Фармацевтичний препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі (варіанти)

1. Фармацевтичний препарат, який містить у водному носії: (і) терапевтично ефективну кількість сполуки, представленої формулою O O- Z + P O O-Z+ O 2 (19) 1 3 Ця заявка, згідно з 35-м Кодексом законів США §119(е), підтверджує пріоритет тимчасової заявки США 60/342,755, зареєстрованої 28.12.2001, опис якої включений в цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті. Винахід стосується препаратів водорозчинних проліків пропофолу на водній основі. Належна доставка фармацевтичного препарату в організм пацієнта надзвичайно важлива для лікування будь-яких захворювань. Проте застосування багатьох клінічних лікарських засобів із відомими біоактивними властивостями обмежене їхньою дуже низькою водорозчинністю. Внаслідок низької водорозчинності багато лікарських засобів часто доводиться виготовляти у фармацевтичних носіях, що виконують роль допоміжних розчинників, включаючи поверхнево-активні речовини. Було виявлено, що ці поверхнево-активні речовини викликають у людей тяжкі побічні ефекти, які обмежують клінічну безпечність цих лікарських засобів і, таким чином, можливість лікування кількох захворювань. Пропофол (2,6-діізопропілфенол або DIP) являє собою низькомолекулярне похідне фенолу, яке широко застосовують у якості снодійного або седативного засобу для внутрішньовенного застосування у введенні і підтриманні наркозу або седативного ефекту у людей та тварин. Його корисні властивості у якості анестезуючого засобу включають: застосування внутрішньовенним шляхом, швидке настання і зняття наркозу, швидке виведення з організму і такий профіль побічних ефектів, що робить його переважним порівняно з іншими ін'єкційними анестезуючими засобами, такими як барбітурати. Застосування ін'єкційних анестезуючих засобів взагалі, і, зокрема, пропофолу у введенні і підтриманні загального наркозу отримало широке визнання в області анестезії за останні 15 років. За науковими повідомленнями, внутрішньовенний наркоз пропофолом має декілька переваг перед попередніми способами, наприклад, більш прийнятне введення, оскільки пацієнтам не треба боятися масок, задушення або непереборного запаху летких анестезуючих засобів; швидке і прогнозоване відновлення після анестезії; простота регулювання глибини анестезії шляхом регулювання внутрішньовенної дози пропофолу; знижена ймовірність виникнення негативних реакцій порівняно з інгаляційними анестетиками; а також знижена дисфорія, нудота і блювання після виходу з наркозу [Padfield N.L., Introduction, History and Development, in: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]. На додаток до седативної і анестезуючої дії, пропофол має ряд інших властивостей, корисних для біологічного і медичного застосування. Наприклад, описана його протиблювотна дія [McCollum JSC et al., Anesthesia 43 (1988) 239), протиепілептична дія (Chilvers С. R., Laurie P. S., Anesthesia 45 (1990) 995) і протизудна дія (Borgeat et al., Anesthesiology 76 (1992) 510]. Протиблювотна і протизудна дія звичайно проявляються при субгіпнотичних дозах, тобто, при дозах, що зумовлюють 76802 4 нижчі концентрації пропофолу у плазмі, ніж потрібні для седативного ефекту або для наркозу. З іншого боку, протиепілептична дія спостерігається в широкому діапазоні концентрацій у плазмі [Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642]. Крім того, було зроблене припущення, що пропофол, завдяки його протиокислювальним властивостям у біологічних системах, може бути корисним у лікуванні запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з респіраторним компонентом, і у лікуванні нейронних ушкоджень, пов'язаних з нейродегенерацією або травмою. Вважається, що такі захворювання пов'язані з виробленням видів бактерій, що реагують з киснем, і тому вони піддаються лікуванню антиоксидантами [див., наприклад, патент США 6,254,853, Hendler et al.]. Пропофол звичайно виготовляють для клінічного застосування у вигляді масляної емульсії у воді. Препарат має обмежений термін придатності і виявив схильність до бактеріального або грибкового забруднення, що зумовлює випадки постхірургічних інфекцій [Bennett S. N. et al., N Eng. J Med 333 (1995) 147]. Внаслідок густо-білого кольору препарату бактеріальне або грибкове забруднення не може бути виявлене простим візуальним оглядом ампули. Пропофол не тільки має низьку водорозчинність, але також викликає біль на ділянці ін'єкції, який часто доводиться полегшувати за допомогою місцевих анестетиків [Dolin S. J., Drugs and Pharmacology, in: N. Padfield, Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]. Внаслідок його виготовлення у складі ліпідної емульсії, його внутрішньовенне застосування також пов'язане з небажаною гіпертригліцеридемією у пацієнтів, особливо у пацієнтів, що отримували довготривале вливання [Fulton В. і Sorkin Ε. Μ., Drugs 50 (1995) 636]. Препарат у вигляді ліпідної емульсії також створює труднощі для його спільного застосування з іншими внутрішньовенними лікарськими засобами. Будь-які фізичні зміни препарату, наприклад, зміна розміру ліпідної краплі, може привести до змін у фармакологічних властивостях лікарського засобу і викликати побічні ефекти, такі як емболія легенів. Також при застосуванні пропофолу для анестезії описана значна кількість випадків асфіксії, що є, очевидно, залежною від дози, швидкості ін'єкції і премедикації [Reves, J.G., Glass, P.S.Α., Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intravenous Anesthetics. In: R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia. 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000]. Респіраторних наслідків застосування таких доз пропофолу, що викликають наркоз, включаючи зниження дихального об'єму і асфіксію, зазнають до 83% пацієнтів [Bryson et al., Drugs 50 (1995) at 520]. Відомо також, що дози пропофолу, які викликають наркоз, спричиняють помітний гіпотензивний ефект, що є залежним від дози і концентрації в плазмі (Reves et al., вище). Гіпотензія, пов'язана з піковими рівнями в плазмі пропофолу після швидкої ін'єкції ударної дози, іноді потребує застосування керованих інфузійних насосів або розділення ударної дози наркозу на декілька менших поступово зростаючих доз. Крім того, короткий період несвідомо 5 76802 6 сті, зумовлений ударними дозами наркозу, робить пропофол придатним лише для коротких медичНе вдаючись в теорію, можна зробити припуних операцій. На підставі усіх цих причин, пропощення, що проліки зазнають гідролізу під дією луфол для введення і/або підтримання наркозу звижних фосфатаз поверхні ендотеліальних клітин з чайно повинен використовуватися у специфічному вивільненням пропофолу. для кожного конкретного пацієнта режимі під наНа цей час пропофол виготовляють у вигляді глядом анестезіолога, і лікарі-неанестезіологи чамасляної емульсії у воді. Наприклад, у патенті сто вважають його непридатним для амбулаторноСША 6,177,477 George et al. описана стерильна го застосування. фармацевтична композиція пропофолу для паренНа додаток до застосування у введенні і підттерального застосування, що являє собою масляриманні наркозу, пропофол успішно використовуну емульсію у воді, в якій пропофол розчинений у ють у якості седативного засобу разом із місцевою розчиннику, що не змішується з водою, і емульгоабо регіонарною анестезією у свідомих пацієнтів. ваний у воді, яка містить трометамін у якості конЙого седативні властивості також використовують серванта. За описом, консервант присутній у кільу діагностичних операціях, що є дискомфортними кості, достатній для запобігання значного росту для свідомих пацієнтів, наприклад, при колоноскомікроорганізмів щонайменше 24 години у випадку пії або при візуалізуючих процедурах. Пропофол зовнішнього забруднення. Оскільки пропофол має використовують у якості седативного засобу для форму емульсії, важко і небезпечно додавати у дітей, яких піддають діагностичним візуалізуючим цей склад інші засоби, тому що зміна фізичних процедурам або променевій терапії. Одна з нещопараметрів препарату, наприклад, збільшення давніх розробок стосується такого застосування розміру масляної краплі, може привести до ембопропофолу для отримання седативного ефекту, лії легенів або інших ускладнень. що регулюється пацієнтом. Пацієнти віддають пеБажано розробити стабільний при кімнатній ревагу цій методиці, і вона є ефективним спосотемпературі препарат водорозчинних проліків бом надання седативної дії, застосовуваного анепропофолу на водній основі, зокрема, препарат, стезіологом. що не потребує використання потенційно токсичПорівняно із седативними засобами, що широних допоміжних розчинників або поверхневоко застосовуються, такими як мідазолам або інші, активних речовин. пропофол забезпечує подібний або кращий седаВинахід стосується фармацевтичних препаративний ефект, що визначають шляхом оцінки якостів водорозчинних проліків пропофолу на водній ті седативного ефекту і/або проміжку часу, коли основі. Такий фармацевтичний препарат містить у пацієнти зазнавали необхідних рівнів седативного водному носії терапевтично ефективну кількість ефекту [див. Fulton В. and Sorkin Ε. Μ., Drugs 50 сполуки, представленої формулою І: (1995) 636]. Швидше відновлення і подібна або менша амнезія, пов'язана з пропофолом, роблять його привабливою альтернативою іншим седативним засобам, особливо для пацієнтів, що потребують лише короткого седативного ефекту. Проте, внаслідок можливості гіперліпідемії, пов'язаної з препаратами пропофолу, що застосовуються на цей час, а також розвитку звикання до його седативних ефектів, корисність пропофолу для пацієнтів, що потребують більш тривалого ефекту, не так де кожний Ζ незалежно один від одного вибидобре визначена. На підставі усіх цих причин, ісрають з групи, що включає водень, іон лужного нує клінічна необхідність у водних, стабільних металу і амін, а також ефективну кількість антиокпрепаратах безпечних седативних або снодійних сиданта. Фармацевтичний препарат також може засобів, застосовуваних шляхом ін'єкцій або влимістити інші компоненти, такі як модифікатор тонівань. чності і/або буфер. Отримання водорозчинних і стабільних проліВідповідно до іншого варіанту здійснення виків пропофолу, описане у патенті США 6,204,257 находу, препарат на водній основі містить ефектиStella et al., дає можливість пристосувати їх для вну кількість сполуки Формули І, антиоксиданта і, вирішення описаних вище проблем і дослідити можливо, буфера. Кількість сполуки Формули І, фармацевтичні переваги водних проліків пропоприсутня у препараті, така, що його тонічність, фолу при наданні і підтриманні седативного ефектобто, осмотичний тиск, по суті є таким самим, як у ту і наркозу у пацієнтів. Проліки за винаходом віднормальних фізіологічних рідинах. різняються від пропофолу тим, що 1-гідроксигрупу Переважні препарати за винаходом, зокрема, пропофолу замінюють групою фосфонооксиметиє найбільш придатними для внутрішньовенних льного ефіру: ін'єкцій. Препарати переважно є буферизованими до рН, придатної для мінімізації розкладення проліків при зберіганні. Препарати можуть бути виготовлені без використання шкідливих допоміжних розчинників або поверхнево-активних речовин і є стабільними при кімнатній температурі протягом тривалих періодів часу. Фармацевтичні препарати за винаходом містять у водному носії терапевтично ефективну кіль 7 76802 8 кість водорозчинних проліків, представлених форконцентрація не передбачена. Концентрація антимулою І: оксиданта у водному препараті найчастіше складає від ~0,1 до ~1% (ваг/об.). Під час виробництва через розчин може пропускатися азот для зниження рівня кисню, розчиненого у препараті, що також забезпечує захист проти окислювального розкладення. У препаратах за винаходом можуть бути використані різноманітні антиоксиданти. Конкретний антиоксидант може бути вибраний відповідно до конкретних проліків, присутніх у препараті. Необмежуючі приклади антиоксидантів включають монотіогліцерин, глютатіон, лимонну кислоту, аскорде кожний Ζ незалежно один від одного вибибінову кислоту, метабісульфіт натрію і сульфіт рають з групи, що включає водень, іон лужного натрію. ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), металу і амін, а також ефективну кількість антиоккомплексон металів, забезпечує захист від каталісиданта. Препарати на водній основі також можуть тичного оксидування фенолів. містити інші компоненти, такі як модифікатор тоніОскільки переважні препарати призначені для чності і/або буфер. парентерального застосування, бажано виготовСпособи синтезу похідних Формули І описані у ляти розчини таким чином, щоб їх тонічність, тобпатенті США 6,204,257 BL, опис якого включений в то, осмотичний тиск, був по суті таким самим, як у цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті. нормальних фізіологічних рідинах, щоб уникнути Типовим прикладом сполуки Формули І є Оздуття після введення або швидкого поглинання фосфонооксиметил-пропофол, структура якого композиції внаслідок різниці концентрацій іонів у показана нижче: композиції і у фізіологічних рідинах. Якщо необхідно, може бути введений модифікатор тонічності у придатній кількості, яка може бути визначена досвідченим фахівцем на основі дослідів за стандартними методиками. У випадку застосування модифікатора тонічності його кількість складає від ~0,1 до ~1% (ваг./об.). Конкретний модифікатор тонічності не є вирішальним фактором у цьому винаході. Необмежуючі приклади придатних модифікаторів тонічності включають хлорид натрію, гліцерин, борну кислоту, хлорид кальцію, декстрозу і хлорид калію. Відносна кількість проліків у препараті може рН препарату переважно підтримують на рівні, варіюватися у широкому діапазоні у залежності від що забезпечує довготривалу стабільність препарізноманітних факторів, включаючи, але не тільки, рату при кімнатній температурі. У більшості випадособливі властивості проліків, біоактивність батьків придатна рН складає від ~7 до ~10, переважно ківського лікарського засобу для лікування конкрещонайменше близько 8,5. Розчин може бути бутного захворювання і від наміченого режиму заферизований із використанням стандартного бустосування. Відносна кількість проліків у препараті фера, ефективного у діапазоні рН 7-10, наприклад, найчастіше складає від -0,5 до -20% (ваг./об.), звикарбонатного, фосфатного, боратного або гліцичайно від -1 до -10%. нового. Один з переважних буферів являє собою Будь-який фармацевтично прийнятний водний трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3носій, такий як вода достатньо високої чистоти, пропандіол), відомий як TRIS. Кількість буфера, може бути використаний у препаратах за винахонеобхідна у цьому випадку, складає від ~10 до дом. ~25ммоль. Антиоксидант інгібує або знижує окислювальПрепарат може містити й інші компоненти. Нане розкладення проліків на сполуки з низькою воприклад, у випадку багатодозної пляшечки препадорозчинністю. За припущеннями, проліки перетрат може містити консервант, такий як бензиловий ворюються на DIP шляхом водного гідролізу або спирт. Препарат також може містити допоміжні фенментативних процесів у крові. DIP, у свою черрозчинники, такі як поліетиленгліколь (PEG 200, гу, перетворюється на споріднені сполуки хінон і PEG 400), пропіленгліколь і/або етанол. Концентгідрохінон шляхом окислювального процесу. Усі рації допоміжних розчинників можуть варіюватися три речовини - DIP, хінон, і гідрохінон - мають ниу широкому діапазоні, найчастіше від 0 до ~20%. зьку водорозчинність. Бажано мінімізувати утвоПрепарати за винаходом можуть бути засторення або присутність сполук із низькою водорозсовані будь-яким придатним шляхом. Препарат чинністю у препараті на водній основі, оскільки для внутрішньовенних ін'єкцій можуть випускатинавіть при низьких концентраціях ці сполуки надася, наприклад, у скляних пляшечках, заздалегідь ють розчину жовтого кольору. З часом розчин стає заповнених шприцах або в ампулах. Препарати мутним, і зрештою утворюються частинки. можуть вводитися за допомогою стандартних розАнтиоксидант повинен бути присутній щонайчинів розріджувачів для внутрішньовенних ін'єкцій, менше у мінімальній кількості, яка забезпечує денаприклад, D5W, нормального сольового розчину яке зниження окислювального розкладення водоабо лактованого розчину Рінгера. розчинних проліків. Конкретна максимальна 9 76802 10 Придатні дози можуть бути визначені у залежТаблиця 2 ності від таких факторів, як особливі властивості проліків і тип захворювання, що підлягає лікуванКомпонент Концентрація ню. Дози можуть складати, наприклад, від ~0,1 до О-фосфонооксиметил-пропофол 4% (40мг/мл) ~100мг/кг ваги тіла або від ~5 до 500мг/мл. ФахівМонотіогліцерин 0,25% цям буде зрозуміло, що при визначенні дози поTRIS, USP (трометамін) 20ммоль винні бути враховані численні фактори, які можуть рН 9±0,5 впливати на дію лікарського засобу, включаючи вік, стать, режим харчування і фізичний стан паціTRIS (20ммоль) додали до 7л води при переєнта. мішуванні. Тоді через розчин пропустили газоподіПри застосуванні проліків пропофолу досвідбний азот. Тоді додали при перемішуванні монотічений анестезіолог зможе без додаткових досліогліцерин (17,5г). Додали О-фосфонооксиметил джень скласти відповідну лікувальну схему для пропофол (280г) і перемішували розчин до його застосування препарату за цим винаходом. Дозурозчинення. Розчин профільтрували і розлили по вання, спосіб і розклад застосування не мають пляшечках. обмежень і будуть варіюватися відповідно до конПриклад 3 кретних показань. Препарат може бути застосоваЦей приклад ілюструє отримання 2% розчину ний парентерально. Доза може складати, наприО-фосфонооксиметил-пропофолу зі складом, наклад, від ~0,5 до ~10мг/кг при введенні згідно з веденим нижче у Таблиці 3. методиками введення загального наркозу або підтримання загального наркозу. В альтернативі, Таблиця 3 препарат може бути застосований шляхом парентерального вливання, а доза може складати, наКомпонент Концентрація приклад, від ~2мкг/кг/хвилину до 800мкг/кг/хвилину О-фосфонооксиметил-пропофол 2% (20мг/мл) при введенні згідно з методиками підтримання Хлорид натрію 0,4% загального наркозу, надання і підтримання седаМонотіогліцерин 0,5% тивного ефекту при МАС (контрольованій анестеКарбонатний буфер 20ммоль зії) або надання і підтримання седативного ефекту рН 9±0,5 в ICU ( у відділеннях інтенсивної терапії). Приклади Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і переНаступні приклади наведені лише для ілюстмішували до розчинення. Потім додали при перерації винаходу і не повинні розглядатися як обмемішуванні карбонатний буфер (20ммоль). Тоді жуючі область винаходу, описану тут. через розчин пропустили газоподібний азот. ДоПриклад 1 дали при перемішуванні монотіогліцерин (35г). Цей приклад ілюструє отримання 2% розчину Додали О-фосфонооксиметил-пропофол (140г) і О-фосфонооксиметил-пропофолу, водорозчинних перемішували розчин до його розчинення. Розчин проліків пропофолу. Препарат на водній основі профільтрували і розлили по пляшечках. має склад, представлений нижче у Таблиці 1. Приклад 4 Цей приклад ілюструє отримання небуфериТаблиця 1 зованого 2% розчину О-фосфонооксиметилпропофолу зі складом, наведеним нижче у ТабКомпонент Концентрація лиці 4. О-фосфонооксиметил-пропофол 2% (20мг/мл) Хлорид натрію 0,4% Таблиця 4 Монотіогліцерин 0,5% TRIS, USP (трометамін) 20ммоль Компонент Концентрація рН 9±0,5 О-фосфонооксиметил-пропофол 2% (20мг/мл) Хлорид натрію 0,4% Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і переМонотіогліцерин 0,5% мішували до розчинення. Потім додали при переРН 9±0,5 мішуванні TRIS (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіол) (20ммоль). Через розчин пропустили Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і перегазоподібний азот. Тоді додали при перемішуванні мішували до розчинення. Тоді через розчин промонотіогліцерин (35г). Додали Опустили газоподібний азот. Додали при перемішуфосфонооксиметил-пропофол (140г) і перемішуванні монотіогліцерин (35г). Додали Овали розчин до його розчинення. Розчин профільфосфонооксиметил-пропофол (140г) і перемішутрували і розлили по пляшечках. вали розчин до його розчинення. Розчин профільПриклад 2 трували і розлили по пляшечках. Цей приклад ілюструє отримання 4% розчину Приклад 5 О-фосфонооксиметил-пропофолу. Препарат на Цей приклад ілюструє отримання 2% розчину водній основі має склад, наведений нижче у ТабО-фосфонооксиметил-пропофолу з використанлиці 2. ням 0,1% сульфіту натрію у якості антиоксиданта. Препарат на водній основі має склад, наведений нижче у Таблиці 5. 11 76802 12 тили газоподібний азот. Додали при перемішуванТаблиця 5 ні сульфіт натрію (7г). Додали Офосфонооксиметил-пропофол (140г) перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтКомпонент Концентрація рували і розлили по пляшечках. О-фосфонооксиметил-пропофол 2% (20мг/мл) Хоча були описані і проілюстровані лише Хлорид натрію 0,4% окремі варіанти здійснення винаходу, слід розуміСульфіт натрію 0,1% ти, що цей винахід не обмежений ними, оскільки TRIS, USP (трометамін) 20ммоль фахівцям буде очевидна можливість проведення РН 9±0,5 різноманітних модифікацій. Ця заявка включає всі модифікації у межах області винаходу, описаної у Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і переформулі винаходу. мішували до розчинення. Потім додали при перемішуванні TRIS (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіол) (20ммоль). Тоді через розчин пропус Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601