Дельта-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. Дельта-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (І): Крива № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Кут 2 тета (градуси) 4,1 6,8 8,4 10,9 12,2 14,3 14,7 15,3 16,3 16,8 17,5 17,9 19,2 19,8 20,4 21,2 Висота (імп.) 1115 183 755 1104 195 569 1847 1734 1164 3420 790 3389 2467 145 313 928 . HCl градусах), висоти кривої (вираженої в імпульсах), області кривої (вираженої в імпульсах х градуси), ширини кривої в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Область (імп. х градуси) 110 145 75 128 19 75 274 315 154 734 78 503 407 29 52 169 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1171 0,1004 0,1338 0,1506 0,184 0,1338 0,2175 0,1004 0,1506 0,1673 0,2007 0,1673 0,184 Міжплощинна відстань (Å) 21,753 12,907 10,531 8,087 7,268 6,214 6,013 5,802 5,442 5,269 5,069 4,960 4,635 4,477 4,362 4,198 C2 OCH3 (13) O , (І) яка відрізняється тим, що має наступну порошкову рентгеноструктурну дифракційну діаграму, виміряну з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і виражену в одиницях положення кривої (брегівський кут 2 тета, який виражається в N 90265 N OCH3 (11) CH3O CH3 UA CH3O (19) (21) a200610731 (22) 10.10.2006 (24) 26.04.2010 (31) 05.10352 (32) 11.10.2005 (33) FR (46) 26.04.2010, Бюл.№ 8, 2010 р. (72) ОРВАТ СТЕФАН, FR, ОГЮСТ МАРІ-НОЕЛЬ, FR, ДАМ'ЄН ЖЕРАР, FR 3 17 90265 21,7 2093 4 414 0,2007 4,099 5 Крива № 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Кут 2 тета (градуси) 22,2 22,5 23,1 24,8 25,2 25,6 26,7 27,6 28,4 29,6 90265 Висота (імп.) 3850 576 1588 1665 1212 1507 2042 2281 485 599 Область (імп. х градуси) 635 76 236 247 120 249 303 414 96 99 2. Спосіб одержання дельта-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1, який відрізняється тим, що попередньо нагрівають ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води, додають гідрохлорид івабрадину, одержаному розчину дають охолонути до кімнатної температури, зберігають при кімнатній температурі доти, доки не буде завершена кристалізація, і одержані кристали збирають. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що розчин гідрохлориду івабрадину затравлюють під час стадії охолодження. 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт дельта-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину за п. 1 у поєднанні з одним або 6 FWHM (градуси) 0,1673 0,1338 0,1506 0,1506 0,1004 0,1673 0,1506 0,184 0,2007 0,1673 Міжплощинна відстань (Å) 4,007 3,948 3,855 3,594 3,534 3,477 3,342 3,229 3,138 3,014 більшою кількістю прийнятних, інертних, нетоксичних носіїв. 5. Застосування дельта-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1 у виробництві лікарських засобів, що застосовуються як агенти проти брадикардії. 6. Застосування дельта-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину за п. 1 у виробництві лікарських засобів, які застосовуються у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда і пов'язані порушення ритму, а також у різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і при паралічі серця. Даний винахід відноситься до дельтакристалічної форми гідрохлориду івабрадину формули (І) CH3O CH3O CH3 N N OCH3 OCH3 . HCl O способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні різним клінічним ситуаціям ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також в різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і в паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0534859. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, найбільш важливим було одержати її з відмінною чистотою. Також було важливим спромогтись синтезувати її за допомогою способу, який може бути легко відтворений у промисловому масштабі, особливо у формі, яка дозволяє провести швидке фільтрування і сушіння. Нарешті, така форма повинна бути відмінно відтворюваною, легко складатись у композиції і бути достатньо стійкою, щоб дозволити її зберігання протягом тривалих періодів без особливих вимог щодо температури, освітлення або рівня кисню. Опис патенту ЕР 0534859 розкриває спосіб синтезу івабрадину і його гідрохлориду. Однак, цей документ не конкретизує умови для одержання івабрадину у формі, яка проявляє такі характеристики відтворюваним чином. Заявник в даний момент виявив, що конкретна сіль івабрадину, гідрохлорид, може бути одержана у кристалічній формі, яка добре визначається і проявляє цінні властивості відносно стабільності і здатності до обробки. 7 90265 Більш конкретно, даний винахід відноситься до дельта-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення Крива № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Кут 2 тета (градуси) 4,1 6,8 8,4 10,9 12,2 14,3 14,7 15,3 16,3 16,8 17,5 17,9 19,2 19,8 20,4 21,2 21,7 22,2 22,5 23,1 24,8 25,2 25,6 26,7 27,6 28,4 29,6 Висота (імп.) 1115 183 755 1104 195 569 1847 1734 1164 3420 790 3389 2467 145 313 928 2093 3850 576 1588 1665 1212 1507 2042 2281 485 599 Винахід відноситься також до способу одержання дельта-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що попередньо нагрівають ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води, додають гідрохлорид івабрадину, одержаному розчину дають охолонути до кімнатної температури, зберігають при кімнатній температурі доти, доки не буде завершена кристалізація, і одержані кристали збирають. - У способі кристалізації відповідно до даного винаходу можливо використовувати гідрохлорид івабрадину, одержаний будь-яким способом, наприклад, гідрохлорид івабрадину, одержаний відповідно до способу одержання, розкритого в описі патенту ЕР 0534859. - Розчин переважно може бути затравлений під час стадії охолодження. - Ацетонітрил або суміш ацетонітрилу і води переважно попередньо нагрівають до температури між 60 С і температурою кипіння зі зворотним холодильником, більш переважно між 65 і 75 С. - Розрідження переважно складає більше ніж 15мл/г, більш переважно між 50 і 100мл/г. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт 8 кривої (брегівський кут 2 тета, який виражається в градусах), висоти кривої (вираженої в імпульсах), області кривої (вираженої в імпульсах х градуси), ширини кривої в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Область (імп. х градуси) 110 145 75 128 19 75 274 315 154 734 78 503 407 29 52 169 414 635 76 236 247 120 249 303 414 96 99 FWHM (градуси) 0,1004 0,8029 0,1004 0,1171 0,1004 0,1338 0,1506 0,184 0,1338 0,2175 0,1004 0,1506 0,1673 0,2007 0,1673 0,184 0,2007 0,1673 0,1338 0,1506 0,1506 0,1004 0,1673 0,1506 0,184 0,2007 0,1673 Міжплощинна відстань (Å) 21,753 12,907 10,531 8,087 7,268 6,214 6,013 5,802 5,442 5,269 5,069 4,960 4,635 4,477 4,362 4,198 4,099 4,007 3,948 3,855 3,594 3,534 3,477 3,342 3,229 3,138 3,014 дельта-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більшою кількістю прийнятних, інертних, нетоксичних ексципієнтів. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може змінюватись в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Таке дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, термостат, - напруга 45кВ, сила струму 40мА, - розміщення - , - нікелевий фільтр (К ), 9 90265 - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04рад, - автоматичні щілини дивергенції: опромінювана довжина 10мм, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/2 , - діапазон вимірювання: безперервний від 3 до 30 , з приростом 0,017 , - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4хв., 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108 /сек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: дельта-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину 160мл ацетонітрилу попередньо нагрівають до 70 С і потім додають порціями 2г гідрохлориду Крива № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Кут 2 тета (градуси) 4,1 6,8 8,4 10,9 12,2 14,3 14,7 15,3 16,3 16,8 17,5 17,9 19,2 19,8 20,4 21,2 21,7 22,2 22,5 23,1 24,8 25,2 25,6 26,7 27,6 28,4 29,6 Висота (імп.) 1115 183 755 1104 195 569 1847 1734 1164 3420 790 3389 2467 145 313 928 2093 3850 576 1588 1665 1212 1507 2042 2281 485 599 івабрадину, одержаного відповідно до способу, який розкрито в описі до патенту ЕР 0534859, з перемішуванням доти, доки не завершиться розчинення. Розчин потім зберігають при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Кристали видаляють шляхом фільтрування у вакуумі і розкладають на планшеті для кристалізації. Вміст води одержаного продукту, визначений за допомогою кулонометрії, складає 2,8 . Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) дельта-форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих кривих, які розглядаються в наступній таблиці: Область (ІМП. X FWHM (градуси) градуси) 110 0,1004 145 0,8029 75 0,1004 128 0,1171 19 0,1004 75 0,1338 274 0,1506 315 0,184 154 0,1338 734 0,2175 78 0,1004 503 0,1506 407 0,1673 29 0,2007 52 0,1673 169 0,184 414 0,2007 635 0,1673 76 0,1338 236 0,1506 247 0,1506 120 0,1004 249 0,1673 303 0,1506 414 0,184 96 0,2007 99 0,1673 Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг основи івабрадину: Сполука Прикладу 1 5,39г Маїсовий крохмаль 20г Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 10 Міжплощинна відстань (Å) 21,753 12,907 10,531 8,087 7,268 6,214 6,013 5,802 5,442 5,269 5,069 4,960 4,635 4,477 4,362 4,198 4,099 4,007 3,948 3,855 3,594 3,534 3,477 3,342 3,229 3,138 3,014 Безводний колоїдний кремнезем Маніт Полівінілпіролідон Стеарат магнію Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 0,2г 63,91г 10г 0,5г