Фармацевтична композиція, що містить кристалічну модифікацію гідрохлориду донепезилу, та спосіб отримання з неї комприматів

1. Фармацевтична композиція, придатна для одержання комприматів, насамперед таблеток, шляхом прямого пресування, що містить гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І, яка відрізняється тим, що містить наповнювач у кількості 70 мас. % або більше, розпушувач у кількості від 5 до 25 мас. %, змащувач в кількості від 0,1 до 2 мас. % і необов'язково регулятор плинності в кількості від 0,1 до 5 мас. %. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить до 20 мас. % гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вона містить від 2 до 10 мас. % гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І. 2 (19) 1 3 93528 4 Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить кристалічний гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І і придатної для її прямого пресування в таблетки, а також до одержуваних із цієї композиції шляхом прямого пресування таблеткам. Даний винахід відноситься, зокрема, до таблеток, вміщуючийся у яких гідрохлорид донепезилу стабільний у тому числі і при зберіганні не перетворюється у інші поліморфні модифікації або не переходить у аморфний стан. Гідрохлорид донепезилу, що представляє собою гідрохлорид (±)-2,3-дигідро-5,6-диметокси-2[[1-(фенілметил)-4-пиперидиніл]метил]-1Н-інден-1она, проявляє активність у якості оборотно діючого інгібітору ацетилхолінестерази й знаходить застосування в лікуванні різних форм старечої деменції, насамперед використається для попередження й полегшення хвороби Альцгеймера. Гідрохлорид донепезилу має наступну структуру: В ЕР 0296560 описаний цілий ряд циклічних аміносполук, до яких крім іншого відноситься також гідрохлорид донепезилу і які призначені для лікування старечої деменції. Гідрохлорид донепезилу володіє рядом властивостей, що утрудняють його переробку в лікарський засіб (лікарську форму). Як приклад подібних властивостей цієї речовини можна назвати наявність у нього неприємного смаку й порівняно низьку стабільність головним чином при підвищених температурах. У цей час існує безліч пропозицій по усуненню цих проблем, при цьому серед всій великої, присвяченій цій тематиці літератури як приклад досить послатися тільки на публікацію WO 98/43675 або WO 00/59544. Особлива проблема зв'язана також з тим, що крім аморфної форми гідрохлорид донепезилу може також існувати в п'ятьох відомих кристалічних поліморфних модифікаціях I-V, описаних в WO 97/046526 і WO 97/046527. У цих публікаціях описані також способи одержання окремих кристалічних поліморфних модифікацій гідрохлориду донепезилу й визначення їхніх характеристик. Відповідно до зазначених публікацій подібні поліморфні модифікації гідрохлориду донепезилу повинні мати стабільність при нагріванні й зберіганні й насамперед повинні бути стабільніше аморфної форми. Разом з тим відомо також, що поліморфна модифікація І не володіє насамперед досить високою фізичною стабільністю й при нагріванні, відповідно при зберіганні проявляє схильність до перетворення в поліморфну модифікацію III. Перетворення одних окремих кристалічних поліморфних модифікацій донепезилу в інші, що відбуваються в лікарському засобі, у тому числі, зокрема, і при його зберіганні, відповідно перетворення однієї кристалічної модифікації донепезилу в його аморфну форму й навпаки створюють особливу проблему (оскільки лікарський засіб повинний зберігати свої властивості протягом усього строку його зберігання), для усунення якої в рівні техніки був запропонований цілий ряд рішень, спрямованих на стабілізацію поліморфної модифікації, відповідно аморфної форми гідрохлориду донепезилу в лікарському засобі. Так, наприклад, в ЕР 1027887 описані фармацевтичні композиції, що містять аморфний гідрох лорид донепезилу, і спосіб їхньої стабілізації шляхом додавання до них інгібітору кристалізації. В ЕР 1378238 і WO 2004/071486 описані фармацевтичні композиції, що містять як терапевтично активну речовину гідрохлорид донепезилу в аморфному стані й призначені для лікування деменції або хвороби Альцгеймера. Лікарські засоби з донепезилом як діючою речовиною можуть бути представлені у вигляді комприматів, наприклад, у вигляді таблеток. Класичним способом виготовлення таблеток є спосіб гранулювання, яким із застосуванням рідини, що гранулює, виготовляють гранулят, з якого потім пресують таблетки. Більше новим способом виготовлення таблеток є пряме пресування. При виготовленні таблеток цим способом окремі компоненти пресуємої композиції без попереднього гранулювання змішують один з одним і потім безпосередньо з отриманої суміші пресують таблетки. Пряме пресування є ефективним і простим у здійсненні способом виготовлення таблеток, яким, однак, досить складно виготовляти таблетки, що поставляють у продаж, які не тільки мають достатню міцність, але й досить швидко розпадаються. Багато діючих речовин неможливо переробляти шляхом прямого пресування, оскільки без стадії гранулювання вони не піддаються пресуванню або ущільненню. Крім цього насамперед при використанні діючих речовин у низьких концентраціях їх переважно переробляти гранулюванням, оскільки воно забезпечує кращий розподіл діючої речовини. У публікації WO 2006/045512, що опублікована після дати пріоритету даного винаходу, також описана проблема збереження гідрохлоридом донепезилу своєї поліморфної модифікації в складі лікарського препарату. Згідно WO 2006/045512 цю проблему вдається вирішити шляхом переробки або поліморфної модифікації І гідрохлориду донепезилу, або його поліморфної модифікації IV у твердий лікарський засіб зі строго певним вмістом у ньому води, що повинно лежати в межах від 3 до 10%. Такі тверді лікарські засоби, які можуть містити гідрохлорид донепезилу або в поліморфній модифікації І, або в поліморфній модифікації IV, можна наготовлювати будь-яким способом, при цьому в зазначеній публікації представлений один 5 приклад на готування лікарського засобу методом прямого пресування й кілька прикладів на готування лікарського засобу методом мокрого гранулювання. У прикладі на готування лікарського засобу методом прямого пресування не зазначено, яка саме з поліморфних модифікацій донепезилу при цьому використається, а вміст води у виготовлених таким шляхом таблетках становило 6 мас. %. В основу винаходу було покладене завдання запропонувати вміщуючий гідрохлорид донепезилу лікарський засіб, у якому гідрохлорид донепезилу навіть при тривалому зберіганні залишався б у стабільній, незмінній формі. При цьому, зокрема, не повинно відбуватися ніяких змін конкретної, що вмішується в лікарському засобі, поліморфної модифікації гідрохлориду донепезилу. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І не тільки найвищою мірою придатний для переробки прямим пресуванням у компримати, насамперед таблетки, і насамперед при його застосуванні в низьких концентраціях, але й крім цього залишається стабільним в отриманої прямим пресуванням компримату, такий як таблетка, навіть при тривалому зберіганні й не перетворюється в іншу поліморфну модифікацію (насамперед у поліморфну модифікацію III) або аморфну форму. На відміну від цього гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І перетерплює значне перетворення в аморфну форму при його переробці звичайними методами гранулювання. Відповідно до цього об'єктами винаходу є фармацевтична композиція, придатна для одержання з її комприматів, насамперед таблеток, шляхом прямого пресування й вміщуюча гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І, а також компримати, насамперед таблетки, одержувані з подібної композиції шляхом її прямого пресування, спосіб одержання комприматів, насамперед таблеток, шляхом прямого пресування такої фармацевтичної композиції й застосування гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І для одержання прямим пресуванням комприматів, насамперед таблеток. Під комприматами відповідно до винаходу маються на увазі пресовані лікарські засоби в цілому й мікротаблетки або таблетки зокрема. Відповідно до винаходу під комприматами в кращому варіанті маються на увазі таблетки. У наступному описі винахід більш докладно розглядається на прикладі таблеток, однак наведені нижче пояснення відповідно відносяться й до інших комприматів, таких як мікротаблетки. Вміст води в пропонованому у винаході лікарському засобі, що містить гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І і одержуваному шляхом прямого пресування, не потрібно встановлювати на значення, зазначені в WO 2006/045512. Тому вміст води в пропонованих у винаході фармацевтичних композиціях, а також у пропонованих у винаході комприматівах, головним чином у пропонованих у винаході таблетках, не обмежено 93528 6 якими-небудь конкретними межами. Вміст води в пропонованих у винаході фармацевтичних композиціях, а також у пропонованих у винаході комприматівах, головним чином у пропонованих у винаході таблетках, може становити менш 6%, перепереважно 5,9% або менш, більш переважно менш 3%, особливо переважно 2,9% або менш, найбільше переважно 2,5% або менш. Відповідно до винаходу вміст води в пропонованих в ньому фармацевтичних композиціях, комприматівах і насамперед таблетках може також перевищувати 10 мас. %, насамперед може становити від 10,5 до 20 мас. %, або від 10,5 до 15 мас. %, або від 12 до 18 мас. %. Вміст води визначають методом Карла Фішера відповідно до європейської фармакопеї, розділ 2.5.12, використовуючи, наприклад, титратор Metrohm 7012 KF Titrino або Aqua 40 фірми ЕСН. Наведені вище, так само як і всі інші представлені в даному описі дані про вміст тих або інших компонентів у відсотках являють собою масові відсотки (мас. %), якщо конкретно не зазначене інше або якщо з контексту явно не треба інше. Гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І відомий з рівня техніки й описаний у публікаціях WO 97/046526 і WO 97/046527, які відповідно включені в даний опис як посилання. Хоча різні поліморфні модифікації гідрохлориду донепезилу в принципі можна виявити шляхом рентгенографічного аналізу, насамперед при аналізі таблетки, отриманої пресуванням діючої речовини й при необхідності відповідних допоміжних речовин, проте їх переважно виявляти шляхом 13С-ЯМРспектроскопії твердих тіл або більш переважно шляхом спектроскопії комбінаційного розсіювання. Розходження між поліморфними модифікаціями І і III виявляються, наприклад, у їхніх спектрах комбінаційного розсіювання в частотному інтервалі від 1600 до 1800см-1, у якому відрізнити одну із цих поліморфних модифікацій від інших звичайно усе ще можна й при наявності в таблетці традиційних допоміжних речовин. Спектри комбінаційного розсіювання, отримані при аналізі поліморфних модифікацій І і III гідрохлориду донепезилу, наведені на Фіг.1 і 2, а на Фіг.3 у збільшеному виді показана найбільш важлива ділянка спектрів комбінаційного розсіювання, у якій поліморфні модифікації, що втримуються в таблетках, можна відрізнити одна від іншої. При згадуванні в даному описі й формулі винаходу донепезилу в поліморфній модифікації І або в поліморфній модифікації III мається на увазі насамперед донепезил зі спектром комбінаційного розсіювання, показаним на Фіг.1 і 2. Значення, що відповідають найбільш важливим пікам спектрів комбінаційного розсіювання, представлені нижче в таблиці 1 (з точністю ±2см-1, ураховувалися тільки ті характеристичні смуги, які по їхньому положенню в спектрі комбінаційного розсіювання, отриманому для однієї поліморфної модифікації, можна чітко відрізнити від положень відповідних смуг у спектрі комбінаційного розсіювання, отриманому відповідно для іншої поліморфної модифікації; накладені одна на іншу смуги не наведені). 7 93528 Таблиця 1 Поліморфна модифікація І -1 67см 631см-1 654см-1 755см-1 831см-1 1048см-1 1281см-1 1306см-1 1435см-1 1684см-1 2839см-1 2857см-1 2984см-1 3005 см-1 3067см-1 Поліморфна модифікація III -1 110см 644см-1 749см-1 840см-1 1035см-1 1292см-1 1697см-1 2850см-1 2994см-1 3009см-1 3061см-1 На Фіг.4 наведені рентгенограми, отримані для двох різних зразків гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І. У таблиці 2 представлені автоматично складені переліки піків, що є присутнім на показані на Фіг.4 рентгенограмах, з точністю вказівки кута 20, що становить ±0,02°. Таблиця 2 2 4,40 4,90 9,85 10,48 11,32 12,55 13,02 13,55 13,78 14,81 15,17 15,64 16,01 16,77 17,52 19,26 19,83 20,10 21,08 21,18 21,93 22,43 22,97 23,68 23,93 24,57 І [%] 5 30 5 17 6 100 60 16 20 5 6 10 32 26 10 16 12 6 57 51 5 7 30 26 38 5 Представлені в даному описі спектри комбінаційного розсіювання реєстрували за допомогою відповідного спектрометра при наступних умовах, відповідно настроюваннях: 8 спектрометр Bruker IFS66 з модулем для реєстрації спектрів комбінаційного розсіювання FRA 106, лазер: ADLAS DPY 321 (лазер на алюмоіттриєвому гранаті, легованому неодимом, з накачуванням лазерними діодами), довжина хвилі: 1064нм, детектор: Bruker - D316/8, кількість циклів сканування: 500. Якщо не зазначене інше або якщо з контексту явно не випливає інше, при роботі приладу дотримувалися рекомендацій, викладених в інструкції з його експлуатації. Представлені в даному описі рентгенограми реєстрували з використанням трансмісійного рентгенівського порошкового дифрактометра STADI Р (2003-10) фірми STOE, оснащеного германієвим монохроматором з вигнутим кристалом, детектором IP-PSD (STOE) з діапазоном реєстрації кутів 2, рівним 140°, і капілярним утримувачем проб, при наступних умовах, відповідно настроюваннях: генератор: 50кв, 30ма, випромінювання: Сu, K1, тривалість виміру: 30хв, симетричне положення детектора, дифрактограмма. Вміст гідрохлориду донепезилу у вигляді його поліморфної модифікації І у пропонованій у винаході композиції в кращому варіанті може досягати 20 мас. %, насамперед 10 мас. %, а більш переважно повинний становити від 1 до 20 мас. %, переважно від 2 до 10 мас. %, особливо переважно від 2 до 5 мас. %, найбільше переважно від 2,5 до 5 мас. %. Пропонована у винаході фармацевтична композиція містить далі звичайні добавки, придатні для виготовлення таблеток шляхом прямого пресування. Подібні добавки звичайно вибирають із наповнювачів, що зв'язують, розпушувачів, речовин, що змазують і регуляторів плинності, а також необов'язково (але не переважно) інших добавок. Вміст наповнювачів у пропонованій у винаході фармацевтичної композиції звичайно перевищує 70 мас. % і насамперед повинний становити від 70 до 95 мас. % або від 70 до 90 мас. %, переважно від 75 до 95 мас. % або від 75 до 90 мас. %, особливо переважно від 80 до 90 мас. % або від 85 до 95 мас. %. Вміст розпушувачів у пропонованій у винаході фармацевтичній композиції звичайно становить від 1 до 25 мас. %, а переважно повинний становити від 1 до 20 мас. %, насамперед від 2 до 15 мас. %. Вміст розпушувачів у пропонованій у винаході фармацевтичної композиції може також становити, наприклад, від 2 до 5 мас. % або до 7 до 12 мас. %. Вміст речовин, що змазують, у пропонованій у винаході фармацевтичної композиції звичайно становить від 0,1 до 2 мас. %, а переважно повинний становити від 0,2 до 1,5 мас. %, насамперед від 0,2 до 1 мас. %. Особливо кращі композиції, що містять представлені нижче в таблиці компонента в зазначені в ній кількостях (всі числові дані зазначені в мас. %): 9 Діюча речовина 1-20 2-10 2-10 2-10 2-10 2,5-5 2,5-5 2,5-5 2,5-5 93528 Наповнювач (-і) 70-95 70-95 85-95 70-90 80-95 70-95 90-95 70-90 80-95 При включенні до складу пропонованої у винаході фармацевтичної композиції регулятора плинності його вміст звичайно повинний становити від 0,1 до 5 мас. %, переважно від 0,5 до 5 мас. %, більш переважно від 1 до 4 мас. %, насамперед від 2 до 3 мас. %. Як наповнювачі можна використати одне або кілька сполук, які становлять частину матеріалу таблетки, необхідну для доведення її загальної маси до необхідної. Як наповнювачі можна застосовувати крім іншого мікрокристалічну целюлозу з різними гранулометричними сполуками, переважно із середнім розміром часток від 20 до 200мкм, насамперед від 50 до 150мкм, наприклад, із середнім розміром часток приблизно 100мкм, наприклад, відомі продукти серії "авіцел", такі як авіцел РН-102. Як приклад інших придатних для застосування наповнювачів можна назвати лактозу, целлактозу (суміш целюлози й лактози), фосфат кальцію, декстрозу, маніт, мальтодекстрин, ізомальтит і необов'язково також сорбіт або сахарозу. При виборі наповнювачів необхідно враховувати придатність тих або інших їхніх різновидів для застосування у виготовленні таблеток шляхом прямого пресування. У випадку комерційно доступних продуктів можливість їхнього застосування в зазначених цілях вказується їхнім виробником, відповідно її можна перевірити проведенням простих дослідів. Найбільш кращим наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза. Як приклад відповідних наявних у продажі продуктів можна назвати авіцел, вивапур і емкоцел. До числа інших кращих наповнювачів відносяться наповнювачі з високим вмістом води, такі як дигідрат сульфату кальцію, що випускається, наприклад, під торговельною назвою Compactrol, дигідрат хлориду кальцію або трисилікат магнію х2О. Поряд із зазначеними вище для застосування як наповнювачі кращі насамперед маніт, сорбіт, ізомальтит, мальтит і ангідрат лактитолу, серед яких особливо кращим відповідно до винаходу наповнювачем є маніт. Найбільш придатний при цьому, наприклад, маніт, що випускає за назвою Pearlitol 400 DC. Найбільше переважно відповідно до винаходу використати як наповнювачі суміш, що містить мікрокристалічну целюлозу, насамперед суміш мікрокристалічної целюлози й маніта. Таку суміш переважно використати насамперед у тому випадку, коли пропоновані у винаході фармацевтичні композиції, компримати й насамперед таблетки 10 Розпушувачі 1-25 1-20 2-5 1-25 2-15 1-20 2-5 2-25 2-15 Речовини, що змазують 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 0,1-2 повинні мати низький вміст води, що становить насамперед менш 3%, переважно 2,9% або менш, особливо переважно 2,5% або менш. Співвідношення між мікрокристалічною целюлозою й манітом у їхній суміші не обмежено якиминебудь конкретними межами, однак маніт переважно використати в більшій кількості, чим мікрокристалічну целюлозу, переважно в кількості, при якій співвідношення між ними становить від 1:1,1 до 1:5, більш переважно від 1:2 до 1:4. У даному описі всі дані про "співвідношення" між тими або іншими компонентами являють собою співвідношення по масі, якщо не зазначене інше або якщо з контексту явно не треба інше. У композиціях з високим вмістом води, тобто в комприматівах, таких як таблетки й мікротаблетки зі вмістом води більше 10 мас. %, насамперед зі вмістом води в межах від 10,5 до 20 мас. %, або від 10,5 до 15 мас. %, або від 12 до 18 мас. %, найбільше переважно використати наповнювачі з високим вмістом води, такі як дигідрат сульфату кальцію, що є в продажі, наприклад, за назвою Compactrol, дигідрат хлориду кальцію або трисилікат магнію х2О. Звичайно подібні наповнювачі з високим вмістом води використають у суміші з іншими наповнювачами, насамперед у суміші з мікрокристалічною целюлозою, зокрема, із продуктами серії "авіцел", наприклад, з авіцелом РН-102. Співвідношення між цим іншим наповнювачем, таким як мікрокристалічна целюлоза (насамперед авіцел РН-102), і утримуючу воду наповнювачем (таким як дигідрат сульфату кальцію, дигідрат хлориду кальцію або трисилікат магнію х2О), не обмежено якими-небудь конкретними межами, однак наповнювач із високим вмістом води переважно використати в більшій кількості, чим інший наповнювач, такий як мікрокристалічна целюлоза, переважно в кількості, при якому співвідношення між ними становить від 1:1,1 до 1:5, більш переважно близько 1:2, або ж від 1:1,5 до 1:3. Припридатні для застосування при прямому пресуванні розпушувачі відомі з рівня техніки. До кращих відповідно до винаходу розпушувачам відносяться, наприклад, кросповідони (коллідон CL) і крохмалі, відповідно попередньо желатинізовані крохмалі, насамперед наявний у продажі продукт "Starch 1500". Як приклад інших придатних для застосування в пропонованих у винаході фармацевтичних композиціях крохмалів можна назвати наявні в продажу продукти, що випускають під назвами Lycatab PGS, Prejel і Sepistab ST 200. Крім цього можна також використати відомі так 11 звані "суперрозпушувачі" ("Super Disintegrants"), такі як натрієва сіль кроскармеллози (наприклад, продукти Ac-Di-Sol і інші) і натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю (наприклад, продукти Explotab, Primojel і інші). Найбільше переважно використати крохмалі, такі як продукт Starch 1500. Згідно винаходу пропонована в ньому композиція може містити речовини, що змазують, у якості яких може використатися одна або кілька допоміжних сполук, що сприяють виготовленню таблеток і переробці в них відповідних композицій. До придатних для застосування в якості подібних речовин, що змазують, відносяться крім іншого стеаринова кислота і її похідні, такі як стеарат кальцію й насамперед стеарилфумарат натрію (що випускається, наприклад, за назвою Pruv) і стеарат магнію, моно-, ди- і насамперед тристеарат гліцерину, гідрогенизоване рослинне масло (наприклад, лубритаб, дінасан, стеротекс) або полиетиленгліколь (наприклад, лутрол, карбовакс). Пропонована у винаході фармацевтична композиція необов'язково може також містити один або кілька регуляторів плинності. До придатних для застосування регуляторів плинності відносяться трисилікат магнію, тальк і насамперед диоксид кремнію (наприклад, аеросил, головним чином аеросил 200). Пропоновані у винаході фармацевтичні композиції можуть також містити інші звичайні фармацевтично прийнятні добавки й допоміжні речовини, кращі, однак, фармацевтичні композиції, які за винятком зазначених вище допоміжних речовин (наповнювачів, розпушувачів, що змазують речовин і необов'язково регуляторів плинності) не містять ніяких інших допоміжних речовин. Деякі наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, можуть також служити сполучними. Тому до наповнювачів згідно із даним винаходом відносять також наповнювачі, що володіють властивостями сполучних. Пропоновані у винаході таблетки виготовляють шляхом прямого пресування фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І. Таблетка може мати плівкове покриття, нанесене з одного або декількох використовуваних у цих цілях матеріалів. До придатних для їхнього нанесення на таблетки у вигляді плівкового покриття матеріалам відносяться гипромеллоза (гідроксипропилметилцелюлоза), полівініловий спирт, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози й різні полімери на основі метакрилової кислоти (еудрагіт), кращі з яких гипромеллоза й насамперед еудрагіт. Плівкове покриття з таких матеріалів наносять на таблетки звичайним способом. Покриття поряд із суто утворюючим його матеріалом може містити інші звичайні компоненти покриттів таблеток, такі як полиетиленгліколь (ПЕГ), тальк або диоксид титану й необов'язково також лактозу. Спосіб одержання таблеток шляхом прямого пресування фармацевтичної композиції, що містить гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І, може, наприклад, полягати в наступному: 93528 12 1) до наповнювача, наприклад, мікрокристалічної целюлозі, додають гідрохлорид донепезилу, після якого або одночасно з яким додають інші компоненти, такі як розпушувачі й при необхідності регулятори плинності, за винятком речовини, що змазує, з наступним змішанням цих компонентів, яке можна проводити у звичайному змішувачі, наприклад, у контейнерному змішувачі, і тривалість і швидкість якого для забезпечення оптимального перемішування компонентів вибирають залежно від використовуваного змішувача (звичайно тривалість перемішування в контейнерному змішувачі становить від 5 до 30хв при швидкості обертання в межах від 10 до 40об/хв), 2) попередньо приготовлену суміш із гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І і наповнювачів і розпушувачів, а також можливо інших допоміжних речовин піддають деагломерації просіванням через відповідне сито, насамперед через сито з розміром осередків від 0,400 до 0,800мм, наприклад, через сито з розміром осередків 0,600мм, 3) знову перемішують, 4) додають деагломерировану речовину, що змазує (просіяну, наприклад, через таке ж сито, що й у п. 2)) і знову перемішують, 5) із суміші пресують таблетки, 6) при необхідності на таблетки звичайним способом наносять плівкове покриття з одного або декількох призначених для цього матеріалів. Маса однієї таблетки не обмежена якиминебудь конкретними межами й звичайно становить від 100 до 600мг, наприклад, від 100 до 200мг або ж від 200 до 300мг або від 300 до 400мг. Нижче представлені особливо кращі варіанти здійснення винаходу: 1. фармацевтична композиція, придатна для одержання комприматів, насамперед таблеток, шляхом прямого пресування й вміщуючи гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І; 2. фармацевтична композиція відповідно до варіанта 1, що відрізняється тим, що вона містить до 20 мас. % гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І; 3. фармацевтична композиція відповідно до варіанта 2, що відрізняється тим, що вона містить від 2 до 10 мас. % гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І; 4. фармацевтична композиція відповідно до варіанта 2 або 3, що відрізняється тим, що вона містить наповнювач у кількості 70 мас. % або більше, розпушувач у кількості від 5 до 25 мас. %, що змазує речовина в кількості від 0,1 до 2 мас. % і необов'язково регулятор плинності в кількості від 0,1 до 5 мас. %, переважно від 0,5 до 5 мас. %; 5. фармацевтична композиція по одному з варіантів 1-4, що відрізняється тим, що компримат являє собою таблетку; 6. компримат, одержуваний шляхом прямого пресування фармацевтичної композиції по одному з варіантів 1-5; 7. компримат відповідно до варіанта 6 з покриттям з одного або декількох застосовуваних для цього матеріалів; 13 8. компримат відповідно до варіанта 6 або 7, що представляє собою таблетку; 9. спосіб одержання вміщуючих гідрохлорид донепезилу комприматів, що відрізняється тим, що фармацевтичну композицію по одному з варіантів 1-5 піддають прямому пресуванню; 10. спосіб відповідно до варіанта 9, яким у якості комприматів одержують таблетки; 11. застосування гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І для одержання комприматів шляхом прямого пресування; 12. застосування відповідно до варіанта 10, при якому компримати являють собою таблетки; 13. фармацевтична композиція по одному з варіантів 1-8, що відрізняється тим, що вміст у ній води становить менш 6%, переважно 5,9% або менш, більш переважно 2,5% або менш; 14. фармацевтична композиція по одному з варіантів 1-8, що відрізняється тим, що вміст у ній води становить більше 10 мас. %, насамперед від 10,5 до 20 мас. %, переважно від 10,5 до 15 мас. % або від 12 до 18 мас. %; 15. фармацевтична композиція відповідно до варіанта 13, що відрізняється тим, що як наповнювач вона містить суміш із мікрокристалічної целюлози й маніта; 16. фармацевтична композиція відповідно до варіанта 14, що відрізняється тим, що як наповнювач вона містить суміш із мікрокристалічної целюлози й одного або декількох наповнювачів, обраних з дигідрата сульфату кальцію, дигідрата хлориду кальцію й трисилікату магнію" х2О. На Фіг.1 показаний спектр комбінаційного розсіювання, отриманий для поліморфної модифікації І гідрохлориду донепезилу. На Фіг.2 показаний спектр комбінаційного розсіювання, отриманий для поліморфної модифікації III гідрохлориду донепезилу. На Фіг.3 показана частина спектрів комбінаційного розсіювання, отриманих для поліморфних модифікацій І і III гідрохлориду донепезилу в діапазоні від 1600 до 1800см-1, при цьому пунктирною лінією показаний спектр комбінаційного розсіювання, отриманий для поліморфної модифікації III, а суцільною лінією - спектр комбінаційного розсіювання, отриманий для поліморфної модифікації І. На Фіг.4 показані рентгенограми, які були отримані для двох різних зразків гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І і нижня з яких узята з WO 97/46527, а верхня рентгенограма була отримана при аналізі зразка, отриманого відповідно до даного опису. На Фіг.5 показані наступні, перераховані один по одному зверху вниз спектри комбінаційного розсіювання: (а) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі пропонованих у винаході таблеток із приклада 1 після їх вісьмимісячного зберігання в замкнутому просторі в екстремальні (твердих) умовах при температурі 30°С і 65%-ний відносної вологості повітря, (б) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі таблеток, що не містять діючу речовину, а в іншому аналогічних таблеткам з п. (а), 93528 14 (в) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації III, і (г) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І. На Фіг.6 показані відповідні збільшені частини зображених на Фіг.5 спектрів комбінаційного розсіювання в діапазоні від 1600 до 1800см-1. На Фіг.7 показані наступні, перераховані один по одному зверху вниз спектри комбінаційного розсіювання, для кожного з яких зображена тільки його збільшена частина в діапазоні від 1600 до 1800см-1: (а) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі таблеток з порівняльного приклада 1 безпосередньо після їхнього одержання, (б) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі таблеток, що не містять діючу речовину, а в іншому аналогічних таблеткам з п. (а), (в) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації III, і (г) спектр комбінаційного розсіювання, отриманий при аналізі гідрохлориду донепезилу в поліморфній модифікації І. Нижче винахід пояснюється на прикладах. Приклад 1 Гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І одержували відповідно до публікації WO 97/46527. Його рентгенограма показана на Фіг.4 (верхня крива), а положення основних піків зазначені вище в таблиці 2. Із зазначених нижче в таблиці компонентів наготовлювали фармацевтичну композицію, придатну для її переробки прямим пресуванням. Компонент гідрохлорид донепезилу крохмаль (Starch 1500) авіцелРН-102 таблеттоза 70 (моногідрат лактози) стеарат магнію Маса в мг із розрахунку на одну таблетку 10 28,00 64,00 176,60 1,4 Фармацевтичну композицію наготовлювали наступним шляхом: 1) гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І просівали через сито з розміром осередків 0,355мм, 2) до авіцелу РН-102 додавали гідрохлорид донепезилу й крохмаль, а потім інші компоненти, за винятком стеарата магнію, попередньо перемішували протягом п'яти хвилин у змішувачі Turbula Т 10В з 1-літровим барабаном (виготовлювач Willy A. Bachofen) при швидкості перемішування 23об/хв, деагломерували просівання через сито з розміром осередків 0,8мм і перемішували ще протягом 15хв у тім же самому змішувачі при тій же швидкості обертання, 3) стеарат магнію деагломерували просіванням через сито з розміром осередків 0,355мм, до 15 93528 давали до суміші зі стадії 2) і перемішували протягом трьох хвилин у тім же самому змішувачі. З отриманої таким шляхом суміші потім прямим пресуванням звичайним способом на таблетовочному пресі типу KorschEKO пресували двоопуклі таблетки діаметром 9мм і масою по 280мг. Отримані таким шляхом таблетки протягом 8 місяців зберігали в замкнутому просторі при 30°С і 65%-ний відносної вологості повітря (екстремальні умови) і потім аналізували спектроскопією комбінаційного розсіювання. Отримані спектри показані на Фіг.5 і 6. Отримані результати свідчать про те, що навіть після 8-місячного зберігання в екстремальних умовах гідрохлорид донепезилу усе ще є присутнім у таблетках у незмінному виді в поліморфній модифікації І, тоді як значних кількостей Компонент гідрохлорид донепезилу крохмаль Starch 1500 авіцел РН102 таблеттоза 70 аеросил 200 матеріал для нанесення покриття Pharmacoat 603 речовина, що змазує, Pruv вода Отримані таким шляхом таблетки безпосередньо після їхнього виготовлення аналізували спектроскопією комбінаційного розсіювання, релевантна частина спектра якого показана на Фіг.7. Отримані результати свідчать про те, що навіть безпосередньо після виготовлення таблеток весь гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифіка№ 1 2 3 4 5 Компоненти гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І мікрокристалічна целюлоза авіцел РН-102 попередньо желатинізований крохмаль Starch 1500 стеарат магнію Усього 16 аморфної форми або поліморфної модифікації III виявити не вдалося. При цьому спектр комбінаційного розсіювання після закінчення зазначеного періоду зберігання таблеток відповідав безпосередньо зареєстрованому після їхнього одержання спектру комбінаційного розсіювання (не показаний). Аналіз таблеток 13С-ЯМР-спектроскопією також дозволяє підтвердити, що поліморфна модифікація І гідрохлориду донепезилу не змінюється при зберіганні вміщуючих її таблеток. Порівняльний приклад 1 Із зазначених нижче в таблиці компонентів звичайним способом наготовлювали гранулят, з яких потім пресували таблетки. Маса в мг із розрахунку на одну таблетку 4,97 11,95 65,00 32,50 10,80 3,75 1,00 у необхідній кількості ції І або принаймні значна його частина перетворилася в аморфний гідрохлорид донепезилу. Із цієї причини таблетки не досліджували на стабільність при зберіганні. Приклад 2 Із зазначених у таблиці компонентів описаним нижче способом виготовляли таблетки. Таблетки зі вмістом дію- Таблетки зі вмістом дію- Таблетки зі вмістом діючої речовини чої речовини чої речовини 5мг [мг] 7,5мг [мг] 10мг [мг] 5,0 7,5 10,0 117,9 176,9 235,8 5,0 7,5 10,0 0,4 128,3 0,6 192,5 0,8 256,6 1. До авіцелу РН-102 додавали гідрохлорид донепезилу й крохмаль Starch 1500 і перемішували в контейнерному змішувачі протягом 9хв при 23об/хв. 2. Суміш деагломерирували просіванням через сито з розміром осередків 0,600мм і знову перемішували протягом 22хв при 23об/хв. 3. Стеарат магнію також деагломерували просіванням через сито з розміром осередків 0,600мм і додавали до отриманого раніше суміші. Після цього знову перемішували протягом 4хв при 23об/хв. 4. Отримана суміш мала високу здатність до пресування з її таблеток, насамперед таблеток зі вмістом діючої речовини 5мг товщиною 3,35±0,20мм і твердістю 120±10Н. Подібні таблетки мали швидкий і ефективний профіль вивільнення з них діючої речовини. При зберіганні таких таблеток гідрохлорид, що вміщується в них, донепезилу в поліморфній модифікації І залишається аналогічно прикладу 1 фізично стабільним. Приклад 3 Із зазначених у таблиці компонентів в основному аналогічно прикладу 2 виготовляли таблетки без покриття. 17 № 1 2 3 4 5 6 Компоненти 93528 Таблетки зі вмістом Таблетки зі вмістом Таблетки зі вмістом діючої речовини діючої речовини діючої речовини 5мг [мг] 7,5мг [мг] 10мг [мг] гідрохлорид донепезилу в поліморфній модифікації І мікрокристалічна целюлоза авіцел РН-102 моногідрат лактози таблеттоза 80 попередньо же латинізований крохмаль Starch 1500 стеарат магнію Усього Отримана суміш мала високу здатність до пресування з її таблеток, насамперед таблеток зі вмістом діючої речовини 5мг товщиною 3,50±0,20мм і твердістю 70±10Н. Подібні таблетки мали швидкий і ефективний профіль вивільнення з них діючої речовини. При зберіганні таких таблеток гідрохлорид, що вміщується в них, донепезилу в поліморфній модифікації І залишається аналогічно прикладу 1 фізично стабільним. № 1 2 3 4 5 6 18 5,0 7,5 10,0 86,6 129,9 173,2 25,0 37,5 50,0 13,0 19,5 26,0 0,4 130,0 0,6 195,0 0,8 260,0 Приклад 4 На таблетки із прикладів 1, 2 і 3 звичайним способом наносили покриття з наступних комбінацій матеріалів: а) гіпромеллоза, диоксид титану, полиетиленгліколь, тальк, лактоза, б) гіпромеллоза, диоксид титану, поліетиленгліколь, тальк. Приклад 5 Аналогічно прикладу 1 виготовляли також таблетки масою по приблизно 280мг. Точна сполука таблеток зазначена нижче в таблиці. Маніт Гідрохлорид Крохмаль Авіцел Ізомальтит Таблеттоза Pearlit ol донепезилу Starch 1500 РН-102 DC 70 400 DC 10,00 28,00 240,60 10,00 28,00 64,00 176,60 10,00 28,00 64,00 10,00 28,00 64,00 10,00 28,00 64,00 176,60 10,00 28,00 176,60 64,00 Для виготовлення таблеток гідрохлорид донепезилу (у поліморфній модифікації І) просівали через сито з розміром осередків 0,355мм. У змішувач типу Turbula (з 1-літровою ємністю) завантажували авіцел, після чого додавали гідрохлорид донепезилу й потім інші компоненти, за винятком стеарата магнію, і перемішували протягом 5хв. Далі суміш просівали через сито з розміром осередків 0,8мм, завантажували назад у змішувач і перемішували ще протягом 15хв. Після цього в змішувач поверх суміші, що перебуває в ньому, через сито з розміром осередків 0,355мм подавали стеарат магнію й перемішували протягом 3хв. З отриманої таким шляхом суміші потім на таблетовочному пресі KorschEKO пресували двоопуклі таблетки діаметром 9мм. Отримані таблетки мали високий опір руйнуванню, гарну крихкість (розсипчастість) і швидку швидкістю розпаду, що звичайно не перевищувала однієї хвилини. Приклад 6 Аналогічно прикладу 1 із зазначених нижче компонентів виготовляли таблетки масою по приблизно 280мг: гідрохлорид донепезилу (у поліморфній модифікації І) 10мг крохмаль Starch 1500 28мг Декстроза Roferose G Emd ex 176,60 176,60 Стеарат магнію 1,40 1,40 1,40 1,40 1,40 1,40 авіцел РН-102 64мг маніт Pearlitol 400 DC 176,60мг стеарат магнію 1,40мг Вміст води у виготовлених таблетках, що визначали методом Карла Фішера при 130°С, що склало 2,1±0,1%. Отримані таблетки мали високий опір руйнуванню, гарної крихкістю (розсипчастістю) і швидкою швидкістю розпаду, що звичайно не перевищувала 1 хвилини. Кількість, що вивільнилася, діючої речовини з таблеток (900 мол 0,1 молячи НСl, р 1,0, 37°С, 50об/хв, пристрій з лопатевою мішалкою відповідно до фармакопеї США) склало після закінчення 5хв більше 80%. Приклад 7 Аналогічно прикладу 1 із зазначених нижче компонентів виготовляли таблетки масою по 129,8мг: гідрохлорид донепезилу 5мг розпушувач Ac-Di-Sol 6мг авіцел РН-102 27,82мг стеарат магнію 1,2мг маніт 60 89,78мг Вміст води у виготовлених таблетках, що визначали методом Карла Фішера при 130°С, склав 1,5%. 19 Отримані таблетки мали високий опір руйнуванню, гарну крихкість (розсипчастість) і швидку швидкість розпаду, що звичайно не перевищувала 1 хвилини. Після тритижневого зберігання при 50°С і 75%-ний відносної вологості повітря в закритій скляній ємності не спостерігалося ніякої зміни поліморфної модифікації. Гідрохлорид доне 93528 20 пезилу й далі зберігався в таблетках винятково у своїй поліморфній модифікації І. Приклад 8 Аналогічно прикладу 1 виготовляли таблетки зазначеного в наведеній нижче таблиці сполуки. Гідрохлорид донепезилу використали в його поліморфній модифікації І. Дигідрат Крохмаль Авіцел Дигідрат Диоксид Трисилікат Гідрохлорид сульфату Стеарат Розпушувач Розпушувач Вміст Starch РНхлорату кремнію магнію № донепезилу кальцію магнію Ac-Di-Sol Primojel води 1500 102 кальцію аеросил (мг) Compactrol (мг) (мг) (мг) (%) х2О (мг) (мг) (мг) (мг) 200 (мг) (мг) 1 5 13 37,19 74,21 1,25 0,4 14 2 5 37,15 80 1,25 0,4 6 14,1 3 5 44,19 74,21 0,4 6 16,8 4 5 44,19 74,21 0,4 6 16,9 5 5 37,19 74,21 0,4 13 17,3 6 5 44,19 74,21 0,4 6 17,0 7 5 13 37,19 74,21 0,75 0,4 13,4 8 5 13 37,19 74,21 0,75 0,4 9 5 37,19 80,46 0,75 0,4 6 Вміст води у виготовлених таблетках визначали методом Карла Фішера при 130°С. Отримані таблетки мали високий опір руйнуванню, гарну крихкість (розсипчастість) і швидку швидкість розпаду, що звичайно не перевищувала 1 хвилини. Після зберігання протягом 3 тижнів у зазначені в прикладі 7 умовах (при 50°С у закритій скляній ємності) не спостерігалося ніякого перетворення поліморфної модифікації І в іншу поліморфну модифікацію або в аморфну форму. Гідрохлорид донепезилу мав винятково високу хімічну стабільність. 21 93528 22 23 93528 24 25 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 93528 Підписне 26 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601