Композиція пропофолу з підвищеним інгібуванням мікробів

Загалом винахід стосується оптимізованої фармацевтичної композиції, відомої як пропофол, яка являє собою анестетик для внутрішньовенної анестезії з поліпшеним інгібуванням мікробів. Зокрема винахід стосується оптимізованої емульсійної композиції пропофолу, яка, як показано, є бактеріостатичною або фунгістатичною, а деякі склади бактерицидними та фунгіцидними без використання консервантів або інших протимікробних речовин. Пропофол (2,6-діізопропилфенол) являє собою добре відомий внутрішньовенний анестезувальний засіб, який широко використовується. Наприклад, у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), де лікування може бути дуже тривалим, пропофол має перевагу у швидкодії після вливання або вживання з їжею плюс дуже короткий період пробудження - декілька хвилин, замість годин. Пропофол являє собою гідрофобне, нерозчинне у воді масло. Для подолання проблеми нерозчинності, його потрібно поєднати з розчинюючими речовинами, поверхнево-активними речовинами, розчинниками або маслом у водній емульсії. Існує низка відомих композицій пропофолу, які оприлюднені у патентах США 4.065.635, 4.452.817 та 4.798.846, що належать Glen та James. Існує дві головні проблеми, пов'язані з композиціями, опис яких подано у вищезазначених патентах: (1) ризик мікробного зараження внаслідок високого вмісту поживних речовин та відсутності протимікробних запобіжних речовин. Дослідження Arduino та інших, 1991; Sosis та Braverman, 1973; та PDR, 1995, показали, що емульсія пропофолу, до складу якої не входять запобіжні речовини, буде викликати ріст бактерій та являти собою ризик бактеріального зараження. (2) Гіперліпідемія у пацієнтів, що проходять довготривале лікування заспокійливим (знеболюючим) у ВІТ, внаслідок великого вмісту жиру. Дослідження Gottardis та інших, 1989; De Soreruer та інших, 1990; Lindholm, 1992; та Eddieston та інших, 1991 показали, що передозування тригліцериду може стати значною проблемою при довготривалому лікуванні заспокійливим у ВІТ, якщо як основу седативного засобу (знеболюючого) використовують емульсію, що складається з 1% пропофолу та 10% соєвої олії. Для того щоб розв'язати проблему бактеріологічного забруднення емульсії пропофолу, були розроблені нижченаведені запатентовані композиції пропофолу: № патенту 5.637.625 5.714.520 6.028.108 6.100.302 PCTw. 0.99/396.96 РСТ w. 0.00/24376 Автори Duncan H. Haynes Christopher В. J. та інші Mary M. Q. Satish К. Р. та інші Mirejovsky D. та інші Магу Т. та інші Дата публікації 10 червня 1997 3 лютого 1998 22 лютого 2000 8 серпня 2000 12 серпня 1999 4 травня 2000 Композиції, опис яких подано в патенті США №5.714.520, продаються як DIPRIVAN(R) і до їхнього складу входить стерильна, вільна від пірогенного з препарату емульсія, яка містить 1% (м/о) пропофолу в 10% (м/о) соєвої олії. Композиція містить також 1,2% (м/о) яєчного лецитину, як поверхнево-активної речовини, 2,25% (м/о) гліцерину для отримання ізотонічної композиції, гідроксид натрію для регулювання рН та 0,005% (м/о) ЕДТА як консерванту. Ця композиція запобігає не більш ніж десятикратному збільшенню на один грам негативних (таких як Pseudomonas aeruginosa та Escherichia coll) та позитивних бактерій (Staphylococcus aureus), а також грибків (таких як Candida albicans) впродовж двадцятичотирьохгодинного терміну. Проте, ЕДТА, який є комплексоном йону металу, видаляє катіони подібні йонам кальцію, магнію та цинку. Це може бути потенційно небезпечним для декотрих пацієнтів з низьким рівнем кальцію або низьким рівнем інших катіонів, і особливо критичним для пацієнтів ВІТ. У патенті США за №6.028.108, для того щоб запобігти бактеріальному забрудненню, композиція пропофолу містить 0,0005% (м/о) пентетату як консерванту. Пентетат являє собою комплексон йону металу подібний до ЕДТА і через це становить таку ж саму потенційну небезпеку. Композиція, описана в патенті W.O. за №99/39696, є непатентованим (загальним) пропофолом, який для запобігання росту мікробів містить 0,25мг/мл метабісульфіту натрію як консерванту. Після 24 годин, збільшення склало не більше, ніж один логарифм (log). Нещодавно P. Langevin, 1999, висловив стурбованість з приводу того, що непатентований пропофол, який містить 0,25мг/мл метабісульфіту натрію, при вливанні його із швидкістю 50мг/кг/хв призведе до уведення сульфіту у кількості, що наближається до токсичного рівня (тобто приблизно LD 50 для щурів) приблизно за 25 годин. Зокрема, додавання сульфітів у ці ліки викликає стурбованість стосовно потенційного впливу на дітей. Композиція, опис якої подано в РСТ W.O. патенті за № 00/24376, являє собою композицію, що містить протибактеріальну речовину, яка є сполукою, вибраною з групи, що складається з бензилового спирту та етилендіамінтриацетату (ЕДТА) натрію, хлориду бензотонію; та бензилового спирту і бензоату натрію. Композиція містить ЕДТА, який згадували, як такий, що пов'язаний з бічним ефектом, зазначеним вище. Бензиловий спирт пов'язується з негативами реакціями, про які доповідали Evens і Lopez-Herce та інші. Композиція не може заслуговувати на довіру при уведенні, зокрема, тим пацієнтам, які потребують лікування знеболюючими засобами у ВІТ впродовж тривалого терміну. Композиція, опис якої подано в патенті США №5.637.625, являє собою вкриті фосфоліпідом мікрокраплинки пропофолу, які містять 6,8% пропофолу без соєвої олії. Проте, існує ймовірність того, що ця композиція під час уведення може викликати підвищення болю у місті ін'єкції до неприйнятного рівня . Композиція, опис якої подано в патенті США №6.100.302, являє собою емульсію пропофолу, яка містить 1-3% соєвої олії для того, щоб запобігти випадковому мікробному забрудненню під час довготривалого IV вливанню внаслідок підвищеної ефективності пропофолу. Проте композиція, яка містить 2% соєвої олії, не може запобігти збільшенню більшому ніж один логарифм Е. Соlі після 48 годин. Зокрема, композиція, яка містить 3% соєвої олії, має більше, ніж десятикратне збільшення Е. Соїі після 24 годин, що не відповідає сучасним промисловим стандартам із запобігання збільшенню росту мікробів більшому ніж один логарифм після 24 годин. Вочевидь, ця композиція при введенні може також додавати проблем, пов'язаних з болем після ін'єкції внаслідок більшого розділення пропофолу у водній фазі. Це питання вивчали M.Eriksson та інші, 1997. Вищезазначені проблеми спонукали до розробки оптимальної композиції пропофолу, яка пропонується в даному винаході. Пропофол являє собою заблокований фенол. Фенол демонструє значну протимікробну активність у розчинах з низьким рівнем рН (Arthur Η. Kibbe, 2000). В даному винаході було виявлено, що композиція пропофолу з низьким рівнем рН є ефективнішою при інгібуванні росту мікробів, як показано на Фігура х 2 та 3. Композиція з низьким рівнем рН скорочує також концентрацію аніонів пропофолу. Через те, що пропофол являє собою слабку кислоту з рКа, рівним 11,такий ефект мав би привести до зменшення болю після ін'єкції, що було досліджено Klement та іншими, 1991, та J. Babl 1995. Яєчний лецитин використовується, головним чином, у фармацевтичний продукції як диспергатор, емульгатор та стабілізатор. Лецитин також використовують як компонент ентеральних та парентеральних поживних (харчових) композицій, Arthur Η. Kibbe, 2000. Було також встановлено, що в цьому винаході композиція пропофолу, яка містить зменшену кількість яєчного лецитину, веде до значного зростання протибактеріальної здатності, що показано на Фігурі 4. Соєва олія є також джерелом поживності для росту мікробів. Як показано на Фігурі 2, цей винахід демонструє, що високій вміст соєвої олії у композиції сприяє підвищенню росту бактерій. Таким чином, було встановлено, що вільна від консервантів оптимальна композиція пропофолу, запропонована в цьому винаході, спрямована передусім на розв'язання фахових проблем та сприяє їх усуванню або, принаймні, значному зменшенню. Таким чином, даний винахід пропонує оптимізовану стерильну композицію пропофолу для парентерального уведення, яка містить зменшену кількість тригліцеридів яєчного лецитину та соєвої олії. Композиція складається переважно з водної емульсії олії з розміром діаметру частинок приблизно від 200 до 400 нанометрів, в якій пропофол розчинений у незмішуваному з водою розчиннику такому, як соєва олія, та стабілізований поверхнево-активною речовиною такою, як яєчний лецитин. Композиція пропофолу з низьким вмістом лецитину і соєвої олії та з рівнем рН у діапазоні від 5,0-7,5 має низку переваг: (1) Відсутність консервантів, (2) забезпечення композицій з чудовим проявом протибактеріальної активності порівняно з композиціями з вищим вмістом лецитину та олійної розчинної емульсії, які містять консерванти, (3) знижений ризик гіперліпідемії у пацієнта, та (4) низький рівень рН композиції пропофолу може скорочувати викликаний пропофолом біль після його ін'єкції, що показано у дослідженнях Klement та інших, 1991; Babl та інших, 1995 та Eriksson та інших, 1997. Ці та інші об'єкти та переваги даного винаходу стануть більш зрозумілими з подальшого детального опису найкращих варіантів втілення винаходу та доданої формули винаходу, розглянутих разом з супроводжувальними малюнками. Короткий опис малюнків Фігура 1 є ілюстрацією, що репрезентує емульсію вкритого яєчним лецитином пропофолу. Фігура 2 - це графік, що ілюструє, як кількість соєвої олії та рівень рН в композиції пропофолу впливають на ріст С. Albicans після інокуляції впродовж 24 та 48 годин. Показано також відмінність росту бактерії при рН=6 та рН=8. Фігура 3 - це графік, що ілюструє, як рівень рН композиції пропофолу впливає на ріст Escherichia Coli після інокуляції впродовж 24 та 48 годин. Показано також відмінність росту бактерії при вмісті соєвої олії 5% та 10%. Фігура 4 - це графік, що ілюструє, як вміст яєчного лецитину в композиції пропофолу впливає на ріст Escherichia Coli після інокуляції впродовж 24 та 48 годин. Винаходом є стерильна фармацевтична композиція для парентерального уведення, яка складається з емульсії олії у воді і в якій пропофол розчинений у розчиннику, що не змішується з водою, переважно, соєвій олії, та стабілізований поверхнево-активною речовиною, переважно, яєчним лецитином. До того ж, композиція містить зменшену кількість яєчного лецитину та соєвої олії, та, крім того, має низький рівень рН для того, щоб інгібувати мікробне забруднення під час IV вливань впродовж певного проміжку часу. Вважали, що емульсія олії у воді являє собою чітку двофазну систему, яка перебуває у рівновазі та діє як єдине ціле, та яка є кінетично стабільною, але термодинамічно нестабільною системою. Вважали, що запобігання значному росту мікроорганізмів відбувається тоді, коли ріст мікроорганізмів, переважно, збільшується не більше, ніж один логарифм після зовнішнього забруднення, яке зазвичай виявляли у лікарняних приміщеннях таких, як відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) та подібних до них. Для цього визначення, забруднення складає приблизно 50-200 колонієутворюючих одиниць/мл при температурі в інтервалі 20-25°С. Композиція даного винаходу зазвичай містить від 0,1% до 5% (масових) пропофолу, краще, коли від 1% до 5% пропофолу, ще краще, коли композиція містить 1%, 2% або 5% пропофолу. Розчинник, що не змішується з водою, присутній відповідно у кількості, яка становить переважно від 1 до 10% від маси композиції, краще, коли від 3 до 6% маси складу для композиції, яка містить 1 або 2% пропофолу, та від 6 до 10% маси складу для композиції з 5% пропофолу. Емульсію олії у воді можна приготувати, розчиняючи пропофол у незмішуваному з водою розчиннику та готуючи водну фазу, яка містить поверхнево-активну речовину та інші водорозчинні складові, а потім змішуючи олію з водною фазою. Щоб отримати ідеальну емульсію, початкову (грубу) емульсію піддають гомогенізації під великим тиском. В композиції даного винаходу може бути використаний широкий спектр незмішуваних з водою розчинників. Зазвичай, незмішуваним з водою розчинником є рослинна олія, наприклад, соєва, сафлорова, бавовняна, кукурудзяна, соняшникова, арахісова, касторова та оливкова. Переважно, рослинною олією є соєва олія. Альтернативними незмішуваними з водою розчинниками є складні ефіри середньо - або довголанцюгових жирних кислот, наприклад, моно -, ди - або тригліцерид, або модифіковані у хімічний спосіб або промислові пальмітати, гліцеринові ефіри або касторова олія, гідрована поліоксилом. Додатковими альтернативним незмішуваним з водою розчинником може бути олія з морських промислів, наприклад, олія з печінки тріски або якась інша рибна олія. Придатними розчинниками можуть бути також фракціоновані олії, наприклад, фракціонована олія з кокосового горіха або модифікована соєва олія. Окрім цього, до складу композиції даного винаходу може входити суміш двох або більше вищезгаданих незмішуваних з водою розчинників. Щоб забезпечити отримання стабільної емульсії, до складу композиції даного винаходу входить фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина. Поверхнево-активна речовина присутня відповідно у кількості, що не перевищує 1% для композиції, яка містить від 3 до 6% незмішуваного з водою розчинника, або, що краще, від 0,2 до 1,0% маси композиції, найкраще, 0,6% маси композиції. Для композиції, яка містить від 6 до 10% незмішуваного з водою розчинника, придатна кількість поверхневоактивної речовини становить не більш ніж 2% маси композиції, та краще, коли від 0,6 до 2% маси композиції, і найкраще, коли 1,2% маси композиції. До придатних поверхнево-активних речовин належать нейоногенні синтетичні поверхнево-активні речовини такі як етоксиловані прості та складні ефіри, поліпропілен - поліетиленові блок-співполімери та фосфатиди, наприклад, такі існуючі природні фосфа тиди, як яєчний та соєвий фосфатиди та модифіковані або синтетично отримані фосфатиди (наприклад, фосфатиди, отримані за допомогою фізичного фракціонування та/або хроматографії) або суміші з них. Кращими поверхнево активними речовинами є яєчний та соєвий фосфатиди. Найкращим є яєчний фосфатид. Композиція даного винаходу складена таким чином, щоб мати рівень рН у діапазоні від 4,5 до 9,5, та, переважно, композиція має рН у діапазоні 5,0-7,5. Потрібний рівень рН можна забезпечити, додаючи луг, наприклад, гідроксид натрію, або кислоту, наприклад, соляну кислоту. Композицію даного винаходу можна зробити ізотонічною до крові за допомогою уведення відповідного модифікатора тонічності, наприклад, гліцерину. Композиція даного винаходу містить фармацевтично прийнятні носії. Носієм переважно є вода, яка не містить пірогенних препаратів, або вода для ін'єкції U.S.P. Композиція даного винаходу являє собою стерильну водну композицію й готується за стандартною промисловою технологією, використовуючи, наприклад, асептичну обробку або термічну стерилізацію в автоклавах. Композиції даного винаходу є корисними як анестетики, які мають заспокійливу дію, індукують та підтримують загальну анестезію. Відповідно до другого аспекту, даний винахід забезпечує спосіб продукування анестезії (включно із знеболюванням (заспокоєнням), індукуванням та підтримкою загальної анестезії) у теплокровних тварин, включаючи людину. Процес анестезії складається з уведення у парентеральний спосіб стерильної водної фармацевтичної композиції, що складається з водної емульсії олії, в якій пропофол у незмішуваному з водою розчиннику емульгується з водою та поверхнево-активною речовиною. Опис кращої композиції наведено у нижчеподаних прикладах. Зазвичай, рівні дозування пропофолу для продукування загальної анестезії для дорослих становлять приблизно 2,0-2,5мг/кг. Доза для підтримування анестезії зазвичай становить приблизно 4-12мг/кг/годину. Седативний ефект можна досягти, наприклад, при дозі 0,3-4,5мг/кг/годину. Рівні дози пропофолу для продукування загальної анестезії, індукування та підтримування, та для отримання седативного ефекту можуть грунтуватися на існуючих літературних даних і визначатися самим фахівцем так, щоб вони підходили конкретному пацієнту та відповідали режиму лікування. Таким чином, по-перше, даний винахід пропонує оптимальну композицію, що має значно нижчий вміст яєчного лецитину, який зменшений з передбачених промисловим стандартом 1,2% (масових) до 0,6%. Подруге, даний винахід дає композицію, що має низький вміст соєвої олії, який зменшений з передбачених промисловим стандартом 10% (масових) до 3-6%. По-третє, даний винахід забезпечує отримання композиції з низьким рівнем рН, який змінений з передбачених промисловим стандартом 7,0-8,5% (масових) до 5,0-7,5%. Відповідно даному винаходу, було досягнуто декілька переваг, до яких належить не більше, ніж десятикратне збільшення росту мікроорганізмів таких як S. Aureus, Ε. Coli, P. Aeruginosa та С. Albicans, принаймні, впродовж 24 годин. Інша корисна властивість даного винаходу полягає у введенні даної композиції пацієнту з гіперліпідемією, при цьому низький вміст жиру, який вона містить, забезпечує низький ризик тригліцеродемії. ПРИКЛАД 1 Кращою композицією є така: Компоненти Пропофол Соєва олія Яєчний лецитин Гліцерин Гідроксид натрію Вода для ін'єкції рН % (масові) 1,0 3,0-6,0 0,2-1,0 2,25 9,5 До 100 5,0-7,5 Процес приготування здійснюють в атмосфері азоту, а масу відносять до маси кінцевого об'єму. Стерильну водну емульсію олії у воді для парентерального введення готували у нижчeнaвeдeній послідoвнocтi: 1. Водну фазу готували, додаючи лецитин і гліцерин у воду для ін'єкції приблизно при 20 °С - 60 °С та перемішували до отримання однорідної дисперсії. 2. Олійну фазу готували, додаючи пропофол у соєву олію та перемішуючи приблизно при 20 °С - 60 °С до розчинення. 3. Олійну фаз у додавали до водної фази, перемішували, а рівень рН регулювали за допомогою гідроксиду натрію, потім перемішували до утворення грубої емульсії. 4. Грубу емульсію мікродиспергували поки не утворювалися глобули потрібного розміру. 5. Рівень рН емульсії при потребі регулювали. Кінцеву емульсію фільтр ували у о холоджену посудину. 6. Кінцеву емульсію потім в атмосфері азоту переливали в контейнери та піддавали обробці у автоклаві. Емульсію олії у воді, яка має вміст пропофолу 2% або 5% (масових), можна приготувати у подібний спосіб, використовуючи концентрації складових, які наведені в Прикладі 2 та Прикладі 3: ПРИКЛАД 2 Компоненти % (масові) Пропофол 2,0 Соєва олія 3,0-6,0 Яєчний лецитин 0,2-1,0 Гліцерин 2,25 Гідроксид натрію 9,5 Вода для ін'єкції До 100 рН 5,0-7,5 ПРИКЛАД 3 Компоненти % (масові) Пропофол 5,0 Соєва олія 6,0-10,0 Яєчний лецитин 1,2 Гліцерин 2,25 Гідроксид натрію 9,5 Вода для ін'єкції До 100 рН 5,0-7,5 Мікробіологічна активність Водно-олійну композицію пропофолу, яка містить різні складові, готували як описано вище. Для перевірки ефективності запобігання, приблизно по 50-200 колонієутворюючи х одиниць (КУО) на 1мл чотирьох організмів за стандартом U.S.P. S. Aureus (ATCCF 6538), Ε. coli (АТСС 8739), P. Aeruginosa (АТСС 9027) та С. Albicans (АТСС 10231) інокулювали у кожну композицію та витримували при 20-25°С. Кількість життєздатних організмів у тесті визначали після 24 та 48 годин. Протимікробну дію композиції пропофолу з низькою концентрацією яєчного лецитину та соєвої олії та з низьким рівнем рН проілюстровано у нижченаведених таблицях. Ця дія контрастує з дією іншої композицій пропофолу, яка містять 1,2% лецитину, 10% емульсії соєвої олії та композицій пропофолу, що містить 0,005% ЕДТА і продається під торговою маркою DIPRIVAN(R) . Ці результати вказують, що композиція з низьким вмістом яєчного лецитину та соєвої олії та низьким рівнем рН є ефективною для запобігання більшому ніж 10-кратне збільшення росту мікроорганізмів впродовж 24 годин після мікробного забруднення. Таблиця 1 Порівняння pocту мікробів S.Aureus Ріст мікробів (log куо/мл) рН=4,5 рН=5,5 рН=6,5 рН=7,5 Пропофол Склад (%) Яєчний Соєва олія лецитин 1 3 0,6 1 4 0,6 1 5 0,6 2 5 0,6 2 4 1,2 1 3 1,2 1 10 1,2 1 10 1,2 5 10 1,2 Diprivan Інокуляційний № 24г 1,64 1,64 1,64 1,64 1,64 1,64 1,64 1,71 1,64 1,71 0 0 0 0 рН=8,5 48г 24г 48г 24г 48г 24г 48г 24г 0 0 0 0 0 0,3 0,3 0 0 0 0 0,3 0 0 0,7 0 1,44 1,26 0 1,75 0 0 0,7 1,58 1,83 0 0,3 1,26 1,99 0 0,3 0 1,74 0,91 1,65 1,76 0 0 0 0 0,78 0,6 2,95 >5,47 3,34 >3,77 0 0 0 0 48г 0 означає, що всі S. Aureus загинули Таблиця 2 Порівняння росту мікробів P. Aeruainosa Ріст мікробів (log куо/мл) Склад (%) рН=4,5 рН=5,5 рН=6,5 рН=7,5 24г 48г Пропофол Соєва олія Яєчний Інокуляційний 24г 48г 24г 48г 24г 48г лецитин № 1 3 0,6 2,09 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 0,6 2,09 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5 0,6 2,09 0 0 0 0 0 0 0 0 2 5 0,6 2,09 0 0 0 0 0 0 0 0 2 4 1,2 2,09 0 0 1 3 1,2 2,09 0 0 1 10 1,2 2,09 >5,48 >5,48 1 10 1,2 1,36 >5,48 >5,48 рН=8,5 24г 48г 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 10 Diprivan 1,2 2,09 1,36 0 0,35 0 1,36 0 означає, що всі P. Aeruginosa загинули Таблиця 3 Порівняння росту мікробів Е. СоІі Ріст мікробів (log куо/мл) Склад (%) Яєчний Інокуляційний рН=4,5 рН=5,5 рН=6,5 рН=7,5 рН=8,5 Пропофол № Соєва олія лецитин 24г 48г 24г 48г 24г 48г 24г 48г 24г 48г 1 3 0,6 2,31 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 0,6 2,31 0 0 1 0 0,91 0,6 0,3 0 0 0 1 •5 0,6 2,31 0 0 0,8 0,6 1,23 0,78 1,04 0,3 0,7 0 2 5 0,6 2,31 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 4 1,2 2,31 0 0 0 0 1 3 1,2 2,12 >5,48 >5,48 1 10 1,2 2,31 >5,48 >5,48 1 10 1,2 1,98 >5,48 >5,48 5 10 1,2 2,31 0 0 Diprivan 1,98 1,23 1,11 0 означає, що всі Ε. Coli загинули Таблиця 4 Склад (%) Порівняння росту мікробів С. Albicam Ріст мікробів (log куо/мл) рН=4,5 рН=5,5 рН=6,5 рН=7,5 ПропофолСоєва олія Яєчний Інокуляційний 24г лецитин № 1 3 0,6 1,66 0 1 4 0,6 1,66 0 1 5 0,6 1,66 0 2 5 0,6 1,66 0 2 4 1,2 1,66 1 3 1,2 1,66 1 10 1,2 1,66 1 10 1,2 1,76 5 10 1,2 1,66 Diprivan 1,76 рН=8,5 48г 24г 48г 24г 48г 24г 48г 24г 48г 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,81 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,51 0 0 0 0 >5,47 >5,47 >5,38 >5,38 0 0 1 0 0 означає, що всі С. Albicans загинули Беручи до уваги вищенаведені дані, автори вважають, що композиції даного винаходу мають переваги, які розкриті в описі та формулі винаходу. Не дивлячись на те, що винахід описано доволі детально та проілюстровано супроводжувальними графіками, він не повинен обмежуватись цими деталями через те, що у винаході можуть бути зроблені зміни та модифікації, які не суперечать основній тенденції винаходу та не виходять за межи винаходу. Наприклад, описані композиції та процеси виготовлення є загальними, через це опис охоплює будь яку та всі модифікації та форми, які стосуються термінології та не виходять за межи формули винаходу. Література 1. Arduino M. J. (1991) Innfect. Control. Hosp. Epidemiology 12 (9): 535 - 549. 2. Arthur H. Kibbe. Handbook of Pharmaceutical Excipients 3 rd edition, pp. 292 -294; 267-269. 3. Babl J., Doenicke Α., Monck V., (1995) European J. of Hospital Pharmacy 1:15-22. 4. De Sommer M.R. et al (1990) Acta Anaesthesia Belgica 41 (1): 8-12. 5. Eriksson M., Englesson S., Niklasson F., Hartvig P. (1997) Britsh J. of Anaesthesia 78 (5): 502-506. 6. Evens R. P. (1975) Drug intell Clin Pharm 9: 154-155. 7. Gottardis M. et al (1989) British J. Anaesthesia 62: 393-396. 8. LangevinP. (1999) Chest 16 (4): 1140-1141. 9. Lindholm M.(1992) Minerva Anesthesiology 58 (10): 875-879. 10. Lopez-Herce J. et al (1995) Ann Pharmacother 29 (1): 932 11. Kelment W., Arndt JO. (1991) BritishJ. of Anaesthesia 67 : 281-284. 12. PDR (1995) entry, Smart Pharmaceuticals, Wilmington, Del. In Physician's Desk. 13. Sosis MB., Braverman B. (1993) Anesthes. Analges. 77 (4): 766-768. 14. U.S.P. 24/NF19 Method Page 1809.