Лікарський засіб, що містить кристалічну модифікацію циклічного депсипептиду, та спосіб боротьби з ендопаразитами у тварин

1. Лікарський засіб, що містить депсипептид фомули (І) Даний винахід відноситься до застосування кристалічної модифікації l циклічного депсипептиду формули (l) для одержання лікарських засобів, зокрема, для боротьби з ендопаразитами. Циклічний депсипептид формули (l) вже відо мий з європейської заявки на патент ЕР-А-0 634 408 [міжнародної заявки на патент WO 93/19053]. Також вже відомі чотири різні кристалічні модифікації даної активної речовини, що описані в європейській заявці на патент ЕР-А-1 031 565 [мі 3 74623 4 жнародній заявці на патент WO 99/24412]. Моди99%). фікації, описані там як кристал (V), а також новий Відповідно до винаходу лікарські засоби, що спосіб одержання вже розкриті в європейській заямістять сполуки формули (l) у модифікації l, мовці на патент ЕР-АО 872 481 [міжнародній заявці жуть використовуватися для боротьби з патогенна патент 97/02256]. ними ендопаразитами, що зустрічаються у людей У даній заявці для різних модифікацій обов'язта при утриманні та розведенні тварин продуктивково використовують наступні позначення: ної худоби, племінних тварин, тварин у зоопарках, Модифікація l позначена в європейській заявці лабораторних тварин, піддослідних тварин і декона патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (lll)» і має ративних тварин. При цьому лікарські засоби ефетемпературу плавлення 191,9°С. ктивні проти шкідників на всіх або окремих стадіях Модифікація ll позначена в європейській заяврозвитку, а також проти стійких видів та видів з ці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (ll)» і має нормальною чутливістю. У результаті боротьби з температуру плавлення 182,4°С. патогенними ендопаразитами зменшуються випаМодифікація lll позначена в європейській заядки захворювання, смерті та зниження продуктиввці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (l)» і має ності (наприклад, при виробництві м'яса, молока, температуру плавлення 157,8°С. вовни, шкіри, яєць, меду і т.д.), таким чином, заМодифікація lV позначена в європейській заявдяки застосуванню активних речовин можливо вці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (V) рівня більш економічне та просте утримання тварин. техніки» і має температуру плавлення 145,0°С; Переважно лікарські засоби застосовуються для Згідно з даними європейської заявки на патент боротьби з патогенними ендопаразитами у теплоЕР-А-1 031 565 така модифікація вже була відома кровних тварин. До патогенних ендопаразитів відз європейської заявки на патент ЕР-А-0 872 481. носяться цестоди, трематоди, нематоди, акантоЗ чотирьох модифікацій найбільшою термодицефали, зокрема: намічною стабільністю володіє модифікація l, моЗ ряду Pseudophyllidea, наприклад: дифікація ll володіє другою термодинамічною стаDiphyttobothrium spp., Spirometra spp., більністю, модифікація lll володіє третьою Schistocephatus spp., Liguta spp., Bothridium spp., термодинамічною стабільністю, і модифікація lV Diphtogonoporus spp.. володіє четвертою термодинамічною стабільністю. З ряду Cydophyllidea, наприклад: Тепер несподівано було виявлено, що найMesocestoides spp., Anoplocephala spp., більш термодинамічно стабільна з названих моParanoptocephata spp., Moniezia spp., дифікацій модифікація ί демонструє найбільшу Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina біозасвоюваність і тому найбільшу ефективність. spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Це є несподіваним для фахівця в даній області: Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., при застосуванні даної, дуже важко розчинної у Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., воді активної речовини, розчинність та біозасвоюHymenotepis spp., Echinotepis spp., Echinocotyte ваність повинні знижуватися при зростаючій терspp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., модинамічній стабільності. Dipiopylidium spp.. Даний винахід відноситься до лікарського заЗ підкласу Monogenea, наприклад: собу, що містить депсипептид формули (l) Gyrodactytus spp., Dactytogyrus spp., Potystoma spp.. З підкласу Digenea, наприклад: Diptostomum spp., Posthodiptostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gi-gantobilharzia spp., Leucochtoridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoetum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., у вигляді твердої речовини в кристалічній моNanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis дифікації l. spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., На основі чудової біозасвоюваності модифікаMetagonismus spp.. ції l відповідний лікарський засіб повинен містити З ряду Enoplida, наприклад: Trichuris spp., по можливості велику частину такої модифікації. Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.. Таким чином, відповідний лікарський засіб повинен З ряду Rhabditia, наприклад: Micronema spp., містити, принаймні, до 50%, особливо переважно, Strongytoides spp.. принаймні, 80%, найбільш переважно принаймні, З ряду Strongylida, наприклад: Strongylus spp., до 90% активної речовини формули (l) у кристаліTriodontophorus spp., Oesophagodontus spp., чній модифікації l. В ідеальному варіанті депсипеTrichonema spp., Gyalocephatus spp., птид знаходиться в лікарському засобі, по суті, Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., цілком у модифікації і (тобто вміст більше, ніж 5 74623 6 Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., суспензій, пігулок, кормів або питної води, що місOesophagostomum spp., Chabertia spp., тять лікарські засоби. Дермальне застосування Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., проводять, наприклад, шляхом занурення, обприBunostomum spp., Globocephaius spp., Syngamus скування (розпилення) або поливання (цілком та spp., Cyathostoma spp., Metastrongytus spp., місцями). Парентеральне застосування проводять, Dictyocautus spp., Muellerius spp., Protostrongylus наприклад, шляхом ін'єкцій (внутрішньом'язових, spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньоперитоPneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., ніальних) або через імплантати. Etaphostrongylus spp., Parelaphostrongytus spp., Прийнятними готовими формами є: Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Препаративні форми у вигляді настоїв, гелів; Angiostrongylus spp., Aelurostrongytus spp., Суспензії для перорального або дермального Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus застосування, а також для ін'єкцій; напівтверді spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., готові форми; Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Препаративні форми, у яких активна речовина Hyostrongytus spp., Obeliscoides spp., використовується в мазевій основі або в емульсійAmidostomum spp., Ollulanus spp.. ній основі масло-у-воді або вода-в-маслі; З ряду Oxyurida, наприклад: Oxyuris spp., Тверді готові форми, такі як, порошки, премікEnterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., си або концентрати, грануляти, гранули, таблетки, Aspiculuris spp., Heterakis spp.. пігулки, капсули; аерозолі та інгалятори, формоЗ ряду Ascaridia, наприклад: Ascaris spp., вані вироби, що містять активну речовину. Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Препаративними формами у вигляді настоїв Anisakis spp., Ascaridia spp.. обливають або обприскують обмежені ділянки З ряду Spirunda, наприклад: Gnathostoma spp., шкіри, причому активна речовина проникає в шкіру Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., та чинить системний вплив. Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Препаративні форми у вигляді настоїв одерDracunculus spp.. жують способом, за яким активну речовину суЗ ряду Filariida, наприклад: Stephanofilaria spp., спендують у підходящих прийнятних для шкіри Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria рідких допоміжних речовинах або сумішах. У разі spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria потреби, додають інші допоміжні речовини, такі як spp., Onchocerca spp.. барвники, що сприяють ресорбції речовини, антиЗ ряду Gigantorhynchida, наприклад: Filicollis оксиданти, світлостабілізатори, речовини, що поspp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., ліпшують адгезію. Prosthenorchis spp.. Рідкими допоміжними речовинами є: вода, алДо продуктивної худоби та племінних тварин канол, гліколь, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, відносяться ссавці, як, наприклад, корови, коні, поліпропіленкпіколь, гліцерин, сорбітол, феноксіевівці, свині, кози, верблюди, індійські буйволи, останол, естери, такі, як етилацетат, етери, такі як ли, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі алкіленглікольалкіловий етер, такий, як дипропіяк, норка, шиншилла, енот-полоскун, птахи, такі як, ленглікольмонометиловий етер, діетиленглікольнаприклад, кури, гусаки, індички, качки, прісноводмонобутиловий ефір, ароматичні та/або аліфатичні та морські риби, як, наприклад, форель, коропи, ні вуглеводні, рослинні або синтетичні масла, 2,2вугри, рептилії, комахи, такі як, наприклад, медодиметил-4-оксиметилен-1,3-діоксолан. носні бджоли та шовковичні черв'яки. Крім того, можна вказати: парафінові масла, До лабораторних та піддослідних тварин відсиліконові масла, природні рослинні олії, такі, як, носяться миші, пацюки, морські свинки, золотисті як кунжутна олія, мигдальна олія, касторова олія, хом'яки, собаки та кішки. синтетичні тригліцериди, такі, як бігліцерид капДо декоративних тварин відносяться собаки та рил/капринової кислоти, суміш тригліцериду з роскішки. Застосування може проводитися як профілинними жирними кислотами з довжиною ланцюга лактично, так і терапевтично. Природно, що як 8-12 атомів вуглецю або іншими спеціально підібфармацевтичні препаративні форми придатними раними природними жирними кислотами, суміші відповідно до винаходу є тільки такі, які містять часткових гліцеридів з насиченими або ненасичеактивну речовину у вигляді твердої речовини в ними, можливо також такими, що містять гідроксикристалічній модифікації). Препаративні форми, льні групи, жирними кислотами, моно- та дигліцещо містять активну речовину винятково в розчинериди жирних кислот з 8-10 атомами вуглецю. ній або аморфній формі, не мають описаних переЕстери жирних спиртів, такі, як етилстеарат, ваг. ди-н-бутириладипат, гексиловий естерлауринової Застосування активних речовин відбувається кислоти, дипропіленглікольпеларгонат, естери безпосередньо або у формі прийнятних готових розгалужених жирних кислот із середньою довжиформ ентеральним, парентеральним, дермальним ною ланцюга з насиченими жирними спиртами з способом, через ніс, обробкою навколишнього довжиною ланцюга 16-18 атомів вуглецю, ізопросередовища або за допомогою формованних випілміристат, ізопропілпальмітат, естер капробів, що містять активну речовину, як, наприклад, рил/капринової кислоти насичених жирних спиртів смужки, пластини, стрічки, нашийники, вушні мітки, з довжиною ланцюга 12-18 атомів вуглецю, ізоппов'язки на кінцівці, маркірувальні апарати. ропілстеарат, олеїловий естер олеїнової кислоти, Ентеральне застосування активних речовин дециловий естер олеїнової кислоти, етилолеат, відбувається, наприклад, перорально у формі поетиловий естер молочної кислоти, воскоподібні рошків, таблеток, капсул, паст, напоїв, гранулятів, естери жирних кислот, такі, як штучний мастиль 7 74623 8 ний матеріал з качиної гузки, дибутилфталат, діійнятні тверді інертні речовини. Такими речовиназопропіловий естер адипінової кислоти, подібні ми є неорганічні та органічні речовини. Неорганічостанньому суміші складних ефірів та ін. ними речовинами є, наприклад, кухонна сіль, карЖирні спирти, такі, як ізотридециловий спирт, бонати, такі, як карбонат кальцію, гідрокарбонати, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт, олеїоксиди алюмінію, кремнієві кислоти, глина, осаловий спирт. джений або колоїдний діоксид кремнію, фосфати. Жирні кислоти, такі, як, наприклад, олеїнова Органічними речовинами є, наприклад, цукор, кислота та її суміші. Барвниками є всі барвники, целюлоза, харчові продукти та корма, такі, як сухе прийнятні для застосування на тваринах, та які молоко, борошно тваринного походження, зернове можуть бути розчинені або суспендовані. борошно та крупа, крохмаль. Речовинами, що сприяють ресорбції, є, наприДопоміжними речовинами є консерванти, анклад, ДМСО, олії, що розтікаються, такі, як ізопротиоксиданти, барвники, що вже були представлені пілміристат, дипропіленглікольпеларгонат, силіковище. нові олії, естери жирних кислот, тригліцериди, Наступними допоміжними речовинами є внутжирні спирти. рішня мастильна речовина та зовнішня мастильна Антиоксидантами є сульфіти або метабісульречовина, така, як, наприклад, стеарат магнію, фіти, такі, як метабісульфіт калію, аскорбінова стеаринова кислота, тальк, бентоніти, речовини, кислота, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол, що сприяють розкладанню, такі, як крохмаль або токоферол, пропілгалат. Світлостабілізаторами є, полівінілпіролідон, що утворюює поперечні зв'язки, наприклад, новантізолові кислоти. зв'язувальні агенти, такі, як крохмаль, желатин або Речовинами, що поліпшують адгезію, є, наприлінійний полівінілпіролідон, а також сухі сполучні клад, похідні целюлози, похідні крохмалю, поліакагенти, такі, як мікрокристалічна целюлоза. рилати, природні полімери, такі, як альгінат, желаПрепаративні форми можуть містити активні тин. речовини також у суміші із синергістами або з інЯк інші допоміжні речовини можна назвати: шими активними речовинами, що діють проти паречовини, що підвищують в'язкість і стабілізують тогенних ендопаразитів. Такими активними речосуспензію, такі, як карбоксиметилцелюлоза, метивинами є, наприклад, L-2,3,5,6-тетрагідро-6лцелюлоза та інші похідні целюлози і крохмалю, фенілімідазотіазол, бензимідазолкарбамати, праполіакрилати, альгінат, желатин, гуміарабік, полізикуантель, пірантель, фебантель. вінілпіролідон, полівініловий спирт, співполімери Готові до застосування форми містять активну простого метилвінілового естеру та ангідриду маречовину в концентраціях від 10 частин на мільйон леїнової кислоти, поліетиленгліколь, віск, колоїдні до 20мас.% , переважно 01-10мас.%. кремнієві кислоти або суміші зазначених речовин. Готові форми, що розбавляються перед застоСуспензії можуть застосовуватися пероральсуванням, містять активну речовину в концентрано, дермально або у вигляді ін'єкцій. Суспензії ціях 0,5-90мас.% , переважно 5-50мас.%. одержують способом, за яким активну речовину Звичайно для досягнення ефективних резульсуспендують у рідині-носії, при необхідності, при татів виявляється кращим застосування від близьдодаванні інших допоміжних речовин, таких, як ко 0,1 до близько 100мг активної речовини на кг змочувальні агенти, барвники, речовин, що поліпмаси тіла на день. шують ресорбцію, консерванти, антиоксиданти, Приклади світлоостабілізатори. Прикладі: ефективність модифікацій l-V депЯк змочувальні агенти (диспергатори) можна сипептиду формули (l) при різних пероральних назвати: дозуваннях відносно Haemonchus contortus у Неіоногенні поверхнево-активні речовини, наовець приклад, поліоксіетильовану касторову олію, поліОвець (мериноси або чорноголова порода, з оксіетильований сорбітанмоноолеат, сорбітанмомасою тіла 25-35кг) з метою дослідження інфікуностеарат, гліцеринмоностеарат, ють личинками 5000 Н. confotus L3 і наприкінці поліоксіетилстеарат, алкілфенолполігліколевий періоду препарування паразитів обробляють досетер; ліджуваною речовиною. Досліджувані сполуки Амфолітичні поверхнево-активні речовини, тавводять перорально (у желатинових капсулах). Протиглисну ефективність досліджуваних речовин кі, як динатрій-N-лаурил- -імінодипропіонат або вимірюють у вигляді функції зменшення числа лецитин; яєць на грам калу. Для цього обробляють свіжий Аніонактивні поверхнево-активні речовини, такал від піддослідних тварин відповідно до методу кі, як натрій-лаурилсульфат, алкілсульфат, моноеMcMaster, модифікованого згідно з Wetze) і визнатиноламінова сіль моно/діалкілполігліколевого чають число яєць. Визначення числа яєць відбуетеру ортофосфорної кислоти. вається через рівномірні проміжки часу перед і Наступні допоміжні речовини зазначені далі. після обробки. Протиглисну ефективність визнаНапівтверді готові форми можуть застосовувачають у такий спосіб: тися перорально або дермально. Вони відрізняспосіб: 3 = > 95%, 2 = 75 - 95%, 1 = 50 - 75% і 0 ються від зазначених вище суспензій та емульсій = 95%; 2 = ефективність від 75% до 95%; 1 = ефективність від 50% до 75%; 0 = ефективність < = 50%; EPG = кількість яєць на грам калу у дослідженні на зменшення кількості яєць. Приклад 2: Ефективність модифікацій l і lV депсипептиду формули (l) при різних пероральних дозуваннях стосовно Соореrіа oncophora у корів Корів (порода: Hostein Friesean, різновид: Bos taurus, телята або молодняк масою до приблизно 200кг) з метою дослідження інфікують личинками 15000 С oncophora L3. Після успішного інфікування (час препарування складає приблизно 18-21 Нематоди С. oncophora С. oncophora С. oncophora Модифікація l lV lV Дозування (мг/кг) 1,0 2,0 1,0 Ефективність вказують у % зменшення глистів у порівнянні з необробленими контрольними зраз Комп’ютерна верстка Л. Купенко Дозування (мг/кг) 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 10 Ефективність 3 (1 вівця, EPG) 3 (1 вівця, EPG) 3 (1 вівця, EPG) 3 (1 вівця, EPG) 0 (1 вівця, EPG) 0 (1 вівця, EPG) 3 (1 вівця, EPG) 1 (1 вівця, EPG) 1 (1 вівця, EPG) 3 (1 вівця, EPG) 0 (1 вівця, EPG) 0 (1 вівця, EPG) днів) протягом одного тижня три рази визначають число яєць на грам калу. Потім (день 0 = день обробки) тварині вводять перорально сформульовану досліджувану речовину (у желатинових капсулах) або підшкірно. Протиглисну ефективність досліджуваних речовин вимірюють у вигляді функції зменшення числа глистів (у % до необроблених контрольних зразків) у тонкій кишці після забою тварин (через 10 днів після обробки) [також дивися G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) in vivo активності протиглисного депсипептиду PF1022A. Parasitol. Res. 86:194-199.]. Ефективність 93,81% (3 корови, дослідження забійних якостей) 99,15% (3 корови, дослідження забійних якостей) 43,09% (3 корови, дослідження забійних якостей) ками при дослідженні забійних якостей. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601