Дельтаd-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. Дельтаd-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (І): 3 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 22,5 23,4 23,9 24,7 25,6 26,2 26,9 27,6 29,1 29,5 90266 1191 619 1343 256 309 1899 1588 1357 140 145 2. Спосіб одержання дельтаd-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1, який відрізняється тим, що попередньо нагрівають ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води, додають гідрохлорид івабрадину, одержаному розчину дають охолонути до кімнатної температури, зберігають при кімнатній температурі доти, доки не буде завершена кристалізація, і одержані кристали дегідратують. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що розчин гідрохлориду івабрадину затравлюють під час стадії охолодження. 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт дельтаd-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину за п. 1 у поєднанні з одним 275 102 222 34 41 313 183 224 37 29 4 0,2342 0,1673 0,1673 0,1338 0,1338 0,1673 0,1171 0,1673 0,2676 0,2007 3,945 3,800 3,728 3,604 3,482 3,397 3,310 3,231 3,069 3,023 або більшою кількістю прийнятних, інертних, нетоксичних носіїв. 5. Застосування дельтаd-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1 у виробництві лікарських засобів, що застосовуються як агенти проти брадикардії. 6. Застосування дельтаd-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1 у виробництві лікарських засобів, які застосовуються у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда і пов'язані порушення ритму, а також у різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і при паралічі серця. Даний винахід відноситься до дельтаdкристалічної форми гідрохлориду івабрадину формули (І) способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні різним клінічним ситуаціям ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також в різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і в паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0534859. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, найбільш важливим було одержати її з відмінною чистотою. Також було важливим спро могтись синтезувати її за допомогою способу, який може бути легко відтворений у промисловому масштабі, особливо у формі, яка дозволяє провести швидке фільтрування і сушіння. Нарешті, така форма повинна бути відмінно відтворюваною, легко складатись у композиції і бути достатньо стійкою, щоб дозволити її зберігання протягом тривалих періодів без особливих вимог щодо температури, освітлення або рівня кисню. Опис патенту ЕР 0534859 розкриває спосіб синтезу івабрадину і його гідрохлориду. Однак, цей документ не конкретизує умови для одержання івабрадину у формі, яка проявляє такі характеристики відтворюваним чином. Заявник в даний момент виявив, що конкретна сіль івабрадину, гідрохлорид, може бути одержана у кристалічній формі, яка добре визначається і проявляє цінні властивості відносно стабільності і здатності до обробки. Більш конкретно, даний винахід відноситься до дельтаd-кристалічної форми гідрохлориду іваб 5 90266 радину, яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення кривої (брегівський кут 2 тета, який виражається в Крива № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Кут 2 тета (градуси) 4,1 6,8 8,6 9,1 10,9 11,7 14,6 15,3 16,6 17,2 18,1 19,1 19,6 20,1 20,9 21,4 22,1 22,5 23,4 23,9 24,7 25,6 26,2 26,9 27,6 29,1 29,5 Висота (імп.) 414 176 1020 323 224 354 2774 1805 986 3821 2290 440 289 650 887 3112 1708 1191 619 1343 256 309 1899 1588 1357 140 145 Винахід відноситься також до способу одержання дельтаd-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що попередньо нагрівають ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води, додають гідрохлорид івабрадину, одержаному розчину дають охолонути до кімнатної температури, зберігають при кімнатній температурі доти, доки не буде завершена кристалізація, і одержані кристали збирають і дегідратують. - У способі кристалізації відповідно до даного винаходу можливо використовувати гідрохлорид івабрадину, одержаний будь-яким способом, наприклад, гідрохлорид івабрадину, одержаний відповідно до способу одержання, розкритого в описі патенту ЕР 0534859. - Розчин переважно може бути затравлений під час стадії охолодження. - Ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води переважно попередньо нагрівають до температури між 60°С і температурою кипіння зі зворотним холодильником, більш переважно між 65 і 75°С. - Розрідження переважно складає більше ніж 15мл/г, більш переважно між 50 і 100мл/г. - Дегідратацію переважно виконують за допомогою нагрівання. 6 градусах), висоти кривої (вираженої в імпульсах), області кривої (вираженої в імпульсах χ градуси), ширини кривої в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Область (імп. градуси) 41 139 101 43 30 47 458 328 163 946 378 73 38 86 146 565 254 275 102 222 34 41 313 183 224 37 29 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1338 0,1338 0,1338 0,1673 0,184 0,1673 0,2509 0,1673 0,1673 0,1338 0,1338 0,1673 0,184 0,1506 0,2342 0,1673 0,1673 0,1338 0,1338 0,1673 0,1171 0,1673 0,2676 0,2007 Міжплощинна відстань (Å) 21,672 13,078 10,305 9,687 8,100 7,592 6,074 5,800 5,345 5,153 4,898 4,649 4,526 4,408 4,252 4,147 4,027 3,945 3,800 3,728 3,604 3,482 3,397 3,310 3,231 3,069 3,023 Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт дельтаd-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більшою кількістю прийнятних, інертних, нетоксичних ексципієнтів. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може змінюватись в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Таке дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, термостат, - напруга 45кВ, сила струму 40мА, - розміщення - , 7 90266 - нікелевий фільтр (Κ ), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04рад, - автоматичні щілини дивергенції: опромінювана довжина 10мм, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/2°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 30°, з приростом 0,017°, - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4хв. 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108°/cек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: дельтаd-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину Крива № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Кут 2 тета (градуси) 4,1 6,8 8,6 9,1 10,9 11,7 14,6 15,3 16,6 17,2 18,1 19,1 19,6 20,1 20,9 21,4 22,1 22,5 23,4 23,9 24,7 25,6 26,2 26,9 27,6 29,1 29,5 Висота (імп.) 414 176 1020 323 224 354 2774 1805 986 3821 2290 440 289 650 887 3112 1708 1191 619 1343 256 309 1899 1588 1357 140 145 160мл ацетонітрилу попередньо нагрівають до 70°С і потім додають порціями 2г гідрохлориду івабрадину, одержаного відповідно до способу, який розкрито в описі до патенту ЕР 0534859, з перемішуванням доти, доки не завершиться розчинення. Розчин потім зберігають при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Кристали видаляють шляхом фільтрування у вакуумі і розкладають на планшеті для кристалізації. Кристали потім нагрівають до температури 85°С при швидкості 10°С/хв. і підтримують при 85°С протягом 4 годин. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) дельтаd-форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих кривих, які розглядаються в наступній таблиці: Область (імп. градуси) 41 139 101 43 30 47 458 328 163 946 378 73 38 86 146 565 254 275 102 222 34 41 313 183 224 37 29 Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг основи івабрадину: Сполука Прикладу 1 5,39г Маїсовий крохмаль 20г Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 8 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1338 0,1338 0,1338 0,1673 0,184 0,1673 0,2509 0,1673 0,1673 0,1338 0,1338 0,1673 0,184 0,1506 0,2342 0,1673 0,1673 0,1338 0,1338 0,1673 0,1171 0,1673 0,2676 0,2007 Міжплощинна відстань (Å) 21,672 13,078 10,305 9,687 8,100 7,592 6,074 5,800 5,345 5,153 4,898 4,649 4,526 4,408 4,252 4,147 4,027 3,945 3,800 3,728 3,604 3,482 3,397 3,310 3,231 3,069 3,023 Безводний колоїдний кремнезем Маніт Полівінілпіролідон Стеарат магнію Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 0,2г 63,91г 10г 0,5г