Спосіб отримання оланзапіну

1. Спосіб отримання 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну (оланзапіну) формули (ІА) 2 Даний винахід відноситься до покращеного способу отримання оланзапіну, до нового гідрату солі оланзапіну і до його отримання. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять вказаний новий гідрат солі оланзапіну, і їх застосуванню для лікування психотичних станів. Відомо, що 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепін формули (ІА) 3 (далі оланзапін) є цінним антипсихотичним лікарським засобом. Вперше оланзапін був описаний в публікації ЕР 454436. На кінцевій стадії синтезу, запропонованого в описі винаходу до вказаного патенту, 4-аміно-2-метил-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну гідрохлорид формули (II) піддають реакції з надміром Nметилпіперазину протягом 20 годин в атмосфері азоту в суміші толуолу і диметилсульфоксиду 1:1 при температурі кипіння суміші, і охолоджують реакційну суміш до 50°С. Оланзапін кристалізується при додаванні до суміші невеликої кількості води, і одержаний таким чином сирий продукт перекристалізовують з ацетонітрилу. Бажаний оланзапін одержують з виходом 48%. Ця реакція зображена на реакційній схемі 1. У міжнародній заявці на патент WO 2004/094433 А1, запропоновані дві нові поліморфні форми оланзапіну дигідрохлориду і, крім того, новий поліморфний оланзапіну моногідрохлорид. У описі винаходу до європейського патенту № 733635 розкривається отримання оланзапіну так званої "технічної якості". Цей спосіб також здійснюють згідно реакційній схемі 1 з тією відмінністю, що використовують шестикратну кількість диметилсульфоксиду при температурі 120°С. Проходження реакції визначають за допомогою ВЕРХ. Реакцію проводять до тих пір, поки в суміші не залишиться 5% залишкової початкової речовини формули (II). Потім її охолоджують до 20°С, і оланзапін кристалізують при 5°С з подальшим додаванням до суміші десятиразової кількості метанолу і триразової кількості води. Вихід одержаної таким чином неочищеної основи оланзапіну складає 76,7%. Автори даного винаходу відтворили вищезазначену реакцію, проводячи її в диметилсульфоксиді або в суміші толуолу і диметилсульфоксиду 1:1, як описано в рівні техніки. При відтворенні з'ясувалося, що утворюється небажана кількість N-оксиду оланзапіну формули (III) 93527 4 навіть якщо реакцію проводять в атмосфері інертного газу (наприклад, азоту або аргону). Це є особливо несподіваним, тому що, згідно експериментам авторів даного винаходу, диметилсульфоксид не окислює оланзапін, притому, що згідно багатьом наявним публікаціям, диметилсульфоксид діє як окислювач. Не дивлячись на цей факт, якщо як розчинник для реакції, зображеної на реакційній схемі 1, застосовують диметилсульфоксид, утворюється більша кількість небажаного N-оксиду формули (III). Всі більш строгі аналітичні вимоги, що пред'являються до фармакологічних речовин, наказують зменшувати кількість домішок, наприклад, N-оксиду формули (III), наскільки це можливо. Згідно досвіду авторів даного винаходу, кількість домішки формули (III), присутньої у фармацевтичній композиції, що містить оланзапін як активний інгредієнт, збільшується при зберіганні. Через структурну схожість між оланзапіном і його N-оксидом формули (III) розділення двох сполук, тобто, видалення домішки формули (III), з одного боку, є важким і, з іншого боку, неминуче приводить до втрат. Метою даного винаходу є розробка промислово застосовного способу отримання оланзапіну, який дозволяє звести до мінімуму утворення N-оксиду формули (III). Вищезазначена мета досягається даним винаходом. Даний винахід заснований на відкритті, що якщо проводити реакцію, в суміші не диметилсульфоксиду, а іншого диполярного апротонного розчинника 1,3-диметил-2імідазолідінону - і толуолу, N-оксид оланзапіну формули (III) утворюється в значно меншій кількості, яка не створює проблем, пов'язаних із стабільністю композиції, тому що навіть при тривалому зберіганні воно не збільшується вище за межу, дозволену у фармацевтичних композиціях. Згідно одному аспекту даного винаходу, запропонований спосіб отримання 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну (оланзапіну) формули (ІА) шляхом реакції 4-аміно-2-метил-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду формули (II) з N-метилпіперазином в органічному розчиннику, який включає проведення реакції в суміші толуолу і 1,3-диметил-2-імідазолідінону. 1,3-Диметил-2-імідазолідінон володіє сприятливими фармацевтичними властивостями. 5 Він є сильно полярним апротонним розчинником, який є стійким у присутності кислот і лугів навіть при високих температурах і не викликає корозію. Температури кипіння і займання 1,3-диметил-2імідазолідінону є високими (225°С і 120°С, відповідно) LD50 (середня смертельна доза) складає 2840 мг/кг. Завдяки своїй високій диелектричній проникності і ефектам сольватації 1,3-диметил-2-імідазолідінон активує реагенти. Додаткова перевага застосування 1,3-диметил-2імідазолідінону полягає в тому, що він позбавлений окислювальних властивостей, шкідливих як для навколишнього середовища, так і з погляду безпеки праці, які характерні для диметилсульфоксиду. В ході реакції N-метилпіперазин переважно застосовують в надлишку. Реакцію переважно проводять в суміші 3:1, особливо переважно в суміші 1:1, переважніше в суміші 2:1 толуолу і 1,3-диметил-2-імідазолідінону. Реакцію проводять при температурі від 100°С до 130°С. Реакцію проводять в атмосфері інертного газу (переважно азоту або аргону). Додаткова перевага способу за винаходом полягає в тому, що реакцію можна виконати протягом значно коротшого проміжку часу (протягом 8-11 годин, переважно протягом 9 годин) в порівнянні з реакцією, запропонованою в рівні техніки, яку проводять в середовищі диметилсульфоксиду, і яка займає 20 годин. Основа оланзапіну, одержана після упарювання реакційної суміші, має високу чистоту. Якщо потрібний, продукт можна перекристалізувати з ацетонітрилу. Згідно іншому аспекту даного винаходу, запропонований спосіб отримання 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (IB) який включає реакцію 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну формули (ІА) з хлористим воднем у водно-етанольному середовищі. Реакцію можна переважно проводити в суміші 8:2, особливо переважно в суміші 9:1 етанолу і води. Можна також додавати водний розчин хлористого водню до суспензії 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10-Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну формули (ІА) в етанолі. Переважно застосовують 37%-й водний розчин хлористого водню. 93527 6 Вищезазначений спосіб дозволяє одержувати 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрат формули (IB) з чистотою до 99,9% згідно ВЕРХ з чудовим виходом, що становить 83,5%. Згідно ще одному аспекту даного винаходу, запропонований новий 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрат формули (IB). Порошкова рентгенограма 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (II), одержана із застосуванням CuKвипромінювання, відповідає діаграмі 1 і може бути охарактеризована порошковою рентгенограмою, представленою нижче: Положення дифракційних ліній і відносні інтенсивності (>5%) Приведені вище дані одержували в наступних умовах: Устаткування: Дифрактометр для дослідження порошків PHILIPS - XPERT PW 3710 Випромінювання: CuK (: 1,54190 Ĺ) Монохроматор: графіт Напруга збудження: 40 кВ Анодний струм: 30 мА Спосіб: 7 Еталонна речовина: слюдяний порошок SRM 675 (синтетичний фторфлогопіт), серійний номер: 981307. Безперервне сканування: /2 сканування: 4,5°-35,00° 2 Крок: 0,02-0,04° Зразок: плоска поверхня, ширина 0,5 мм, в кварцевому утримувачі для зразків, вимірювання і зберігання при кімнатній температурі. 2-Метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрат (оланзапіну дигідрохлориду тригідрат) формули (IB) є вигідною кристалічною формою. Продукт є морфологічно однорідною, стійкою речовиною, що володіє чудовими характеристиками фільтрованості, сушки і зберігання, і його зберігання не вимагає спеціальних умов. Згідно ще одному аспекту даного винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрат формули (IB) в суміші з інертними твердими або рідкими фармацевтичними носіями та/або допоміжними речовинами. Згідно ще одному аспекту даного винаходу, запропонований спосіб отримання фармацевтичної композиції, який включає змішування 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (IB) з фармацевтично прийнятним твердим або рідким носієм та/або допоміжною речовиною і приведення суміші в галенову форму. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть одержувати способами, традиційно вживаними у фармацевтичній промисловості. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити перорально (наприклад, пігулки, покриті пігулки, капсули, пілюлі, розчини, суспензії або емульсії), ректально (наприклад, свічки), парентерально (наприклад, внутрішньовенно, інтраперитонеально, і т.д.) або трансдермально. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть містити звичайні фармацевтичні носії та/або допоміжні речовини. Як носій можуть застосовувати карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, масло какао і т.д. У разі капсул носієм звичайно є стінка капсули, так що ніякий додатковий носій не потрібен. Як пероральні лікарські форми можна також згадати пігулки для розсмоктування і саше. Пігулки, порошки, капсули, пілюлі, саше і пігулки для розсмоктування є твердими формами, особливо відповідними для перорального введення. Свічки можуть містити низькоплавкий віск (наприклад, суміші тригліцеридів жирних кислот або масло какао) як носій. Свічки можуть одержувати, плавлячи віск, рівномірно розподіляючи активний інгредієнт в розплаві, виливаючи розплав гомогенної суміші в форми 93527 8 для лиття відповідного розміру і форми, і дозволяючи суміші тверднути при охолоджуванні. Пігулки можуть одержувати, змішуючи активний інгредієнт з відповідними носіями у відповідному співвідношенні і пресуючи суміш в пігулки відповідного розміру і форми. Порошки одержують, змішуючи дрібно подрібнений активний інгредієнт з дрібно подрібненими носіями. Як рідкі фармацевтичні композиції можна згадати розчини, суспензії і емульсії, можливо, із сповільненим вивільненням. Переважними є водні розчини і водні розчини з пропіленгліколем. Рідкі фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, переважно можуть одержувати у вигляді водних розчинів поліетиленгліколю. Водні розчини, придатні для перорального введення, можуть одержувати, розчиняючи активний інгредієнт у воді і додаючи відповідні фарбники, ароматизатори, стабілізатори і загусники. Водні суспензії, придатні для перорального введення, можуть одержувати, суспендуючи активний інгредієнт у воді у присутності в'язкої речовини (наприклад, природної або штучної камеді, смол, метилцелюлози, натрій карбоксиметилцелюлози або інших відомих суспендуючих речовин). Інший тип твердих фармацевтичних композицій можуть перетворити в рідкі композиції негайно перед застосуванням і вводити в організм перорально в рідкому вигляді. Як такі рідкі лікарські форми можна згадати розчини, суспензії або емульсії, які, на додаток до активного інгредієнта, містять фарбники, ароматизатори, консерванти, буферні речовини, штучні або природні підсолоджувачі, диспергуючі речовини, загусники, і т.д. Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно одержують у вигляді стандартної лікарської форми. Такі стандартні лікарські форми містять необхідну кількість активного інгредієнту. Стандартні лікарські форми можуть бути представлені на ринку в упаковках, що містять певні кількості композиції (наприклад, упаковані пігулки, капсули або порошки в бульбашках або ампулах). Термін "стандартна лікарська форма" відноситься до капсул, пігулок, пігулок для розсмоктування, саше як таких, а також до упаковки, яка містить відповідну кількість стандартних лікарських форм. Активний інгредієнт може вивільнятися з фармацевтичних композицій за даним винаходом негайно або із затримкою в часі. Фармацевтичні композиції за даним винаходом звичайно містять приблизно 0,1-100 міліграм, переважно приблизно 0,5-50 міліграм активного інгредієнту. Згідно ще одному додатковому аспекту даного винаходу, запропоновано застосування 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (IB) як фармацевтично активний інгредієнт. 9 Згідно певному аспекту даного винаходу, запропоновано застосування 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (IB) для виготовлення фармацевтичних композицій, що володіють антипсихотичною активністю. Згідно ще одному аспекту даного винаходу, представлений спосіб лікування психотичних станів, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично активної кількості 2-метил-4-(4-метілпіперазин-1іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду тригідрату формули (IB). Винахід надає наступні переваги: При отриманні основи оланзапіну утворюється менша кількість небажаної домішки N-оксиду формули (III); - Спосіб забезпечує отримання оланзапіну високої чистоти з чудовим виходом; - При отриманні оланзапіну застосовують розчинник, що має хороші фізичні характеристики і придатний з погляду екологічних вимог і вимог охорони праці; - оланзапін може бути одержаний за значно коротший проміжок часу; - новий оланзапіну дигідрохлориду тригідрат за винаходом є морфологічно однорідною кристалічною формою, що має чудові характеристики фільтрованості, висушування і зберігання, що можна з вигодою використовувати у фармацевтичній промисловості. Додаткові характеристики даного винаходу представлені в наступних прикладах, проте об'єм охорони не обмежується вказаними прикладами. Приклад 1 Основа оланзапіну: (IΑ) До суміші 53,77 г (0,2 моль) 4-аміно-2-метил10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду, 538 см3 толуолу і 269 см3 ДМІ (1,3-диметил-2імідазолідінону) додають при перемішуванні 186см3 (167,4г, 1,67 моль) N-метилпіперазину, створюють потік аргону, і реакційну суміш нагрівають до температури кипіння (126°С) за допомогою масляної лазні. Суміш нагрівають при кипінні протягом 9 годин до тих пір, поки за допомогою ВЕРХ не виявлятиметься 1%-а кількість стартової речовини. Потім її упарюють при температурі 5055°С і тиску 5-10мбар. Одержаний таким чином залишок охолоджують за допомогою крижаної води до температури приблизно 3-5°С, до нього по краплях додають 320см3 води, при цьому продукт безперервно виділяється з реакційної суміші. Далі його перемішують при температурі 5°С протягом 1 години, фільтрують, промивають 120см3 води і сушать за допомогою інфрачервоної лампи. Таким чином одержують 56 г (89,6%) основи (Т. пл.: 189193°С, ВЕРХ: 98%), яку перекристалізовують з 14кратної кількості ацетонітрилу з утворенням 42,6 г (76%) бажаної сполуки. Т. пл.: 194-196°С, ВЕРХ: 99,87%. 1 Н ЯМР (ДМСО, робоча частота 500 Мгц): : 7,59 (з, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 93527 10 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н, J=1,1 Гц), 3,33 (м, 4Н), 2,37 (т, 4Η), 2,27 (д, 3H, J=1,1 Гц), 2,20 (с, 3H). Приклад 2 Основа оланзапіну: (IА) До суміші 5г (0,019 моль) 4-аміно-2-метил-10Нтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду, 50см3 толуолу і 50см3 ДМІ додають при перемішуванні 17,5см3 Ν-метилпіперазину, створюють потік аргону, і реакційну суміш нагрівають при кипінні протягом 11 годин при температурі 130°С за допомогою масляної лазні. Потім її упарюють при температурі від 50°С до 55°С і тиску 5-10мбар. Одержаний в результаті коричневий залишок охолоджують при перемішуванні до температури приблизно 3-5°С за допомогою крижаної води. Потім до нього додають по краплях 30см3 води при тій же температурі. Далі його перемішують протягом 1 години, промивають водою і сушать. Таким чином одержують 4,5г (77,1%) бажаної сполуки. Т. пл.: 193-196°С, ВЕРХ: 98,8%. Приклад 3 Основа оланзапіну: (ІА) До суміші 26,58г (0,1 моль) 4-аміно-2-метил10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду, 266 см3 толуолу і 83см3 ДМІ додають при перемішуванні 93см3 N-метилпіперазину, створюють потік аргону, і суміш нагрівають при кипінні на масляній лазні при температурі 120°С протягом 9 годин. Потім реакційну суміш упарюють при температурі 50-55°С при тиску 5-10мбар. Одержаний таким чином залишок при перемішуванні охолоджують до температури приблизно 3-5°С за допомогою крижаної води, і до нього при тій же температурі додають по краплях 160 см3 води. Далі суміш перемішують протягом 1 години при температурі приблизно 5°С, фільтрують, промивають 60см3 води і сушать. Таким чином одержують 23,7г (76%) бажаної сполуки. Т. пл.: 194-196°С, ВЕРХ: 99,18%. Приклад 4 Оланзапіну дигідрохлориду тригідрат: (IB) 42,6г (0,14 моль) основи оланзапіну суспендують в суміші 680 см3 етанолу і 68 см3 води, і до суспензії при перемішуванні додають по краплях 29,2см3 37%-го хлористого водню. При додаванні хлористого водню суспензія перетворюється на розчин, потім безперервно виділяється жовтий кристалічний продукт. Далі суміш перемішують протягом 2 годин. Потім суспензію фільтрують, продукт промивають двічі по 15 см3 охолодженого етанолу і висушують під інфрачервоною лампою. Таким чином одержують 51,4г (83,5%) бажаного продукту. Т. пл. (апарат Кофлера для визначення температури плавлення): 201-240°С (безперервне розкладання). ВЕРХ: 99,9%. Приклад 5 Оланзапіну дигідрохлориду тригідрат: (IB) До суспензії 5г (0,016моль) основи оланзапіну в 80мл етанолу при температурі 25°С додають по краплях 3,3мл 37%-го розчину хлористого водню (1,46г, 0,04моль) при енергійному перемішуванні протягом 2 годин. Потім суміш додатково перемішують протягом 2 годин при температурі 11 25°С, до одержаної таким чином суспензії додають по краплях 16мл води, і суспензію перемішують при температурі 25°С протягом 24 годин. Одержану таким чином жовту кристалічну речовину фільтрують і висушують. Таким чином одержують 5,8г (82%) бажаної сполуки. Приклад 6 Оланзапіну дигідрохлориду тригідрат: (IB) До суспензії 5г (0,016моль) основи оланзапіну в 80 мл етанолу при 25°С додають по краплях 3,3мл 37%-го розчину хлористого водню (1,46г, 0,04 моль) при енергійному перемішуванні протягом 2 годин. Потім до суміші додають 16мл води. При додаванні води утворюється розчин, і через півгодини починається виділення кристалів. Суспензію перемішують протягом 24 годин, фільтрують і висушують. Таким чином одержують 4,2г (60%) бажаної сполуки. Приклад 7 4-{2-Метил-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепін4-іл}-1-метилпіперазин 1-оксид (IIІ) [оланзапін Nоксид] 5,0г (0,016 моль) основи оланзапіну суспендують в 50см3 дихлорметану, суспензію охолоджують до 0-5°С, і до неї додають 4,05г 75%ний (3,03г, 0,016моль) м-хлорпербензойної кислоти. Далі суміш перемішують спочатку протягом 2 годин при температурі 0-5°С, потім протягом 10 годин при 10-12°С і обробляють таким чином: її виливають при перемішуванні в 100см3 води і екстрагують 3 рази по 150 см3 дихлорметану. Органічну фазу промивають 93527 12 послідовно розчином хлористого натрію і водою. В ході екстракції "N-оксид" виділяється з водної фази у вигляді білого осаду. Потім суміш фільтрують. Таким чином одержують 4,1 г (79,1%) бажаної речовини. Т. пл.: 204-206°С, ВЕРХ: 99,6%. При упарюванні органічної фази, яка містить також основу оланзапіну, одержують 2,78 г речовини. Шляхом очищення з використанням колоночної хроматографії в суміші толуолу і метанолу 6:4 одержують додатково 1,6 г речовини, яку суспендують в ефірі і перекристалізовують з етанолу. Таким чином одержують додатково 0,8 г продукту, ВЕРХ: 99,7%. Елементний аналіз для формули C37H20N4OS1,5Н2О=355,44 С% Н% Ν% Розраховано: 57,39 6,47 15,76 Знайдено: 57,25 6,5 15,8 ІК (KВr): 3213, 3051, 2945, 2915, 1588, 1563, 1466, 1416, 1283, 1220, 1136 1 Н ЯМР (ДМСО, робоча частота 500 МГц): : 7,97 (с, 1Н), 6,85 (т, 1Η), 6,83 (т, 1Η), 6,81 (дд, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,78 (д, 2Η), 3,6 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Η) , 3,11 (с, 3H), 2,96 (д, 2Н), 2,27 (с, 3H) 13 С ЯМР (ДМСО, робоча частота 500 МГц): : 157,04, 154,2, 144,27, 140,6, 128,33, 127,72, 123,86, 123,66, 122,66, 119,20, 117,78, 64,75, 60,37, 41,47, 15,27 Згідно з даними мас-спектрометрії М+Н знаходиться при 329, осколкові іони виявляються при значеннях маса/заряд 311, 285, 229. 13 Комп’ютерна верстка Л. Гапоненко 93527 Підписне 14 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601