азотвмісних або фосфорвмісних повербез будь-якого руйнування мікроемульсійної сисхнево-активних речовин. теми. Крім того, мікроемульсійний препарат предІснують інші переваги представленого винахоставленого винаходу легко піддається стерилізаду в порівнянні з '511 патентом, далеко не самим ції. Наприклад, поверхнево-активна речовина останнім за значимістю є те, що представлений SolutolÒ стерилізується, коли її нагрівають до темвинахід здатний до створення мікроемульсії, приператури приблизно 121°С, потім охолоджують до датної для внутрішньовеннго введення, яка місприблизно 50°С, а рідкий пропофол може стерилітить високу концентрацію пропофолу, використозуватися фільтрацією і потім додаватися до розвуючи дуже просту систему тільки одного виду плавленої SolutolÒ , утворюючи таким чином стеPEG-вмісної поверхнево-активної речовини і рідкорильну базову композицію. Таку композицію, у го носія, такого як сольовий розчин. З іншого боку, свою чергу, можна при необхідності легко стерилів '511 патенті необхідним є використання до шести зувати фільтрацією, пропускаючи рідину через (6) або більше хімічних речовин для одержання фільтр з порами 0,2мкм. Ця основа в процесі вивидимої мікроемульсії типу вода-в-маслі для фарробництва може бути упакована в стерильні фламацевтичного використання. Інші недоліки викорикони. Змішування стерилізованої базової композистання деяких з компонентів, описаних в '511 ' пації із стерилізованим сольовим розчином, утворює тенті, включають більші потенціальні можливості стерилізований мікроемульсійний рідкий препарат. для росту бактерій, внаслідок того, що деякі з комПодальша стерилізація кінцевої мікроемульсії мопонентів, яким надається перевага, такі як соєві же також при необхідності здійснюватися шляхом фосфолецитини є джерелами як фосфору, так і пропускання мікроемульсії через фільтр з порами азоту. На відміну від цього, представлений винахід 0,2мкм. Мікроемульсії пропофолу згідно з предописує суміші, які містять тільки вуглець, кисень і ставленим винаходом проходять через такі фільтводень на додаток до хлориду натрію. Крім того, 2ри набагато легше, ніж сучасні наноемульсії типу компонентні базові препарати згідно з винаходом масло-у-воді, такі як соєві емульсії, які проходять представляють композиції, які не містять масла, а бактеріальну фільтрацію тільки з деякою труднісчотирикомпонентні базові композиції можуть бути тю, внаслідок більшого розміру їх крапельок. упаковувані таким чином, щоб не містити води. Іншою особливістю представленого винаходу Мікроемульсії пропофолу згідно з представлеє те, що здатна до самомікроемульгування емульним винаходом мають декілька переваг і ознак як сійна базова композиція може зберігатися в геранестезуючого препарату, придатного для внутріметичному флаконі, ампулі або іншій подібній ємшньовенного введення, яких не існує в сучасних ності майже невизначений термін. В результаті рецептурах пропофолу. Наприклад, здатність приготування мікроемульсії пропофолу шляхом представленого винаходу одержувати анестезуюзмішування базової композиції з рідким носієм чу рідину, яка є оптично-прозорою, надає можлиможе бути відкладене, поки в лабораторії, клініці вість тонувати анестезуючий засіб різними кольоабо лікарні не виникне потреба в анестезуючому рами для того, щоб розрізняти різні концентрації засобі. Не зважаючи на те, що базова композиція, пропофолу з тим, щоб більш легко уникати нещасякій надається перевага, твердіє після її охолоних випадків, пов'язаних з залученням анестезуюдження до кімнатної температури, основа може чих засобів подібного вигляду, але які містять різні бути легко повернена до свого рідкого стану шляконцентрації пропофолу. В цьому відношенні вихом нагрівання її до температури приблизно 45°С. нахідники даного винаходу успішно використали Потім рідкий мікроемульсійний препарат легко для забарвлення різних анестезуючих розчинів, одержується шляхом змішуванння рідкої основи з 15 85578 16 рідким носієм. Ця особливість дуже підвищує коознак: 1) вони є неіонними і залежними від PEG рисність і зручність мікроемульсій, одержаних згід(поліетокси) компонентів через їх високу споріднено із способом представленого винаходу. Сучасні ність до води розчинність в ній; 2) гідрофобна(і) R мікроемульсії типу масло-у-воді, що містять анесгрупа(и) поверхнево-активної речовини повинна тезуючий пропофол, не можуть бути одержані побути біосумісною і мати температур у плавлення дібним чином через їх термодинамічну нестабільблизьку до температури тіла або нижче її і 3) PEGність і вимагають технологічно вдосконаленого ланцюг або ланцюги, що приєднані до одного кінця процесу емульгування, аналогічного гомогенізації R груп(и), повинен(ні) бути достатньо довгим(и) молока. Це не можна здійснити в польових умовах відносно повної довжини для обмеження розміру або у ліжка пацієнта. міцелярних агрегатів поверхнево-активної речовиЗдатна до самомікроемульгування емульсійна ни у воді, які трапляються завдяки підвищенню базова композиція представленого винаходу взаємодії PEG/вода. Ця остання ознака гарантує, включає PEG-вмісну поверхнево-активну речовищо міцелярні агрегати найменшого типу (або опну, яка повністю змішується з водою, що означає, тично-прозорі мікроемульсії, які нагадують міцелящо PEG-вмісна поверхнево-активна речовина має рні агрегати за масштабом), які утворюються у високу спорідненість до води і легко розчиняється воді, є термодинамічно стабільними. Зазвичай, у воді, при цьому поверхнево-активна речовина концентрація точки помутніння переважно чистих утворює оптично-прозорий, так званий "міцелярповерхнево-активних речовини в воді є дуже висоний розчин" (тобто, не справжній хімічний розчин, кою або взагалі не існує. але скоріше видимий розчин, в якому поверхневоБільш конкретно, найбільш переважна PEGактивна речовина фактично складається з агрегавмісна поверхнево-активна речовина для використів, які є по суті частинками мікроемульсії, в яких тання у виготовленні базової композиції представвідсутні хімічно окремі ядра). У менш полярному леного винаходу може бути визначена за принарозчиннику, такому як етанол, ці класи поверхнележністю до одного з двох класів. Перший клас во-активних речовин утворюють справжні хімічні PEG-вмісних поверхнево-активних речовин, має розчини. Це є особливістю утворення спонтанного загальну стр уктурн у формулу [POE(n)]m-R'-R; де міцелярного розчину у воді, що спричиняє утвоРОЕ означає поліоксиетиленовий залишок (також рення солюбілізованої композиції пропофолу, і відомий, як поліетиленгліколева або PEG група) такий клас поверхнево-активних речовин утворює меру в кількості n і має m таких РОЕ функціональміцелярну мікроемульсію в рідкому носії на основі них гр уп, приєднаних до R'; де m приймає значенводи. ня від одного до трьох; де R' є зв'язувальною груВзагалі, винахідники виявили, що для утвопою, зокрема, гліцерильною, сорбітановою, рення мікроемульсії не потрібні співповерхневоестерною, аміно- або етерною (кисневою) функціактивні речовини, оскільки використовуються певні ональними групами; і де R є гідрофобним замісниPEG-вмісні поверхнево-активні речовини. Молекуком, що включає насичені або ненасичені алкільні ли PEG-вмісної поверхнево-активної речовини, які або алкілфенільні групи. Приклади неіонних повеутворюють прийнятні мікроемульсії пропофолу в рхнево-активних речовин в межах цього першого рідкому носії на основі води, характеризуються класу включають моноалкілові етери поліоксиетимолекулами поверхнево-активної речовини, в яких лену, поліоксиетиленалкілфеноли, поліетиленглізагальна довжина поліетиленгліколевої частини колеві моноестери жирних кислот, поліетиленглікожної молекули поверхнево-активної речовини, кольгліцеринові естери жирних кислот, лінійної або нелінійної, є у від 2 до 6 разів довшою, поліоксиетиленсорбітанові естери жирних кислот і ніж довжина гідрофобної вуглеводневої частини поліоксиетиленстероли. Суміші будь-яких з цих молекули. Зменшення цього співвідношення нижче хімічних речовин також діють як добрі поверхнево2 зазвичай не утворює як поверхнево-активних активні речовини для цілей винаходу. речовин, що утворюють міцелярні розчини у воді, Корисний і переважний підклас в межах пертак і поверхнево-активних речовин, що утворюють шого класу PEG-вмісних поверхнево-активних ремікроемульсії пропофолу, хоча такі поверхневочовин включає поверхнево-активні речовини, що активні речовини можуть утворювати звичайні намають структур у, яка надалі визначається співвідноемульсії. Значення вище 6 у співвідношенні доношенням А, що означає загальну кількість одивжини поліетиленгліколевої частини до гідрофобниць РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині ної частини молекули поверхнево-активної (надану кількістю n продукту -меру і загальною речовини надає можливість утворюватися як міцекількістю m PEG ланцюга на молекулу), до В, що лярним розчинам, так і мікроемульсіям, але також означає кількість атомів вуглецю в гідрофобній підвищує в'язкість і температуру плавлення поверфункціональний групі R, значення якого знахохнево-активної речовини, суттєво збільшуючи час, диться в діапазоні між приблизно 0,7 і 4; переважпотрібний для одержання базової композиції. Таке но із значенням А/В, що знаходиться в діапазоні вище значення співвідношення також знижує коеприблизно від 1 до 2. Прикладами неіонних поверфіцієнт завантаження поверхнево-активної речохнево-активних речовин в межах цього підкласу є вини, який визначається як кількість пропофолу, PEG-15 монолаурат, PEG-20 монолаурат, PEG-32 яку дана маса поверхнево-активної речовини здамонолаурат, PEG-AS монолаурат, PEG-13 монотна солюбілізувати у воді для утворення оптичноолеат, PEG-15 моноолеат, PEG-20 моноолеат, прозорої мікроемульсії. PEG-32 моноолеат, PEG-72 моноолеат, PEG-15 Найбільше прийнятні PEG-вмісні поверхневомоностеарат, PEG-660 15-гідроксистеарат активні речовини для використання як солюбіліза("SolutolÒ " від Корпорації BASF), PEG-23 моностеторів пропофолу поділяють декілька загальних арат, PEG-40 моностеарат, PEG-72 моностеарат, 17 85578 18 PEG-20 гліцериллаурат, PEG-30 гліцериллаурат, активних речовин також добре діють в представPEG-20 гліцерилстеарат, PEG-20 гліцерилолеат, леному винаході. Всі переважні PEG-вмісні поверPEG-30 гліцерилмоноолеат, PEG-30 гліцерилмохнево-активні речовини є сумісними і добре діють, нолаурат, PEG-40 гліцерилмонолаурат, PEG-20 коли використовуються у вигляді сумішей, але сорбітанмоноолеат (полісорбат-80, Tween 80), особливість винаходу полягає в тому, що немає PEG-20 сорбітанмонолаурат (Tween 20), PEG-20 потреби в спеціальних сумішах або їм не надають сорбітанмонопальмітат (Tween 40) і PEG-20 сорбіперевагу, а переважні поверхнево-активні речовитанстеарат (Tween 60), PEG-40 сорбітанмоноолени вибрані для застосування як єдині агенти в ат, PEG-80 сорбітанмонолаурат, POE-23 лаурилоодержанні мікроемульсій. В цьому полягає відмінвий етер, РОЕ-20 олеїловий етер, PEG 30-60 ність від винаходів попереднього рівня техніки, які нонілфенольний ряд (Triton N ряд), PEG 30-55 окконкретизують певні суміші поверхнево-активних тилфенольний ряд (Triton X ряд, зокрема, Х-305 речовин, націлені на досягнення специфічних (РОЕ 30) і Х-405 (РОЕ 40). С уміші будь-яких з цих співвідношень "HLB" (гідрофобно-ліпофільного поверхнево-активних речовин також добре діють. балансу) для суміші двох або більше типів поверДругий клас PEG-вмісних поверхневохнево-активних речовин. активних речовин одержують з тригліцеридних Додавання PEG-вмісної поверхнево-активної масел і має загальну стр уктурн у формулу [R'речовини, такої як PEG-660 15 гідроксистеарат (РОЕ)п)]3-гліцерид; де РОЕ означає поліоксиети(SolutolÒ від Корпорації BASF), до води приводить ленову груп у (також відому, як поліетиленгліколедо утворення "міцелярного розчину" самоагрегова або PEG група) -меру кількістю n, що включена ваних кластерів поверхнево-активної речовини з між ацильними залишками R' жирної кислоти і зарозміром діаметру приблизно 12нм. Розчин утволишком гліцерину (гліцеридом), який перед полірює оптично-прозору дисперсію, аналогічну мікроетоксилюванням був безпосередньо приєднаний емульсії, але технічно не мікроемульсію, тому що до ацильних залишків, як звичайний тригліцерид. гомогенна рідина містить тільки один компонент, Прикладами неіонних поверхнево-активних речоінший ніж вода. При додаванні гідрофобного розвин в межах цього другого класу є поліоксиетичиненого компонента, подібного до пропофолу, льовані рослинні олії, такі як поліетоксильована такі міцелярні розчини взагалі описують, як "мікрокукурудзяна олія або поліетоксильоване касторове емульсії". Однак, викликає сумніви, чи завжди момасло. Суміші цих поліоксиетильованих рослинних лекулярна структура таких агрегатів є класичною олій також діють, як добрі поверхнево-активні редвокомпонентною емульсією типу ліпід-у-воді, що човини для цілей винаходу. містить субмікроскопічну крапельку гідрофобної Переважний підклас в межах другого класу субстанції, "покриту" поверхнево-активною речоPEG-вмісних поверхнево-активних речовин вклювиною. Допплеровські дослідження розсіювання чає поверхнево-активні речовини, що мають, крім світла, виконані винахідниками, показують, що того, стр уктурну формулу визначену співвідномікроемульсії, утворені з усіх класів поверхневошенням А, що означає загальну кількість одиниць активних речовин, описаних в представленому РОЕ-меру в поверхнево-активній речовині (надану винаході, мають діаметри частинок, менші ніж кількістю n продукту -меру і загальною кількістю 3 12нм (120 Ангстремів), що означає, що радіус часPEG ланцюга на молекулу), до В, що означає кільтинки менший, ніж довжина однієї розгорнутої мокість атомів вуглецю в R 1 залишках 3-жирної кислекули поверхнево-активної речовини (приблизно лоти, значення якого знаходиться в діапазоні від 7нм). 0,5 до 3; переважно із значенням А/В, що знахоВ таких маленьких і простих стр уктурах немає диться в діапазоні приблизно від 0,6 до 1,5. Примісця для властивої класичній емульсії централькладами неіонних поверхнево-активних речовин в ної краплі гідрофобної рідини, але вони повинні межах цього підкласу є PEG-40 кісточкове пальмістити проникні молекули їх розчинника і молекумове масло, PEG-50 гідроване касторове масло, ли гідрофобного компонента (подібного до пропоPEG-40 касторове масло, PEG-35 касторове масфолу) в доста тньо хаотично впорядкованому ядрі, яке тісно переплетене гідрофобними головами ло (наприклад, CremaphorÒ -35), PEG-60 касторове масло, PEG-40 гідроване касторове масло, PEGсукупності молекул поверхнево-активної речовини, 60 гідроване касторове масло і PEG-60 кукурудзяякі зчіплюються і ймовірно торкаються протилежне масло. Суміші цих поверхнево-активних речоних сторін міцели. вин також добре діють для цілей винаходу. В залежності від конкретної PEG-вмісної повеТретій клас PEG-вмісних поверхнево-активних рхнево-активної речовини, вибраної для викорисречовин, аналогічний двом описаним вище, може тання при одержанні мікроемульсійного рідкого бути теоретично одержаний шляхом поліетоксипрепарату, одержують концентрації пропофолу до лювання діестерних сполук, що включають діестеприблизно 4мас% пропофолу на об'єм мікроемури жирних кислот біосумісних двоатомних спиртів, льсійного препарату. В цьому відношенні, проте, таких як пропіленгліколь. Винахідники очікують, що через відносно низьку в'язкість SolutolÒ , найбільша ці сполуки будуть мати властивості по суті такі ж перевага надається PEG-вмісній поверхневосамі, що описані в перших двох класах PEGактивній речовині, через те, що застосування вмісних поверхнево-активних речовин, доти, поки SolutolÒ утворює мікроемульсію, що має найвищу значення співвідношення атомів вуглецю залишка концентрацію пропофолу, приблизно 4%. Крім тоR жирної кислоти до кількості PEG меру підтримуго, мікроемульсійний препарат є прозорим. ється в інтервалі від 0,5 до 4. У чотирикомпонентній базовій композиції Нарешті, слід відмітити, що суміші дво х хімічно представленого винаходу шляхом включення в визначених класів PEG-вмісних поверхневобазову композицію розчинника, що не змішується з 19 85578 20 водою, та етанолу, одержують мікроемульсійні в Прикладі #7, яка містить 1% концентрацію пропрепарати на основі води, що містять концентрації пофолу. пропофолу приблизно до 10мас% пропофолу на Така рецептура згідно з винаходом також деоб'єм мікроемульсії. В цьому втіленні, базова коммонструє суттєві переваги над іншими спробами позиція складається по суті з: PEG-вмісної поверсолюбілізовати пропофол для застосування як хнево-активної речовини; рідкого пропофолу; розанестезуючого засобу. Оче видно, що здатність чинника, що не змішується з водою; та етанолу, в цього варіанту утворювати концентрації пропофоякій відносна концентрація поверхнево-активної лу в мікроемульсії до 10% від маси мікроемульсії є речовини до пропофолу, що входить до базової ще одним суттєвим поліпшенням в порівнянні з композиції, становить не менше, ніж приблизно препаратами типу масло-у-воді. І, порівняння цьотри (3) частини і переважно приблизно від трьох го варіанта представленого винаходу з рецепту(3) до п'яти (5) частин поверхнево-активної речорою, описаною в '511 патенті, демонструє, що вини до приблизно однієї (1) частини пропофолу, представлений винахід ще раз розглядається як відносна концентрація розчинника, що не змішузначне поліпшення в порівнянні з рецептурою, ється з водою, до пропофолу становить приблизно описаною в '511 патенті. Крім того факту, що в від трьох (3) до п'яти (5) частин розчинника до такому варіанті здійснення представленого винаприблизно десяти (10) частин пропофолу і відносходу утворюється мікроемульсія, яка є прозорою на концентрація етанолу до пропофолу становить при всіх концентраціях води, і тому перевершує приблизно від п'яти (5) до шести (6) частин етаноописану в '511 патенті рецептуру вода-в-маслі, в лу до приблизно десяти (10) частин пропофолу. цьому варіанті вона також містить менше компоВ цьому втіленні переважний спосіб одержаннентів, ніж кількість компонентів, описаних в '511 ня здатної до самомікроемульгування емульсійної патенті, в втіленні якого не міститься гідрофобної базової композиції, включає по суті змішування в поверхнево-активної речовини. будь-якій послідовності попередньо визначеної Це втілення представленого винаходу також кількості PEG-вмісної поверхнево-активної речодемонструє всі переваги і особливості переважновини, переважно нагрітої до температури, ви щої за го втілення і демонструє принаймні дві наступні температуру плавлення препарату, з попередньо переваги. Однією явною перевагою є можливість визначеними кількостями рідкого пропофолу, розодержати навіть вищі концентрації пропофолу, чинника, що не змішується з водою, та етанолу як роблячи анестезуючий засіб придатним для викоспіврозчинника. Змішування здійснюється шляхом ристання у великих ссавців (наприклад, потреби простого перемішування або струшування компоконя вагою 500кг складають приблизно 1,5 грамів нентів протягом декількох хвилин або менше, поки пропофолу для індукування загальної анестезії, розчин не стає прозорим. Одержана базова комяка становить 75мл 5% мікроемульсії, але 375мл позиції представляє собою здатну до самомікрое1% емульсії). Ще одна перевага стосується здатмульгування, безводну, гомогенну та оптичноності відкладати приготування суміші базової компрозору рідину з низькою в'язкістю при температупозиції з рідким носієм. В переважному втіленні рі одержання. Мікроемульсію на основі води потім підкреслювалось, що базову композицію можна готують при кімнатній температурі шляхом змішудодавати до рідкого носія в будь-який час після вання із попередньо визначеною кількістю рідкого приготування основи, але перед цим основу необносія, який містить воду і є ізотонічним відносно хідно повторно нагріти. В цьому втіленні немає крові, такого як 0,9% сольовий розчин, 5% розчин ніякої необхідності повторно нагрівати основу, декстрози або інші ізотонічні розчини, що містять тому що вона не твердіє при кімнатній температукристалоїд або колоїд, які призначені для внутрішрі, скоріше вона залишається термодинамічно ньовенного введення. Змішування знову здійснюстабільною і прозорою рідиною. В результаті, осється шляхом простого перемішування або струнова виготовлена відповідно до цієї рецептури, шування компонентів протягом декількох хвилин може зберігатися невизначений термін і пізніше або менше, поки розчин не стає прозорим. Кінцевідправлена до лабораторії, клініки або лікарні, де вий мікроемульсійний препарат може містити конвона може безпосередньо додаватися до рідкого центрації пропофолу приблизно до 10мас% проносія для утворення мікроемульсії для внутрішпофолу на об'єм препарату, продовжуючи ньовенного введення. Конкретний приклад можлидемонструвати властивості мікроемульсії. Мікровості використовувати базову композицію, яку емульсія є термодинамічно стабільною при кімнаодержували згідно з цим втіленням, наведений в тній температурі і оптично-прозорою, але має бліПрикладі #9. до-жовтий колір внаслідок включення пропофолу. Прийнятні біосумісні розчинники, що не зміПриклади #4, #6 і #7, наведені в кінці цього роздішуються з водою, для використання в представлу, включають конкретні приклади приготування леному винаході, повинні бути біосумісними і нездатної до самомікроемульгування емульсійної токсичними для ссавців і взагалі можуть бути базової композиції, а потім використання цієї освибрані з однієї з трьох груп естерів: моноестерів, нови для одержання мікроемульсії, що містить діестерів і триестерів. Естери утворюються з групи концентрації пропофолу від приблизно 1% (м/о) і рідин, що складаються з аліфатичної (насиченої і до приблизно 10% (м/о). В Прикладі #5 наведені ненасиченої; з нерозгалуженим і розгалуженим результати введення собаці мікроемульсії, одерланцюгом) кислоти або залишків спирту. Моноесжаної як в Прикладі #4, яка містить 10% конценттери складаються з залишків одноатомних спиртів рацію пропофолу. В Прикладі #8 наведені резульі одноосновних кислот. Діестери складаються з тати введення собаці мікроемульсії, одержаної як залишків одноосновних кислот і двоатомних спиртів або двоосновних кислот і одноатомних спиртів. 21 85578 22 Триестери складаються з одноосновних кислот і сних моногідроксиспиртів довжиною 10 атомів вугтриатомних спиртів або з триосновних кислот і лецю або довше, приділяючи особливу увагу каподноатомних спиртів. риловому спирту і олеїловому спирту, як Для моноестерів переважні насичені або неутворюючим естерам з адекватно низькими темнасичені залишки аліфатичних кислот вибирають з пературами плавлення, але також з адекватно групи, що містить оцтову, пропіонову кислоту або низькими подразнювальними властивостями і інші насичені або ненасичені біосумісні аліфатичні прийнятним запахом. Загалом для цього необхідні кислоти. Перевага надається жирним кислотам з естери з загальною кількістю атомів вуглецю припарною кількістю атомів вуглецю, довжиною С 8 близно 16 або більше. Переважними прикладами або довше, через неприємний смак і запах жирних таких рідких діестерів, на основі двоосновних кискислот з коротким ланцюгом і естерних препаратів, лот і одноатомних спиртів, є діолеїлфумарат, діоякі їх містять. Залишок насиченого або ненасичелеїлмалонат і дипропілсебацинат. Змішані естери, ного аліфатичного спирту для естеру переважно такі як каприлолеїлсукцинат, є також прийнятними. вибирають з групи, що містить етиловий, нБіосумісні триестери можуть складатися з запропіловий спирт або інші насичені або ненасичені лишків біосумісних триатомних спиртів, таких як біосумісні аліфатичні спирти. Багато таких спиртів гліцерин і одноосновних кислот. Альтернативно, є одноатомними спиртами з нерозгалуженим лантриестери також можуть бути утворені з естерів цюгом, що містять вісім або більше атомів вуглебіосумісних трикарбонових кислот, таких як лицю, такі як н-октанол. Перевага надається алкільмонна і ізолимонна кислота, і одноатомних спирним спиртам з парною кількістю атомів. тів. Переважні триестери триатомних спиртів Переважними прикладами моноестерних розчинвключають рідкі природні тригліцериди та інші сиників є етилолеат, пропіленглікольдикаприлат, нтетичні тригліцериди. Ці тригліцериди включають, ізопропілміристат, етиллаурат, бутилолеат, олеїале не обмежуються ними, гліцеринтриолеат, трилацетат, олеїлпропіонат, октилоктаноат, октилдегліцеридне масло з середньою довжиною ланцюга канонат і олеїлолеат. і змішані гліцеридні естери, в яких перевага надаПереважні діестери також вибирають за біоється ацильним групам, що походять від каприлосумісностю спиртів і карбонових кислот, з яких вої і олеїнової кислот. Відповідні рідкі триестери, походять залишки естерів, так само здійснюється і одержані з естерів трикарбонових кислот і одновибір залишків для утворення естеру, який є рідиатомних спиртів, включають, . але не обмежуютьною приблизно при температурі тіла. Кожен залися ними, трикаприлцитрат, триолеїлцитрат, трикашок буде переважно відповідати карбоновій кисприлізоцитрат, триолеїлізоцитрат і змішані лоті або біосумісному спирту. Діестер може естерирспирту та лимонної і ізолимонної кислот. складатися з двох залишків карбонової кислоти, Нарешті, біосумісні розчинники, що не змішуконденсованих з одним дигідроксиспиртом або з ються з водою, для використання в представлеодного залишку дикарбонової кислоти з двома ному винаході можуть також бути вибрані з групи одноатомними спиртами. естерів бензойної кислоти та етанолу, нДля діестерів, одержаних з двоатомних спирпропанолу, ізопропанолу і бензилового спирту. тів і одноосновних кислот, переважний двоатомОлеїнова кислота може також безпосередньо виний спирт вибирають з групи біосумісних нижчих користовуватися як розчинник. дигідроксиспиртів, таких як пропіленгліколь, 1,2Залежно від конкретного розчинника, що не бутандіол і 1,3-бутандіол. Переважні аліфатичні змішується з водою, вибраного для використання одноосновні кислоти вибирають з групи, яка міспри одержанні анестезуючого розчину, одержують тить оцтову або пропіонову кислоту або аліфатичконцентрації пропофолу до 10мас% пропофолу на ні кислоти, які є жирними кислотами з парною кільоб'єм мікроемульсійного препарату. Однак, в цьокістю атомів вуглецю, довжиною С 8 або довше. му відношенні, завдяки відносно низьким в'язкосПереважними прикладами таких рідких діестерів тям PEG-вмісної поверхнево-активної речовини на основі двоатомних спиртів і одноосновних кисSolutolÒ і розчинника етилолеату, цим субстанціям лот є пропіленглікольдилаурат, пропіленглікольдінадається найбільша перевага, тому що їх викориолеат, пропіленглікольдикаприлат і 1,2стання забезпечує одержання анестезуючої мікробутанглікольдіолеат. емульсії, яка містить найвищу концентрацію проДля діестерів, отриманих з двоосновних киспофолу близько 10мас% пропофолу на об'єм лот і одноатомних спиртів, двоосновні кислоти мікроемульсійної рідини. Знову ж, такий анестезувзагалі можуть бути вибрані з групи дикарбонових ючий засіб представляє собою прозору мікроемукислот, в яких залишки аліфатичних кислот є біольсію пропофолу, що має слабку опалесценцію. сумісними залишками аліфатичних, насичених або При подальшому розведенні до 6мас% пропофолу ненасичених дикарбонових кислот, таких як буршна об'єм загальної рідини, ця мікроемульсія детинова кислота, фумарова кислота, яблучна кисмонструє чудо ву оптичну прозорість. лота, малонова кислота, глутарова кислота, 2Для фахівців цієї галузі очевидно, що крім оксоглутарова кислоти або дикарбонові кислоти з описаних вище розчинників, будь-який з розчиннидовшим ланцюгом, такі як себацинова кислота. ків може бути змішаний з будь-яким з інших розДля діестерів, отриманих з одноатомних спиртів, чинників, не виходячи за межі представленого одноатомні спирти для використання з дикарбоновинаходу. вими кислотами з коротким ланцюгом (такими як Приклади бурштинова кислота, фумарова кислота, яблучна Приклад #1: Мікроемульсія 1% пропофолу кислота, малонова кислота, глутарова кислота, 2(маса/об'єм=м/о ) в сольовому розчині з викорисоксоглутарова кислота) вибирають з групи біосумітанням тільки PEG-23 моностеарату. 23 85578 24 Один грам PEG-23 моностеарату нагрівали в При внутрішньовенному введенні без премедикації 20мл скляному флаконі до розплавлення поверхтварині, що знаходилася в повністю свідомому нево-активної речовини, після чого його змішували стані, під час ін'єкції перед знепритомленням не з 100мг пропофолу. Перед затвердінням цієї суміспостерігалося ніяких ефектів, викликаних цією ші, примішували 9мл теплого фізіологічного розмікроемульсією, окрім короткочасного облизуванчину (0,9% м/о хлориду натрію у воді, надалі зганя язиком (очевидно, це є ознакою того, що тваридується, як "сольовий розчин"), одержуючи кінцеву на відчувала дію анестезуючого засобу). Тварина мікроемульсію, що містить 1мас% пропофолу. Ця не проявляла ніяких ознак нудоти/блювоти, або емульсія є оптично-прозорою (з деякою незначною болю від внутрішньовенної ін'єкції. опалесценцією) і забарвлена від пропофолу у дуПриклад #4: Одержання мікроемульсії 10% же блідо-жовтий колір. Цей розчин є співставним з (м/о) пропофолу в сольовому розчині з викориспродуктом 1% пропофолу, доступним у продажу, танням Solutol HS-15, етанолу та етилолеату як але не містить ніяких соєвих або яєчних продуктів, гідрофобного співрозчинника. які сприяють росту мікробів. Для одержання мікроемульсії 10% пропофолу Приклад #2: Мікроемульсія 4% пропофолу 3,0 грами Solutol HS-15 розплавляли, як описано (м/о) в сольовому розчині з використанням тільки попередньо, додавали 1,0г пропофолу, 0,3г етиSolutol HS-15. лолеату і 0,6 грамів етанолу і перемішували, одеДля одержання 4% пропофолу розплавляли ржуючи емульсійну основу. Потім до емульсійної 3,2 грамів Solutol HS-15, як наведено вище, додаоснови повільно примішували теплий сольовий вали 400мг пропофолу і перемішували, одержуюрозчин. Після додавання 5,1мл сольового розчину чи емульсійну основу. Потім, в емульсійну основу одержували вільнотекучу, оптично-прозору (але з повільно примішували теплий сольовий розчин. незначною опалесценцією) мікроемульсію лікарсьПісля додавання 4мл сольового розчину утворюкого засобу у воді загальною кількістю 10мл, яка вався характерний гель, характерний для біконтимістила 30мас% Solutol HS-15. Описана емульсія нуальної рідини, одержаної з приблизно еквівалескладалася з 10мас% пропофолу (10-кратну станнтних мас води і емульгуючого агента. Після дартній концентрації пропофолу наявного в прододавання сольового розчину загальною кількістю дажу) і після фільтрації через 0,2 мікронний фільтр 6,4 мл, одержували вільнотекучу, оптично-прозору було виявлено її прийнятність для повільної безмікроемульсію лікарського засобу у воді загальною посередньої внутрішньовенної ін'єкції. кількістю 10мл, яка містила 32мас% Solutol HS-15. МСТ масло і бензилацетат такою ж масою, що Такі емульсії і розчини, що містять приблизно 30% і етилолеат, можуть замінити етилолеат в цій 10% Solutol-HS, згідно з літературою з фармакології по рецептурі, хоча для цих співрозчинників повинне Solutol HS-15, мають достатньо низьку в'язкість зазвичай використовуватися однакове співвіднодля безболісної внутрішньовенної ін'єкції. Одершення маси етанолу до пропофолу, для найвищих жана мікроемульсія містить 4% м/о концентрацію концентрацій пропофолу, таких як 10% м/о. Тому, пропофолу (4-кратну існуючій стандартній концендля одержання мікроемульсії 10% пропофолу з трації пропофолу наявного в продажу) і виявлено, використанням МСТ в описаній вище суміші повищо вона є придатною для безпосередньої внутрінно було б використано 3,0 грами Solutol, 1,0 грам шньовенної ін'єкції, як і всі описані нижче мікропропофолу, 1,0 грам етанолу, 0,3 грамів МСТ і 4,7 емульсії на основі Solutol HS-15. грамів сольового розчину. Приклад #3: Анестезія собаки за допомогою Приклад #5: Анестезія собаки за допомогою мікроемульсії, одержаної в Прикладі #2. 10% м/о мікроемульсії, одержаної як в Прикладі Тварину вагою 30,5кг піддавали премедикації #4, з використанням етилолеату. за допомогою 25мг ацепромазину і 0,2мг атропіну. Тварину вагою 23,3кг не піддавали премедиСобака знаходився в свідомості, з відкритими кації. їй безпосередньо у вену передньої лапи роочима, але в спокійному стані, коли йому було били ін'єкцію 1,5мл (150мг пропофолу=приблизно введено безпосередньо в вену передньої лапи 6мг/кг) 10% розчину пропофолу, одержаного в 3мл (120мг пропофолу=приблизно 4мг/кг) 4% розприкладі #4. Протягом 30 секунд собака був повнічину пропофолу, одержаного в прикладі #2. Простю розслаблений і за відсутністю рефлексу блитягом 30 секунд собака був повністю розслаблемання, за нездатністю утримання щелепи закриний і за відсутністю рефлексу блимання, за тою і за відсутністю блювотного рефлексу на нездатністю утримання щелепи закритою і за відендотрахеальну інтубацію, стан собаки був швидсутністю блювотного рефлексу на ендотрахеальну ко оцінений як такий, що відповідає 2 рівню 3 стаінтубацію, стан собаки був швидко оцінений як дії анестезії. Ніякої задишки не спостерігалося. такий, що відповідає 2 рівню 3 стадії анестезії. Тварина витримувала ендотрахеальну трубку проПісля 15 секундної задишки спонтанне дихання тягом 11 хвилин перед розплющенням очей і повідновлювалося. Тварина витримувала ендотрачатком прояву блюво тного рефлексу, що викликахеальну трубку протягом 35 хвилин перед розло необхідність видалення трубки. Тварина плющенням очей і початком блювотного рефлекпіднімала голову через 15 хвилин після введення су, що викликало необхідність видалення трубки. анестезії. Тварина повністю відновлювалася протягом однієї Приклад #6: Одержання мікроемульсії 5% години. Коли цю ж тварину ідентично обробляли пропофолу м/о в сольовому розчині з використанна наступний день, але без премедикації ацепроням Solutol HS-15, етанолу та етилолеату як гідмазином або атропіном, через 12 хвилин після рофобного співрозчинника. введення анестезуючого засобу вона приходила Для одержання мікроемульсії 5% пропофолу до свідомості і проявляла блювотний рефлекс. розплавляли 2,5 грамів Solutol HS-15, як описано 25 85578 26 попередньо, додавали 0,5г пропофолу, 0,25г етивище співвідношення Solutol до пропофолу, зазвилолеату і 0,5 грамів етанолу і перемішували, одечай залишаються повністю оптично-прозорими ржуючи емульсійну основу. Потім до емульсійної після розведення і перемішування. основи повільно примішували теплий (50°С) соТакі мікроемульсії є стабільними на вигляд, з льовий розчин. Після додавання 6,25мл сольового охолоджуванням або без нього, як мінімум протярозчину одержували вільнотекучу, оптичногом 8 тижнів. Таку мікроемульсію 1% пропофолу прозору мікроемульсію 5% лікарського засобу у утворювали, як в Прикладі #4, але з заміною етиводі загальною кількістю 10мл, яка містила лолеату на МСТ, і остаточно розводили сольовим 25мас% Solutol HS-15. Після стерильної фільтрації розчином до 1% вмісту пропофолу. Собака вагою мікроемульсія ставала придатною для ін'єкції. Бу15,4кг, якого піддавали премедикації за допомогою ло виявлено, що ця 5% мікроемульсія підтримує 15мг ацепромазину і 0,2мг атропіну, після внутрішчудову оптичну прозорість і стабільність протягом ньовенного введення 70мг (7млриблизно п = більш ніж одного року при кімнатній температурі. 3мг/мл) цього препарату 1% пропофолу, проявляв Приклад #7: Одержання мікроемульсії 3% 15 хвилинний інтервал між анестезією і повторен(м/о) пропофолу в сольовому розчині з викорисням прояву блювотного рефлексу. Це не залежить танням Solutol HS-15, етанолу та етилолеату як від необхідних доз анестезуючого засобу пропогідрофобного співрозчинника. фолу і типових реакцій на них, коли на собаках Для одержання мікроемульсії 3% пропофолу, використовували доступні в продажу 1% лікарські яка є придатною для подальшого розведення, попрепарати пропофолу. вністю прозорою і з відсутністю будь-якої опалесПриклад #9: Одержання рідкої безводної мікценції, для зниження концентрацій, як наприклад, роемульсійної основи, що містить 13,3% (м/о) про2% або 1%, використовували наступний спосіб: 2,4 пофолу, з використанням Solutol HS-15, етанолу грамів Solutol HS-15 розплавляли, як попередньо та етилолеату як гідрофобного співрозчинника. описано, додавали 0,3г пропофолу, 0,15г етилоДля одержання рідкої мікроемульсійної основи леату і 0,3 грамів етанолу і перемішували з утво13,3% пропофолу, придатної для відтворення мікренням емульсійної основи. Потім до емульсійної роемульсії 5% пропофолу за допомогою сольового основи повільно примішували теплий (50°С) сорозчину, при кімнатній температурі розплавляли льовий розчин. Після додавання 6,85мл сольового 80,0 грамів Solutol HS-15, як попередньо описано, і розчину одержували вільнотекучу, оптичнододавали 16,0г пропофолу, 8,0г етилолеату і 16,0г прозору мікроемульсію 3% лікарського засобу в етанолу і перемішували з утворенням мікроемульсольовому розчині, яка містила 24мас% Solutol сійної основи. Основа потім може бути відфільтHS-15. Після стерильної фільтрації мікроемульсія рована і збережена при кімнатній температурі в ставала придатною для ін'єкції. Подальші розвескляному флаконі коричневого кольору в атмосдення до 2% або 1% лікарського засобу (м/о), які фері повітря або у вакуумі. використовуються нижче, можуть бути здійснені Для відтворення, відповідну кількість мікрошляхом простого додавання фізіологічного сольоемульсійної основи відбирали з флакону за допового розчину до цієї мікроемульсії. могою шприца і голки і відтворювали за допомоПриклад #8: Анестезія собаки за допомогою гою стерільного фізіологічного сольового розчину мікроемульсії 1% (м/о) пропофолу, одержаної як в для ін'єкції кімнатної температури. ВикористовуваПрикладі #7, з використанням МСТ, замість етилоли співвідношення 8 частин сольового розчину до леату, розведеної потім сольовим розчином. 3 частин рідкої основи, обережно перемішуючи Для одержання нижчих концентрацій пропосуміш протягом від 1 до 2 хвилин в шприці або фолу, одна частина мікроемульсії одержаної в іншому флаконі при кімнатній температурі. КінцеПрикладі #4, або еквівалент, приготований з МСТ, вий мікроемульсійний препарат 5% м/о пропофолу замість етилолеату, може бути відповідно розвестає придатним для внутрішньовенної ін'єкції чедена за допомогою 3 частин сольового розчину з рез приблизно 5 хвилин спонтанного позбавлення одержанням кінцевої 1% концентрації пропофолу. пухирців. Мікроемульсії з концентрацією, вищою ніж 4% Не зважаючи на те, що представлений винахід пропофолу, зазвичай проявляють короткотривале був описаний в своєму переважному втіленні і у помутніння при додаванні сольового розчину, яке конкретних інших втіленнях, фа хівцям цієї галузі розсіюється, і знову стають прозорими з опалесочевидно, що можуть бути передбачені інші втіценцією при перемішуванні. Належним чином лення і особливості в межах винаходу, як визначеутворені мікроемульсії з концентрацією меншою но у формулі винаходу. ніж 3% пропофолу, як в Прикладі #7, які мають Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMicroemulsion preparation with high concentration of propofol for anesthesia
Автори англійськоюHarris Steven B., Huan Nick J.
Назва патенту російськоюМикроэмульсионный препарат с высокой концентрацией пропофола для применения в анестезии
Автори російськоюГаррис Стивен Б., Гуан Ник Дж.
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/05, A61P 23/00, A61K 9/107
Мітки: препарат, високою, концентрацією, анестезії, застосування, мікроемульсійний, пропофолу
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/13-85578-mikroemulsijjnijj-preparat-z-visokoyu-koncentraciehyu-propofolu-dlya-zastosuvannya-v-anestezi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Мікроемульсійний препарат з високою концентрацією пропофолу для застосування в анестезії</a>
Попередній патент: Спосіб прямого перетворення теплоти в електроенергію
Наступний патент: Інтегрований спосіб виробництва метанолу та оцтової кислоти
Випадковий патент: Пристрій в. тищенка для виймання та доставки вугілля на пологих та похилих пластах середньої потужності