Виділене антитіло проти il-23р19 та його застосування

Реферат: Винахід належить до людського антитіла проти IL-23p19, виділеної нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло проти IL-23p19, клітини-хазяїна, композиції, що містить зазначене антитіло для застосування в діагностичних і/або терапевтичних цілях, способу продукції зазначеного антитіла та до виробу, що містить антитіло проти IL-23p19 для терапевтичного та діагностичного застосування. UA 101301 C2 (12) UA 101301 C2 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується антитіл, у тому числі певних ділянок або варіантів, специфічних щонайменше до одного білка IL-23 або його фрагменту, а також антиідіотипічних антитіл і нуклеїнових кислот, що кодують антитіла проти IL-23p19, комплементарних їм нуклеїнових кислот, векторів, клітин-хазяїнів, і способів їхнього одержання і застосування, що включає терапевтичні сполуки, введення і пристрої. Передумови винаходу Інтерлейкін (IL)-12 являє собою секретований гетеродимерний цитокін, що складається з 2 зв'язаних дисульфідним зв'язком глікозильованих білкових субодиниць, що позначаються як p35 і p40 через їх приблизну молекулярну масу. IL-12 продукується, головним чином, антигенпрезентуючими клітинами і запускає клітинно-опосередковуваний імунітет за допомогою зв'язування дволанцюгового рецепторного комплексу, що експресується на поверхні T-клітин або природних кілерних (NK) клітин. Ланцюг рецептора для IL-12 бета-1 (IL-12R1) зв'язується із субодиницею p40 IL-12, забезпечуючи первинну взаємодію між IL-12 і його рецептором. Однак внутрішньоклітинну передачу сигналу (наприклад, фосфорилування STAT4) і активацію клітин, що несуть рецептор, забезпечує зв'язування за допомогою IL-12p35 другого ланцюга рецептора, IL-12R2 (Presky et al, 1996). Думають, що передача сигналу IL-12 одночасно з представленням антигену активує диференціювання T-клітин у напрямку фенотипу T-хелперів 1 (Th1), що характеризується продукцією інтерферону гама (IFN) (Trinchieri, 2003). Думають, що Th1-клітини забезпечують імунітет проти деяких внутрішньоклітинних патогенів, утворюють ізотипи антитіл, що фіксують комплемент, і здійснюють пухлинний імунологічний нагляд. Таким чином, думають, що IL-12 є важливим компонентом для механізмів імунного захисту хазяїна. Було відкрито, що білкова субодиниця p40 IL-12 також може зв'язуватися з окремою білковою субодиницею, що позначається як p19, з утворенням нового цитокіну, IL-23 (Oppman et al, 2000). Також IL-23 передає сигнал через дволанцюговий рецепторний комплекс. Оскільки субодиниця p40 є спільною для IL-12 і IL-23, то ланцюг IL-12R1 також є спільним для IL-12 і IL23. Однак специфічну для IL-23 внутрішньоклітинну передачу сигналу (наприклад, фосфорилування STAT3) і подальшу продукцію IL-17 T-клітинами забезпечує зв'язування IL23p19 із другим компонентом рецепторного комплексу для IL-23, IL-23R (Parham et al, 2002; Aggarwal et al. 2003). Останні дослідження показали, що біологічні функції IL-23 відрізняються від функцій IL-2, незважаючи на структурну подібність між двома цитокінуми (Langrish et al, 2005). Порушена регуляція IL-12 і популяцій Th1-клітин асоційована з багатьма опосередковуваними імунною системою захворюваннями, оскільки нейтралізація IL-12 антитілами є ефективною для лікування псоріазу, розсіяного склерозу (РС), ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечника, інсулін-залежного цукрового діабету (1 типу) і увеїту в моделях на тваринах (Leonard et al, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998). Однак оскільки ці дослідження були націлені на спільну субодиницю p40, in vivo відбувалася нейтралізація як IL-12, так і IL-23. Таким чином, було неясно, IL-12 або IL-23 опосередковував захворювання, або чи необхідно інгібувати обидва цитокіни для досягнення пригнічення захворювання. Останні дослідження підтвердили, за допомогою дефіцитних по IL23p19 мишей або специфічної нейтралізації IL-23 антитілами, що інгібування IL-23 може забезпечити позитивний результат, еквівалентний стратегіям проти IL-12p40 (Cua et al, 2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004). Таким чином, накопичуються докази специфічної ролі IL23 в опосередковуваному імунною системою захворюванні. Нейтралізація IL-23 без інгібування каскадів IL-12 потім може забезпечити ефективне лікування опосередковуваного імунною системою захворювання з обмеженим впливом на важливий механізм імунного захисту хазяїна. Це може являти собою значне удосконалення в порівнянні із сучасними способами лікування. Сутність винаходу Даний винахід стосується виділених антитіл ссавців, включаючи людину, що зв'язують субодиницю p19 IL-23, антитіл проти IL-23p19 (що також позначаються як антитіла до IL-23p19), імуноглобулінів, фрагментів, продуктів розщеплення й інших визначених їхніх ділянок і варіантів, а також композицій антитіл проти IL-23p19, антиідіотипічних антитіл, кодуючих або комплементарних нуклеїнових кислот, векторів, клітин-хазяїнів, композицій, сполучень, складів, пристроїв, трансгенних тварин, трансгенних рослин і способів їхнього одержання і застосування. В одному аспекті даний винахід стосується виділених молекул нуклеїнових кислот, що містять полінуклеотид, що кодує специфічні антитіла проти IL-23p19 або антиідіотипічні антитіла, що містять щонайменше одну їхню визначену послідовність, домен, ділянку або варіант, комплементарних цьому полінуклеотиду або що гібридизуються з ним. Крім того, даний 1 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винахід стосується рекомбінантних векторів, що містять зазначені молекули нуклеїнових кислот антитіл проти IL-23p19, клітин-хазяїнів, що містять такі нуклеїнові кислоти і/або рекомбінантні вектори, а також способів одержання і/або застосування таких нуклеїнових кислот антитіл, векторів і/або клітин-хазяїнів. Також даний винахід стосується щонайменше одного способу експресії щонайменше одного антитіла проти IL-23p19 або антиідіотипічного антитіла проти IL-23p19 у клітині-хазяїні, що включає культивування клітини-хазяїна, як описано в даному документі, в умовах, при яких щонайменше одне антитіло проти IL-23p19 експресується в кількостях, що піддаються виявленню і/або виділенню. Також даний винахід стосується щонайменше однієї композиції, що містить (a) виділену нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло проти IL-23p19, і/або антитіло, як описано в даному документі; і (b) придатний і/або фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Крім того, даний винахід стосується щонайменше одного способу або композиції антитіла проти IL-23p19 для введення терапевтично ефективної кількості з метою модулювання або лікування щонайменше одного зв'язаного з IL-23p19 стану в клітині, тканині, органі, у тварини або в пацієнта, і/або до, після чи в процесі пов'язаного з ним стану, як відомо в даній галузі і/або як описано в даному документі. Також даний винахід стосується щонайменше однієї композиції, пристрою і/або способу доставки терапевтично або профілактично ефективної кількості щонайменше одного антитіла проти IL-23p19 згідно з даним винаходом. Крім того, даний винахід стосується щонайменше одного способу або композиції антитіла проти IL-23p19 для діагностики щонайменше одного пов'язаного з IL-23p19 стану в клітині, тканині, органі, у тварини або в пацієнта, і/або до, після або в процесі пов'язаного з ним стану, як відомо в даній галузі і/або як описано в даному документі. Також даний винахід стосується щонайменше однієї композиції, пристрою і/або способу доставки для діагностики щонайменше одного антитіла проти IL-23p19, згідно з даним винаходом. Також передбачено медичний пристрій, що містить щонайменше одне виділене антитіло проти IL-23p19 за цим винаходом, де пристрій є придатним для контактування або введення щонайменше одного антитіла проти IL-23p19, антиідіотипічного антитіла проти IL-23p19, молекули нуклеїнової кислоти, сполуки, білка і/або композиції. Також передбачений виріб для фармацевтичного або діагностичного застосування у людини, що містить пакувальний матеріал і контейнер, що містить розчин або ліофілізовану форму щонайменше одного виділеного антитіла ссавця проти IL-23p19 за даним винаходом. Виріб необов'язковий може містити контейнер як компонент пристрою або системи для доставки. Крім того, даний винахід стосується будь-якого описаного в даному документі винаходу. Опис малюнків На фіг. 1A показано, що людські антитіла проти IL-23p19 специфічно зв'язуються з hrIL-23 і не зв'язуються з hrIL-12 або мономером hrp40. Показано, що антитіло проти IL-12/IL-23 p40 зв'язує IL-23, IL-12 і мономер p40. На фіг. 1B показано, що людські антитіла проти IL-23p19 зв'язуються з IL-23, але не з IL-23 миші або його субодиницями. На фіг. 2 показане зв'язування IL-23 із двома іммобілізованими на планшеті антитілами проти IL-23p19 за цим винаходом. На фіг. 3A показано, що антитіла MOR04083 і MOR04190 блокують нормальне зв'язування IL-23/IL-23R. На фіг. 3B показано, що антитіла MOR04083 і MOR04190 не блокують нормальне зв'язування IL-23/IL-12R1. На фіг. 3C показано, що антитіла MOR04083, MOR04190 і MOR04217 не інгібують зв'язування IL-12 з IL-12R1-Fc. На фіг. 4 показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083 і MOR04190 за цим винаходом інгібують опосередковуване hrIL-23 фосфорилування STAT 3. На фіг. 5A показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083 і MOR04190 за даним винаходом інгібують опосередковувану рекомбінантним hrIL-23 продукцію IL-17. На фіг. 5B показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083 і MOR04190 за даним винаходом інгібують опосередковувану нативнимhrIL-23 продукцію IL-17. Фіг. 5C показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083 і MOR04190 за даним винаходом інгібують опосередковувану нативним IL-23 яванської макаки продукцію IL-17. 2 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На фіг. 6 показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083 і MOR04190 за даним винаходом не інгібують опосередковувану hrIL-12 продукцію IFN. На фіг. 7A-C показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR04083, MOR04190 і MOR04217 за даним винаходом перехресно конкурують одне з одним за зв'язування з huIL-23. На фіг. 8 показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 і 05053 за даним винаходом інгібують опосередковувану рекомбінантним hrIL-23 продукцію IL-17. На фіг. 9 показано, що антитіла проти IL-23p19 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 і 05053 за даним винаходом блокують нормальне зв'язування IL-23/IL-23R. Q/EV EQ/QS На фіг. 10 показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом специфічно зв'язуються з hrIL-23 і не зв'язуються з hrIL-12 або мономером hrp40, аналогічно мишачому моноклональному антитілу проти IL-23p19, mAb23A. Показано, що антитіло проти IL12/IL-23p40 mAb 12A зв'язує IL-23, IL-12 і мономер p40. Q/EV EQ/QS На фіг. 11A показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом блокують нормальне зв'язування IL-23/IL-23R. Q/EV EQ/QS На фіг. 11B показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом не блокують нормальне зв'язування IL-23/IL-12Rβ1. Q/EV EQ/QS На фіг. 11 C показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом не інгібують зв'язування IL-12 з IL-12Rβ1-Fc. Q/EV EQ/QS На фіг. 12 показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом не інгібують індуковану IL-12 продукцію INFγ з клітин NK92MI. Q/EV EQ/QS На фіг. 13 показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом інгібують опосередковувану рекомбінантним hrIL-23 продукцію IL-17. Q/EV EQ/QS На фіг. 14 показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом інгібують опосередковувану нативним hrIL-23 продукцію IL-17. Q/EV EQ/QS На фіг. 15 показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом інгібують опосередковувану нативним IL-23 яванської макаки продукцію IL-17. Q/EV EQ/QS На фіг. 16A показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом і mAb23A конкурують за зв'язування IL-23 з іммобілізованим mAb23A. Q/EV EQ/QS На фіг. 16B показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом і, Q/EV у меншому ступені, mAb23A конкурують за зв'язування IL-23 з іммобілізованим mAb 5040 . Q/EV EQ/QS На фіг. 16C показано, що антитіла проти IL-23p19 5040 і 3759 за даним винаходом і EQ/QS mAb23A конкурують за зв'язування IL-23 з іммобілізованим mAb 3759 . Опис винаходу Даний винахід стосується виділених, рекомбінантних і/або синтетичних антитіл проти IL23p19, включаючи, але не обмежуючи ними, антиідіотипічні антитіла ссавців (наприклад, людини) проти IL-23p19 до них, а також композицій і кодуючих молекул нуклеїнових кислот, що містять щонайменше один полінуклеотид, що кодує щонайменше одне антитіло проти IL-23p19 або антиідіотипічне антитіло. Крім того, даний винахід стосується, але не обмежується ними, способів одержання і застосування таких нуклеїнових кислот і антитіл, і антиідіотипічних антитіл, у тому числі діагностичних і терапевтичних композицій, способів і пристроїв. Як використовують у даному документі, "антитіло проти IL-23p19", "антитіло до IL-23p19", "ділянка антитіла проти IL-23p19" або "фрагмент антитіла проти IL-23p19" і/або "варіант антитіла проти IL-23p19" і т.п., включає будь-який білок або пептид, що містить молекулу, що містить щонайменше частину молекули імуноглобуліну, таку як, але не обмежуючи ними, щонайменше одну ділянку (CDR) важкого або легкого ланцюга, що визначає комплементарність, або його ділянку, що зв'язує ліганд, варіабельну ділянку важкого ланцюга або легкого ланцюга, константну ділянку важкого ланцюга або легкого ланцюга, каркасну область, або їх будь-яку ділянку, або щонайменше одну ділянку рецептора для IL-23 або зв'язувального білка, що може бути вбудований в антитіло за даним винаходом. Таке антитіло необов'язково додатково впливає на специфічний ліганд, наприклад, але не обмежуючи цим, таким чином, що таке антитіло модулює, знижує, підвищує, здійснює антагонізм, здійснює агонізм, пом'якшує, послабляє, блокує, інгібує, усуває і/або запобігає щонайменше одному виду активності IL-23 або його зв'язування або один вид активності рецептора для IL-23 або його зв'язування in vitro, in situ і/або in vivo. Як необмежувальний приклад, придатне антитіло проти IL-23p19, визначена ділянка або варіант за даним винаходом, можуть зв'язувати щонайменше одну молекулу IL-13, або її певні ділянки, варіанти або домени. Придатне антитіло проти IL23p19, певна ділянка або варіант також необов'язково можуть впливати щонайменше на один вид активності або функцію IL-23p19, такі як, але не обмежуючи ними, синтез РНК, ДНК або 3 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 білка, вивільнення IL-23, передача сигналу рецептора для IL-23, розщеплення мембранного IL23, активність IL-23, продукція і/або синтез IL-23. Крім того, мають на увазі, що термін "антитіло" включає антитіла, їхні фрагменти розщеплення, визначені ділянки і варіанти, що включають, але не обмежувані ними, міметики антитіл або що містять ділянки антитіл, що імітують структуру і/або функцію антитіла або визначеного його фрагмента чи ділянки, включаючи, але не обмежуючи ними, одноланцюгові антитіла, антитіла з одного домену і їхні фрагменти. Функціональні фрагменти включають антигензв'язувальні фрагменти, що зв'язуються з IL-23p19 людини. Наприклад, до цього винаходу належать фрагменти антитіл, здатні зв'язуватися з IL-23p19 або його ділянками, включаючи, але не обмежуючи ними, фрагменти Fab (наприклад, за допомогою розщеплення папаїном), Fab' (наприклад, за допомогою розщеплення пепсином або часткового відновлення) і F(ab')2 (наприклад, за допомогою розщеплення пепсином), facb (наприклад, за допомогою розщеплення плазміном), pFc' (наприклад, за допомогою розщеплення пепсином або плазміном), Fd (наприклад, за допомогою розщеплення пепсином, часткового відновлення і повторної агрегації), Fv чи scFv (наприклад, за допомогою способів молекулярної біології) (див., наприклад, Colligan, Immunology, вище). Такі фрагменти можна одержувати ферментативним розщепленням, синтетичними або рекомбінантними способами, що відомі в даній галузі і/або як описано в даному документі. Також антитіла можна одержувати у вигляді різноманітних укорочених форм із використанням генів антитіл, у які вбудовані один або декілька стоп-кодонів вище природного стоп-кодону. Наприклад, можна сконструювати комбінований ген, що кодує ділянку важкого ланцюга F(ab') 2, що включає послідовності ДНК, що кодують домен CH1 і/або шарнірну область важкого ланцюга. Різні ділянки антитіл можна з'єднувати разом хімічно за допомогою загальноприйнятих способів або можна одержувати у вигляді безперервного білка з використанням способів генетичної інженерії. Як використовують у даному документі, мають на увазі, що термін "антитіло людини" включає антитіла, що мають варіабельні і константні ділянки, утворені з близько подібних послідовностей імуноглобулінів ембріонального типу людини. Антитіла людини за даним винаходом можуть включати амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями імуноглобулінів ембріонального типу (наприклад, мутації, внесені випадковим або сайтнаправленим мутагенезом in vitro або за допомогою соматичної мутації in vivo). Таким чином, як використовують у даному документі, термін "антитіло людини" стосується антитіла, у якому по суті кожна частина білка (наприклад, CDR, каркасна область, домени C L, CH (наприклад, CH1, CH2, CH3), шарнірна область, (VL, VH)) є по суті подібною з антитілом людини ембріонального типу. Антитіла людини класифікують на групи на основі подібності їхніх амінокислотних послідовностей, див. наприклад, http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Таким чином, з використанням пошуку подібності послідовностей можна вибрати антитіло з подібною лінійною послідовністю, як матрицю для створення "гуманізованих антитіл". "Гуманізація" (також звана перебудовою або пересадженням CDR) у даний час є загальноприйнятим способом зниження імуногенності моноклональних антитіл (mAb) із ксеногенетичних джерел (звичайно гризунів) і поліпшення ефекторних функцій (ADCC, активація комплементу, зв'язування C1q). Сконструйоване mAb одержують з використанням способів молекулярної біології, однак просте пересадження CDR ділянок, що визначають комплементарність (CDR), гризунів у людські каркасні області часто приводять до втрати афінності зв'язування і/або специфічності вихідного mAb. З метою гуманізації антитіла, конструкція гуманізованого антитіла включає зміни, такі як консервативні амінокислотні заміни в залишках CDR і зворотна заміна залишків з mAb гризуна на каркасні області людини (зворотні мутації). Положення можна визначити й ідентифікувати порівнянням послідовностей для структурного аналізу або аналізом моделі гомології 3D-структури варіабельних ділянок. У процесі дозрівання афінності зовсім недавно використовували фагові бібліотеки для варіювання амінокислот в вибраних положеннях. Аналогічно використовували безліч підходів для вибору найбільш придатних каркасних областей людини для пересадження в них CDR гризунів. В міру зростання сукупності даних про відомі параметри для структур антитіл, підвищується деталізація й уточнення цих способів. Можна використовувати консенсусні або ембріональні послідовності з окремого антитіла або фрагменти каркасних послідовностей у кожній варіабельній ділянці легкого або важкого ланцюга з декількох різних mAb. Іншим підходом до гуманізації є модифікація тільки поверхневих залишків послідовностей гризунів залишками, що найбільш часто зустрічаються в mAb людини, і він називається "зміною поверхні" або "гіперхимеризацією". Відомі послідовності Ig описані, наприклад, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; 4 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 www.kabatdatabase.com/top.html; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.appliedbiosystems.com; www.biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizhxh; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg7s; Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983), усі з яких включені в даний документ як посилання в повному обсязі. Часто, антитіло людини або гуманізоване антитіло є по суті неімуногенним у людини. Аналогічно, антитілами, що позначаються як антитіла приматів (мавпи, бабуїну, шимпанзе і т.д.), гризунів (миші, щура, кролика, морської свинки, хом'яка і т.п.) і інших ссавців, позначають такі антитіла, специфічні для виду, підроду, роду, підродини і сімейства. Крім того, химерні антитіла можуть включати будь-яке сполучення з зазначених вище антитіл. Такі зміни або відхилення необов'язково і переважно зберігають або знижують імуногенність у людини чи інших видів у порівнянні з немодифікованими антитілами. Таким чином, антитіло людини відрізняється від химерного або гуманізованого антитіла. Слід зазначити, що антитіло людини можна одержувати за допомогою тварини або прокаріотичної або еукаріотичної клітини, що не належать до людини, що здатні експресувати функціонально перебудовані гени імуноглобуліну людини (наприклад, важкий ланцюг і/або легкий ланцюг). Крім того, коли антитіло людини являє собою одноланцюгове антитіло або антитіло з одним доменом, воно може містити лінкерний пептид, що відсутній у природних антитілах людини. Наприклад, Fv може містити лінкерний пептид, такий як від двох до приблизно восьми залишків гліцину або інших амінокислотних залишків, що з'єднують варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга. Такі лінкерні пептиди розглядають як пептиди людського походження. Також можна використовувати біспецифічні, гетероспецифічні, гетерокон'юговані або подібні антитіла, що являють собою моноклональні антитіла, переважно антитіла людини або гуманізовані антитіла, що мають специфічність зв'язування у відношенні щонайменше двох різних антигенів. У даному випадку, один з видів специфічності зв'язування являє собою специфічність зв'язування у відношенні щонайменше однієї білкової субодиниці IL-23p19, а інший являє собою специфічність зв'язування у відношенні будь-якого іншого антигену. Способи одержання біспецифічних антитіл відомі в даній галузі. Звичайно рекомбінантна продукція біспецифічних антитіл заснована на коекспресії двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, де два важких ланцюги мають різні види специфічності (Milstein and Cuello, Nature 305:537 (1983)). Унаслідок випадкового збирання важких і легких ланцюгів імуноглобуліну, ці гібридоми (квадроми) продукують потенційну суміш з 10 різних молекул антитіл, де тільки одна з них має правильну біспецифічну структуру. Очищення необхідної молекули звичайно проводять за допомогою стадій афінної хроматографії. Подібні способи описані, наприклад, у WO 93/08829, патентах США No, 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker et al, EMBO J. 10:3655 (1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986), усі з яких включені в даний документ у повному обсязі. Антитіла проти IL-23p19, придатні в способах і композиціях за даним винаходом, необов'язково можуть характеризуватися високою афінністю зв'язування з IL-23p19 і, необов'язково і переважно, мають низьку токсичність. Зокрема, для даного винаходу є придатними антитіло, визначений фрагмент або варіант за даним винаходом, де окремі компоненти, такі як варіабельна ділянка, константна ділянка і каркасна область, окремо і/або спільно, необов'язково і переважно мають низьку імуногенність. Антитіла, які можна використовувати відповідно до цього винаходу, необов'язково характеризуються здатністю у відношенні лікування ними пацієнтів протягом тривалих періодів часу зі зменшенням симптомів, що піддаються визначенню, і низькою і/або прийнятною токсичністю. Низька або прийнятна імуногенність і/або висока афінність, а також інші придатні властивості можуть приводити до досягнення терапевтичних результатів. У даному документі "низьку імуногенність" визначають як виникнення рівнів антитіл, що піддаються титруванню, до антитіла проти IL-23p19 у пацієнтів, яких лікували антитілом проти IL-23p19, що зустрічається менш ніж у 25 % пацієнтів, яких лікували, переважно менш ніж у 10 % пацієнтів, яких лікували рекомендованою дозою протягом рекомендованого курсу лікування в процесі періоду лікування. Виділені нуклеїнові кислоти за даним винаходом можна використовувати для продукції щонайменше одного антитіла проти IL-23p19 або його певного варіанта, який можна використовувати для визначення ефекту в клітині, тканині, або органі у тварини (у тому числі ссавців і людини), для діагностики, моніторингу, модулювання, лікування, пом'якшення, сприяння запобіганню захворюваності, чи зменшення симптомів щонайменше одного пов'язаного з IL-23 стану, вибраного, але не обмежуваного ними, щонайменше з одного 5 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імунного порушення або захворювання, серцевосудинного порушення або захворювання, інфекційного, злоякісного і/або неврологічного порушення або захворювання, або іншого відомого або описаного пов'язаного з IL-23 стану. Такий спосіб може включати введення ефективної кількості композиції або фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одне антитіло проти IL-23p19, у клітину, тканину, орган, тварині або пацієнту, що потребує такого модулювання, лікування, пом'якшення, профілактики або зниження симптомів, ефектів або механізмів. Ефективна кількість може включати кількість, що складає приблизно від 0,001 до 500 мг/кг при однократному (наприклад, болюсному), багаторазовому або постійному введенні, або кількість для досягнення концентрації в сироватці 0,01-5000 мкг/мл сироватки при однократному, багаторазовому або постійному введенні, чи будь-який ефективний діапазон або значення в цьому діапазоні, як здійснюють і визначають з використанням відомих способів, як описано в даному документі або відомо в даній галузі. Антитіла за даним винаходом – продукція й одержання Щонайменше одне антитіло проти IL-23p19 за даним винаходом необов'язково можна продукувати за допомогою клітинної лінії, змішаної клітинної лінії, іморталізованої клітини або клональної популяції іморталізованих клітин, що добре відомі в даній галузі. Див., наприклад, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987nd 2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2 Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001). Антитіла, специфічні до білків IL-23p19 людини або їхніх фрагментів, можна одержувати з рекомбінантних бібліотек антитіл людини з використанням придатного антигену, такого як виділений білок IL-23p19 і/або його частина (включаючи синтетичні молекули, такі як синтетичні пептиди). Інші специфічні або загальні антитіла, включаючи, але не обмежуючи ними, антитіла ссавців, можна індукувати аналогічним чином. Одержання антигенів і виділення антитіл з бібліотек людини можна проводити з використанням будь-якого придатного способу. В одному підході рекомбінантне антитіло одержують за допомогою фагового дисплея з використанням бібліотек антитіл (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). У кращому підході, TM рекомбінантний Fab людини виділяють з бібліотеки HuCa Gold , розробленої MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002), а потім підвищують його активність за допомогою касетної розмаїтості CDR (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001). Рекомбінантні антитіла людини, виділені з бібліотек фагового дисплея можна конструювати, заміняючи визначені залишки конкретними амінокислотами, що відповідають консенсусним або специфічним послідовностям антитіл людини. Ці послідовності ідентифікують порівнянням з базами даних відомих антитіл людини ембріонального типу або антитіл, що були піддані реаранжуванню. Відомі послідовності Ig людини описані, наприклад, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.hrml; www.rrffccpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.imgt.cines.fr.8104/; www.biochem.unizh.ch/antibody/index.html; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox. wustl.edu/~hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/linksl.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrccpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs; антитіло.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg7s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~rnrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983), усі з яких включені в даний документ як посилання в повному обсязі. Такі замінені амінокислоти можна використовувати для зниження імуногенності або зниження, посилення або модифікації зв'язування, афінності, швидкості асоціації, швидкості дисоціації, авідності, специфічності, часу напівжиття або будь-якої іншої придатної властивості, як відомо в даній галузі. Як правило, залишки CDR прямо і найбільш істотно залучені у вплив на 6 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зв'язування антигену. Необов'язково, антитіла можна конструювати зі збереженням високої афінності до антигену й інших корисних біологічних властивостей. Для досягнення цієї мети, антитіла людини необов'язково можна одержувати за допомогою процесу аналізу вихідних послідовностей і різних концептуальних сконструйованих продуктів з використанням тривимірних моделей вихідних, сконструйованих і людських послідовностей. Тривимірні моделі імуноглобулінів широко доступні і відомі фахівцям у даній галузі. Доступними є комп'ютерні програми, що ілюструють і відтворюють можливі тривимірні конформаційні структури вибраних послідовностей імуноглобулінів-кандидатів. Дослідження цих відтворених даних дає можливість аналізу ймовірної ролі залишків у функціонуванні послідовності імуноглобуліну-кандидата, тобто, аналізу залишків, що впливають на здатність імуноглобуліну-кандидата зв'язувати свій антиген. Таким чином, залишки можна вибирати і комбінувати з вихідних і еталонних послідовностей, щоб досягати необхідної властивості антитіла, такої як афінність до антигену(ів)-мішені. Альтернативно або додатково зазначеним вище способам, конструювання можна проводити емпірично за допомогою касетної розмаїтості CDR і вибору по необхідній активності, таких як описано для системи MorphoSys HuCAL (Knappik et al, 2000; Krebs et al., 2001). Крім того, антитіло проти IL-23p19 за даним винаходом може містити каркасну область легкого ланцюга людини ембріонального типу. У конкретних варіантах здійснення, послідовність ембріонального типу легкого ланцюга вибрана з людських послідовностей VK, включаючи, але не обмежуючи ними, A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 і O8. У певних варіантах здійснення, ця каркасна область легкого ланцюга людини ембріонального типу вибрана з V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V119, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V219, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-45, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 і V5-6. Див. PCT WO 2005/005604 для опису різних послідовностей ембріонального типу. В інших варіантах здійснення, антитіло проти IL-23 за даним винаходом може містити каркасну область важкого ланцюга людини ембріонального типу. У конкретних варіантах здійснення, ця каркасна область важкого ланцюга людини ембріонального типу вибрана з VH118, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH311, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH431, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 і VH7-81. Див. PCT WO 2005/005604 для опису різних послідовностей ембріонального типу. У конкретних варіантах здійснення варіабельна ділянка легкого ланцюга і/або варіабельна ділянка важкого ланцюга містить каркасну область або щонайменше частину каркасної області (наприклад, що містить 2 або 3 субфрагменти, таких як FR2 і FR3). У певних варіантах здійснення, щонайменше FRL1, FRL2, FRL3 або FRL4 є повністю людськими. В інших варіантах здійснення щонайменше FRH1, FRH2, FRH3, або FRH4 є повністю людськими. У деяких варіантах здійснення, щонайменше FRL1, FRL2, FRL3 або FRL4 являють собою послідовності ембріонального типу (наприклад, ембріонального типу людини) або містять консенсусні послідовності людини для визначеної каркасної області (широко доступні з джерел відомих послідовностей Ig людини, описаних вище). В інших варіантах здійснення щонайменше FRH1, FRH2, FRH3 або FRH4 являють собою послідовності ембріонального типу (наприклад, ембріонального типу людини) або містять консенсусні послідовності людини для визначеної каркасної області. У кращих варіантах здійснення каркасна область являє собою повністю людську каркасну область. Конструювання антитіл за даним винаходом можна проводити з використанням будь-якого відомого способу, такого як, але не обмежуючи ними, способи, описані в Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), патентах США No: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, усі з яких включені в даний документ як посилання в повному обсязі, включаючи наведені в них посилання. У певних варіантах здійснення антитіло містить змінену (наприклад, мутантну) Fc-ділянку. Наприклад, у деяких варіантах здійснення Fc-ділянка змінена для зниження або підвищення 7 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефекторних функцій антитіла. У деяких варіантах здійснення Fc-ділянка являє собою ізотип, вибраний з IgM, IgA, IgG, IgE або іншого ізотипу. Альтернативно або додатково, може бути корисним комбінування модифікацій амінокислот з однією або декількома додатковими модифікаціями амінокислот, що змінюють зв'язування C1q і/або функцію комплементзалежної цитотоксичності Fc-ділянки молекули, що зв'язує IL23p19. Вихідний поліпептид, що представляє особливий інтерес, може являти собою поліпептид, що зв'язується з C1q і проявляє комплементзалежну цитотоксичність (CDC). Поліпептиди з активністю у відношенні зв'язування з C1q, що існувала раніше, що, крім того, необов'язково мають здатність брати участь у CDC, можна модифікувати, щоб один або обидва з цих видів активності підсилювалися. Модифікації амінокислот, що приводять до зміни C1q і/або модифікують його функцію комплементзалежної цитотоксичності, описані, наприклад, у WO0042072, що включена в даний документ як посилання. Як описано вище, можна сконструювати Fc-ділянку антитіла проти IL-23p19 за даним винаходом зі зміненою ефекторною функцією, наприклад, за допомогою модифікації зв'язування C1q і/або зв'язування FcR і, таким чином, зміни активності у відношенні комплементзалежної цитотоксичності (CDC) і/або активності у відношенні антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). "Ефекторні функції" відповідають за активацію або зниження біологічної активності (наприклад, у суб'єкта). Приклади ефекторних функцій включають, але не обмежуються ними: зв'язування C1q; комплементзалежну цитотоксичність (CDC); зв'язування Fc-рецептора; антитілозалежну цитотоксичність (ADCC); фагоцитоз; зниження активності рецепторів клітинної поверхні (наприклад, B-клітинного рецептора; BCR) і т.д. Для таких ефекторних функцій може бути необхідним, щоб Fc-ділянка була об'єднана зі зв'язувальним доменом (наприклад, варіабельним доменом антитіла), і їх можна оцінювати з використанням різних способів аналізу (наприклад, способів аналізу зв'язування Fc, способів аналізу ADCC, способів аналізу CDC і т.д.). Наприклад, можна одержати варіант Fc-ділянки антитіла проти IL-23p19 з підвищеним зв'язуванням C1q і з підвищеним зв'язуванням FcRIII (наприклад, що має підвищену активність у відношенні ADCC і підвищену активність у відношенні CDC). Альтернативно, якщо необхідно знизити або усунути цю ефекторну функцію, можна сконструювати варіант Fc-ділянки зі зниженою активністю у відношенні CDC і/або зі зниженою активністю у відношенні ADCC. В інших варіантах здійснення можна підвищити тільки один з цих видів активності, і, необов'язково, також знизити інший вид активності (наприклад, одержати варіант Fc-ділянки з підвищеною активністю у відношенні ADCC, але зі зниженою активністю у відношенні CDC, і навпаки). Також у молекули, що конструюються, можна вносити мутації для зміни їхньої взаємодії з неонатальним Fc-рецептором (FcRn) і поліпшення їхніх фармакокінетичних властивостей. Описано колекцію Fc-варіантів людини з підвищеним зв'язуванням з FcRn (Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Інший тип амінокислотних замін сприяє зміні паттерну глікозилювання Fc-ділянки антитіла людини проти IL-23p19. Глікозилювання Fc-ділянки, як правило, є або N-зв'язаним, або Oзв'язаним. N-зв'язане глікозилювання стосується приєднання вуглеводної групи до бокового ланцюга залишку аспарагіну. O-зв'язане глікозилювання стосується приєднання одного з цукрів N-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози до гідроксіамінокислоти, найбільше часто до серину або треоніну, хоча також можна використовувати 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин. Розпізнавані послідовності для ферментативного приєднання вуглеводної групи до пептидних послідовностей з боковим ланцюгом аспарагіну являють собою аспарагін-Х-серин і аспарагін-Хтреонін, де X являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком проліну. Таким чином, наявність кожної з цих пептидних послідовностей у поліпептиді формує потенційну ділянку глікозилювання. Патерн глікозилювання можна змінювати, наприклад, видаленням однієї або декількох ділянки(ок) глікозилювання, що знаходиться в поліпептиді, і/або додаванням однієї або декількох ділянок глікозилювання, що відсутні в поліпептиді. Додавання ділянок глікозилювання до Fc-ділянки антитіла людини проти IL-23p19 зручно проводити за допомогою зміни амінокислотної послідовності, щоб вона містила одну або декілька з описаних вище трипептидних послідовностей (для ділянки N-глікозилювання). Ілюстративний варіант по глікозилюванню має амінокислотну заміну залишку Asn 297 важкого ланцюга. Зміну також можна проводити додаванням одного або декількох залишків серину або треоніну до послідовності вихідного поліпептиду (для ділянок O-глікозилювання), або його заміною. Крім того, заміна Asn 297 на Ala може привести до видалення однієї з ділянок глікозилювання. 8 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних варіантах здійснення антитіло людини проти IL-23p19 за даним винаходом експресують у клітинах, що експресують бета-(1,4)-N-ацетилглюкозамінілтрансферазу III (Gn III), щоб Gn III приєднувала GlcNAc до антитіла людини проти IL-23p19. Способи продукції антитіл у такий спосіб представлені в WO/9954342, WO/03011878, патентній заявці 20030003097A1 і в Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999. Скринінг антитіл у відношенні специфічного зв'язування з подібними білками або фрагментами зручно проводити з використанням бібліотек пептидного дисплея. Цей спосіб включає скринінг великих колекцій пептидів у відношенні окремих членів, що мають необхідну функцію або структуру. Скринінг антитіл у бібліотеках пептидного дисплея добре відомий у даній галузі. Довжина відтворених пептидних послідовностей може становити від 3 до 5000 або більше амінокислот, часто довжина складає 5-100 амінокислот, і часто довжина складає приблизно від 8 до 25 амінокислот. На додаток до способів одержання пептидних бібліотек прямим хімічним синтезом описано декілька способів рекомбінантних ДНК. Один тип включає відтворення пептидної послідовності на поверхні бактеріофага або клітини. Кожен бактеріофаг або клітина містить нуклеотидну послідовність, що кодує конкретну пептидну послідовність, що підлягає відтворенню. Такі способи описані в патентних заявках PCT No. 91/17271, 91/18980, 91/19818 і 93/08278. Інші системи для одержання бібліотек пептидів мають ознаки як хімічного синтезу, так і рекомбінантних способів in vitro. Див., публікації патентних заявок PCT No. 92/05258, 92/14843 і 96/19256. Див. також патенти США No. 5658754 і 5643768. Бібліотеки пептидного дисплея, вектори і набори для скринінгу комерційно доступні в таких постачальників, як Invitrogen (Carlsbad, CA), і Cambridge antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Див., наприклад, патенти США No. 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, видані Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, видані Dyax, 5427908, 5580717, видані Affymax; 5885793, виданий Cambridge antibody Technologies; 5750373, виданий Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, видані Xoma, Colligan, вище; Ausubel, вище, або Sambrook, вище. Також антитіла за даним винаходом можна одержувати з використанням щонайменше однієї нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло проти IL-23p19, для створення трансгенних тварин або ссавців, таких як кози, корови, коні, вівці, кролики і т.п., що продукують такі антитіла в їхньому молоці. Таких тварин можна створювати з використанням відомих способів. Див., наприклад, але не обмежуючи ними, патенти США No. 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489 і т.п., усі з яких включені в даний документ як посилання в повному обсязі. Антитіла за даним винаходом, крім того, можна одержувати з використанням щонайменше однієї нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло проти IL-23p19, для одержання трансгенних рослин і культивованих клітин рослин (наприклад, але не обмежуючись ними, тютюну і маїсу), що продукують такі антитіла, визначені ділянки або варіанти у відділах рослин або у клітинах, що культивуються з них. Як необмежувальний приклад, трансгенні листки тютюну, що експресують рекомбінантні білки, успішно використовували для одержання великих кількостей рекомбінантних білків, наприклад, з використанням індуцибельного промотору. Див., наприклад, Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) і посилання, наведені в ній. Також трансгенний маїс використовували для експресії на комерційних рівнях продукції білків ссавців з біологічною активністю, еквівалентних білкам, що одержують в інших рекомбінантних системах або очищають із природних джерел. Див., наприклад, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127147 (1999) і посилання, наведені в ній. Антитіла, у тому числі фрагменти антитіл, такі як одноланцюгові антитіла (scFv), також продукували у великих кількостях з насіння трансгенних рослин, у тому числі з насіння рослин і з бульб картоплі. Див., наприклад, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) і посилання, наведені в ній. Таким чином, антитіла за даним винаходом також можна одержувати з використанням трансгенних рослин, відповідно до відомих способів. Див. також, наприклад, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); і посилання, наведені в них. Антитіла за даним винаходом можуть зв'язувати IL-23p19 людини з афінністю (KD), що знаходиться в широкому діапазоні. У переважному варіанті здійснення щонайменше одне mAb людини за даним винаходом необов'язково може зв'язувати IL-23p19 людини з високою афінністю. Наприклад, mAb людини або інше mAb може зв'язувати IL-23p19 людини з KD, що 7 дорівнює або менше, ніж приблизно 10- М, такою як, але не обмежуючи ними, 0,1-9,9 (або 7 8 9 10 11 12 будь-який діапазон або значення усередині цього діапазону) X 10- , 10- , 10- , 10- , 10- , 10- , 13 14 15 10- , 10- 10- або будь-який діапазон чи значення усередині цього діапазону, як визначають 9 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або способу Kinexa, як застосовуть фахівці в даній галузі. В одному варіанті здійснення, антитіла за даним винаходом зв'язують IL-23p19 людини з KD між приблизно 4 і приблизно 4400 пМ. Афінність або авідність антитіла стосовно антигену можна визначати експериментально з використанням будь-якого придатного способу. (Див., наприклад, Berzofsky, et al, "AntibodyAntigen Interactions", у Fundamental Immunology, Paul, W.E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company: New York, NY (1992); і способи, описані в них). Виміряна афінність конкретної взаємодії антитіло-антиген може варіювати при вимірюванні в різних умовах (наприклад, концентрація солі, pН). Таким чином, вимірювання афінності й інших параметрів зв'язування антигену (наприклад, KD, Kon, Koff) переважно проводять у стандартних розчинах антитіла й антигену і стандартному буфері, такому як буфер, описаний у даному документі. Конкурентні аналізи можна проводити з антитілом за даним винаходом з метою визначення білків, антитіл та інших антагоністів, що конкурують за зв'язування IL-23p19 з антитілом за даним винаходом і/або мають спільну ділянку епітопу. Ці аналізи, як добре відомо фахівцям у даній галузі, оцінюють конкуренцію між антагоністами або лігандами за обмежену кількість ділянок зв'язування на білку, наприклад, p19. Білок і/або антитіло іммобілізують або переводять у нерозчинну форму до або після конкуренції і зразок, зв'язаний із субодиницею p19 відокремлюють від незв'язаного зразка, наприклад, відстоюванням (де білок/антитіло були попередньо переведені в нерозчинну форму) або центрифугуванням (де білок/антитіло осаджували після конкурентної реакції). Також конкурентне зв'язування можна визначати за наявністю зміни функції за допомогою зв'язування чи відсутності зв'язування антитіла з білком, наприклад, за наявністю інгібування або посилення ферментативної активності, наприклад, мітки. Можна використовувати ELISA й інші функціональні способи аналізу, як добре відомо в даній галузі. Певні варіанти здійснення антитіл проти IL-23p19 за даним винаходом мають послідовності, представлені в таблицях послідовностей, нижче. Наприклад, антитіло проти IL-23p19 за даним винаходом має послідовності одного з CDR1 легкого ланцюга SEQ ID NO:46-51; послідовності одного з CDR2 легкого ланцюга SEQ ID NO:52-57; послідовності одного з CDR3 легкого ланцюга SEQ ID NO:58-79; послідовності одного з CDR1 важкого ланцюга SEQ ID NO:1-6; послідовності одного з CDR2 важкого ланцюга SEQ ID NO:7-39 і 146; і/або послідовності одного з CDR3 важкого ланцюга SEQ ID NO:40-45. Молекули нуклеїнової кислоти З використанням представленої в даному документі інформації, наприклад, послідовностей нуклеотидів, що кодують щонайменше 70-100 % суміжних амінокислот щонайменше однієї з варіабельних ділянок легкого ланцюга антитіл за даним винаходом (наприклад, SEQ ID NO:136138 і 142-144) і щонайменше однієї з варіабельних ділянок важкого ланцюга антитіл за даним винаходом (наприклад, SEQ ID NO:133-135 і 139-141), їхніх певних фрагментів, або варіантів консенсусних послідовностей, або депонованого вектора, що містить щонайменше одну з цих послідовностей, можна одержувати молекулу нуклеїнової кислоти за даним винаходом, що кодує щонайменше одне антитіло проти IL-23p19 з використанням способів, описаних у даному документі або відомих у даній галузі. Молекули нуклеїнових кислот за даним винаходом можуть знаходитися у формі РНК, такій як мРНК, гРНК, тРНК або будь-яка інша форма, або у формі ДНК, включаючи, але не обмежуючи ними, кДНК і геномну ДНК, одержуваних клонуванням або синтетичним способом продукції, або будь-яким їхнім сполученням. ДНК може являти собою триланцюгову, дволанцюгову або одноланцюгову ДНК або будь-яке їхнє сполучення. Будь-яка ділянка щонайменше одного ланцюга ДНК або РНК може являти собою кодуючий ланцюг, також відомий як смисловий ланцюг, або він може являти собою некодуючий ланцюг, що також називається антисмисловим ланцюгом. Виділені молекули нуклеїнових кислот за даним винаходом можуть включати молекули нуклеїнових кислот, що містять відкриту рамку зчитування (ORF), необов'язково з одним або декільком інтронами, наприклад, але не обмежуючи ними, щонайменше для однієї визначеної ділянки щонайменше одного CDR, такого як CDR1, CDR2 і/або CDR3 щонайменше одного легкого ланцюга (наприклад, SEQ ID NO:46-51, 52-57 або 58-79) або щонайменше одного важкого ланцюга (наприклад, SEQ ID NO:1-6, 7-39 чи 40-45); молекули нуклеїнових кислот, що містять кодуючу послідовність для антитіла проти IL-23p19 або варіабельної ділянки (наприклад, варіабельних ділянок легкого ланцюга SEQ ID NO:82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 і 128-132 і варіабельних ділянок важкого ланцюга SEQ ID NO:80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117127 і 147); і молекули нуклеїнових кислот, що містять нуклеотидну послідовність, по суті, 10 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відрізняється від нуклеотидних послідовностей, описаних вище, але яка, проте, внаслідок виродженості генетичного коду, кодує щонайменше одне антитіло проти IL-23p19, як описано в даному документі і/або відомо в даній галузі. Безумовно, генетичний код добре відомий у даній галузі. Таким чином, одержання вироджених варіантів нуклеїнових кислот, що кодують специфічні антитіла проти IL-23p19 за даним винаходом, є звичайною задачею для фахівця в даній галузі. Див., наприклад, Ausubel, et al., вище, і такі варіанти нуклеїнових кислот належать до даного винаходу. Як зазначено в даному документі, молекули нуклеїнових кислот за даним винаходом, що містять нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло проти IL-23p19, можуть включати, але не обмежуватися ними, молекули нуклеїнових кислот, що кодують амінокислотну послідовність фрагмента антитіла окремо; кодуючу послідовність для цілого антитіла або його ділянки; кодуючу послідовність для антитіла, фрагмента або ділянки, а також додаткові послідовності, такі як кодуюча послідовність щонайменше для одного сигнального лідерного або злитого пептиду з наявністю чи відсутністю вищезгаданих додаткових кодуючи послідовностей, таких як щонайменше один інтрон, разом з додатковими некодуючими послідовностями, включаючи, але не обмежуючи ними, некодуючі 5'- і 3'-послідовності, такі як транскрибовані нетрансльовані послідовності, що беруть участь у транскрипції, процесингу мРНК, включаючи сигнали сплайсингу і поліаденілювання (наприклад, зв'язування рибосом і стабілізація мРНК); додаткову кодуючи послідовність, що кодує додаткові амінокислоти, такі як амінокислоти, що забезпечують додаткову функціональність. Таким чином, послідовність, що кодує антитіло, може бути злитою з маркерною послідовністю, що кодує пептид, що полегшує очищення злитого антитіла, що містить фрагмент або ділянку антитіла. Полінуклеотиди, що селективно гібридизуються з полінуклеотидом, описаним в даному документі Даний винахід стосується виділених нуклеїнових кислот, що гібридизуються в селективних умовах гібридизації з полінуклеотидом, описаним в даному документі. Таким чином, полінуклеотиди цього варіанта здійснення можна використовувати для виділення, виявлення і/або кількісного визначення нуклеїнових кислот, що містять такі полінуклеотиди. Наприклад, полінуклеотиди за даним винаходом можна використовувати для виявлення, виділення або ампліфікації неповних або повнорозмірних клонів у депонованій бібліотеці. У деяких варіантах здійснення, полінуклеотиди являють собою геномні послідовності або послідовності кДНК, виділені з бібліотеки нуклеїнових кислот людини або ссавців, або в іншому випадку комплементарні їм. Переважно, бібліотека кДНК містить щонайменше 80 % повнорозмірних послідовностей, переважно щонайменше 85 % або 90 % повнорозмірних послідовностей, і, більш переважно, щонайменше 95 % повнорозмірних послідовностей. Бібліотеки кДНК можуть бути уніфікованими для підвищення репрезентації рідких послідовностей. Для послідовностей, що мають знижену ідентичність послідовностей щодо комплементарних послідовностей, як правило, але не винятково, використовують умови гібридизації низької або помірної суворості. Умови помірної або високої суворості необов'язково можна використовувати для послідовностей з більш високою ідентичністю. Умови низької суворості уможливлюють селективну гібридизацію послідовностей, що мають приблизно 70 % ідентичність послідовностей, і їх можна використовувати для виявлення ортологічних або паралогічних послідовностей. Необов'язково, полінуклеотиди за даним винаходом кодують щонайменше частину антитіла, що кодується полінуклеотидами, описаними в даному документі. Полінуклеотиди за даним винаходом включають послідовності нуклеїнових кислот, які можна використовувати для селективної гібридизації з полінуклеотидом, що кодує антитіло за даним винаходом. Див., наприклад, Ausubel, вище; Colligan, вище, усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Конструювання нуклеїнових кислот Виділені нуклеїнові кислоти за даним винаходом можна одержувати з використанням (a) рекомбінантних способів, (b) способів синтезу, (c) способів очищення і/або (d) їхніх поєднань, як добре відомо в даній галузі. Нуклеїнові кислоти для зручності можуть містити послідовності, на додаток до полінуклеотиду за даним винаходом. Наприклад, для спрощення виділення полінуклеотиду в нуклеїнову кислоту можна вбудовувати полілінкер, що містить один або декілька ділянок для рестрикції ендонуклеазами. Також для спрощення виділення трансльованого полінуклеотиду за даним винаходом можна вбудовувати трансльовані послідовності. Наприклад, гексагістидинова маркерна послідовність забезпечує зручний спосіб очищення білків за даним винаходом. Нуклеїнова кислота за даним винаходом, за винятком кодуючої послідовності, необов'язково 11 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являє собою вектор, адаптер або лінкер для клонування і/або експресії полінуклеотиду за даним винаходом. До таких клонуючих і/або експресуючих послідовностей можна додавати додаткові послідовності для оптимізації їхнього функціонування у відношенні клонування і/або експресії, для спрощення виділення полінуклеотиду, або для підвищення вбудовування полінуклеотиду в клітину. Застосування векторів для клонування, експресуючих векторів, адаптерів і лінкерів добре відоме в даній галузі. (Див., наприклад, Ausubel, вище; або Sambrook, вище). Рекомбінантні способи конструювання нуклеїнових кислот Композиції виділених нуклеїнових кислот за даним винаходом, таких як РНК, кДНК, геномна ДНК або будь-яке їхнє поєднання, можна одержувати з біологічних джерел з використанням будь-якої кількості способів клонування, відомих фахівцям у даній галузі. У деяких варіантах здійснення, для виявлення необхідної послідовності в бібліотеці кДНК або геномній ДНК, використовують олігонуклеотидні зонди, що у суворих умовах селективно гібридизуються з полінуклеотидами за даним винаходом. Виділення РНК і конструювання бібліотек кДНК і геномних бібліотек добре відоме середнім фахівцям у даній галузі. (Див., наприклад, Ausubel, вище; або Sambrook, вище) Способи скринінгу і виділення нуклеїнових кислот Скринінг бібліотеки кДНК або геномної бібліотеки можна проводити з використанням зонда на основі послідовності полінуклеотиду за даним винаходом, такої як послідовності, описані в даному документі. Зонди можна використовувати для гібридизації з послідовностями геномної ДНК або кДНК із метою виділення гомологічних генів у тому самому або в різних організмах. Фахівці в даній галузі зрозуміють, що для аналізу можна використовувати різні ступені строгості гібридизації; і строгими можуть бути або гібридизація, або середовище. У міру того, як умови гібридизації стають більш строгими, для того, щоб відбулося формування дуплекса, ступінь комплементарності між зондом і мішенню повинна підвищуватися. Ступінь строгості можна контролювати за допомогою одного або декількох з температури, іонної сили, pН і наявності розчинника, що частково денатурує, такого як формамід. Наприклад, строгість гібридизації зручно змінювати за допомогою зміни полярності розчину речовини, що реагуює, наприклад, за допомогою зміни концентрації формаміду в діапазоні від 0 % до 50 %. Ступінь комплементарності (ідентичності послідовностей), необхідна для зв'язування, що піддається детекції, варіює у відповідності зі суворістю середовища для гібридизації і/або середовища для промивання. Оптимально, ступінь комплементарності складає 100 %, або 70-100 %, або будьякий діапазон чи значення усередині цього діапазону. Однак варто розуміти, що невеликі відхилення в послідовностях зондів і праймерів можна компенсувати зниженням суворості середовища для гібридизації і/або промивання. Способи ампліфікації РНК або ДНК добре відомі в даній галузі і їх можна використовувати згідно з даним винаходом без зайвого експериментування, виходячи з вказівок і рекомендацій, представлених у даному документі. Відомі способи ампліфікації ДНК або РНК включають, але не обмежуються ними, полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) і пов'язані з нею процеси ампліфікації (див., наприклад, патенти США No. 4683195, 4683202, 4800159, 4965188, видані Mullis, et al; 4795699 і 4921794, видані Tabor, et al; 5142033, виданий Innis; 5122464, виданий Wilson, et al.; 5091310, виданий Innis; 5066584, виданий Gyllensten, et al; 4889818, виданий Gelfand, et al; 4994370, виданий Silver, et al; 4766067, виданий Biswas; 4656134, виданий Ringold) і опосередковану РНК ампліфікацію, у якій використовують антисмислову РНК до послідовності-мішені як матрицю для синтезу дволанцюгової ДНК (патент США No. 5130238, виданий Malek, et al, з торговою назвою NASBA), повний зміст усіх з цих посилань включений в даний опис як посилання. (Див., наприклад, Ausubel, вище; або Sambrook, вище). Наприклад, технологію полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) можна використовувати для ампліфікації послідовностей полінуклеотидів за даним винаходом і зв'язаних з ними генів безпосередньо з бібліотек геномної ДНК або кДНК. ПЛР і інші способи ампліфікації in vitro також можуть бути придатні, наприклад, для клонування послідовностей нуклеїнових кислот, що кодують білки, що підлягають експресії, для одержання нуклеїнових кислот для застосування як зондів з метою детекції наявності необхідної мРНК у зразках, для секвенування нуклеїнових кислот або для інших цілей. Приклади способів, достатніх для вказівки фахівцям у даній галузі способів ампліфікації in vitro можна знайти в Berger, вище, Sambrook, вище і Ausubel, вище, а також Mullis, et al., у патенті США No. 4683202 (1987); і Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Комерційно доступні набори для ампліфікації геномної ДНК за допомогою ПЛР відомі в даній галузі. Див., наприклад, 12 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech). Крім того, для підвищення виходу довгих продуктів ПЛР можна використовувати, наприклад, білок гена 32 T4 (Boehringer Mannheim). Синтетичні способи конструювання нуклеїнових кислот Виділені нуклеїнові кислоти за даним винаходом також можна одержувати прямим хімічним синтезом за допомогою відомих способів (див., наприклад, Ausubel, et al., вище). Хімічний синтез, як правило, приводить до одержання одноланцюгового олігонуклеотиду, що може бути перетворений у дволанцюгову ДНК за допомогою гібридизації з комплементарною послідовністю або за допомогою полімеризації за допомогою ДНК-полімерази з використанням одного ланцюга як матриці. Фахівець у даній галузі зрозуміє, що, незважаючи на те, що хімічний синтез ДНК може обмежуватися послідовностями приблизно з 100 або більше основ, більш довгі послідовності можна одержувати за допомогою лігування більш коротких послідовностей. Рекомбінантні експресуючі касети Даний винахід, крім того, стосується рекомбінантних експресуючих касет, що містять нуклеїнову кислоту за даним винаходом. Послідовність нуклеїнової кислоти за даним винаходом, наприклад, послідовність кДНК або геномну послідовність, що кодує антитіло за даним винаходом, можна використовувати для конструювання рекомбінантної експресуючої касети, яку можна вводити щонайменше в одну необхідну клітину-хазяїна. Рекомбінантна експресуюча касета, як правило, містить полінуклеотид за даним винаходом, функціонально зв'язаний з регуляторними послідовностями ініціації транскрипції, що регулюють трансляцію полінуклеотиду в призначеній для цього клітині-хазяїні. Для регуляції експресії нуклеїнових кислот за даним винаходом можна використовувати як гетерологічні, так і негетерологічні (тобто, ендогенні) промотори. У деяких варіантах здійснення виділені нуклеїнові кислоти, що служать як промотор, енхансер або інші елементи, можна вбудовувати у відповідне положення (вище, нижче або в інтроні) негетерологічної форми полінуклеотиду за даним винаходом таким чином, щоб активувати або пригнічувати експресію полінуклеотиду за даним винаходом. Наприклад, ендогенні промотори можна змінювати in vivo або in vitro за допомогою внесення мутацій, делецій і/або замін. Вектори і клітини-хазяїни Також даний винахід стосується векторів, що включають виділені молекули нуклеїнових кислот за даним винаходом, клітин-хазяїнів з рекомбінантними векторами, що отримані способами генетичної інженерії, і продукції щонайменше одного антитіла проти IL-23p19 за допомогою рекомбінантних способів, що добре відомі в даній галузі. Див., наприклад, Sambrook, et al., вище; Ausubel, et al., вище, усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Полінуклеотиди необов'язковоможна зв'язувати з вектором, що містить селективний маркер, для розмноження в хазяїні. Як правило, плазмідний вектор вводять у преципітаті, такому як преципітат з фосфатом кальцію, чи в комплексі з зарядженим ліпідом. Якщо вектор являє собою вірус, він може бути упакований in vitro з використанням відповідної клітинної лінії, що упаковує, а потім трансдукований у клітини-хазяїни. Вставка ДНК повинна бути функціонально зв'язана з придатним промотором. Експресуючі конструкції, крім того, містять ділянки ініціації, термінації транскрипції і, у транскрибованій області, ділянка зв'язування рибосоми для трансляції. Кодуюча частина зрілих транскриптів, що експресуються конструкціями, переважно включає кодон ініціації трансляції на початку і термінуючий кодон (наприклад, UAA, UGA або UAG), розташований відповідним чином на кінці мРНК, що підлягає трансляції, при цьому UAA і UAG є кращими для експресії в клітинах ссавців або у еукаріотичних клітинах. Експресуючі вектори переважно, але необов'язково, включають щонайменше один селективний маркер. Такі маркери включають, але не обмежуються ними, наприклад, гени стійкості до метотрексату (MTX), дигідрофолатредуктази (DHFR, патенти США No. 4399216; 4634665; 4656134; 4956288; 5149636; 5179017), ампіциліну, неоміцину (G418), мікофенолової кислоти або глутамінсинтетази (GS, патенти США No. 5122464; 5770359; 5827739) для культури еукаріотичних клітин, і гени стійкості до тетрацикліну або ампіциліну для культивування в E. coli і інших бактеріях або прокаріотичних організмах (наведені вище патенти включені в даний опис як посилання в повному обсязі). Придатні культуральні середовища й умови культивування для описаних вище клітин-хазяїнів відомі в даній галузі. Придатні вектори будуть цілком очевидні фахівцю в даній галузі. Введення векторної конструкції в клітину-хазяїна можна проводити за допомогою трансфекції за допомогою фосфату кальцію, опосередковуваної DEAE-декстраном трансфекції, опосередковуваної катіонними ліпідами трансфекції, електропорації, трансдукції, 13 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інфікування або інших відомих способів. Такі способи описані в даній галузі, як, наприклад, Sambrook, вище, розділи 1-4 і 16-18; Ausubel, вище, розділи 1, 9, 13, 15, 16. Щонайменше одне антитіло за даним винаходом можна експресувати у модифікованій формі, такій як злитий білок, і воно може включати не тільки секреторні сигнали, але також і додаткові гетерологічні функціональні ділянки. Наприклад, для підвищення стабільності і стійкості в клітині-хазяїні в процесі очищення або в процесі наступної обробки і збереження до N-кінця антитіла можна додавати ділянку з додаткових амінокислот, зокрема, із заряджених амінокислот. Також для спрощення очищення в антитіло за даним винаходом можна вбудовувати пептидні групи. Такі ділянки можна видаляти перед остаточним одержанням антитіла або щонайменше одного його фрагмента. Такі способи описані в багатьох стандартних лабораторних посібниках, таких як Sambrook, вище, розділи 17.29-17.42 і 18.1-18.74; Ausubel, вище, розділи 16, 17 і 18. Фахівці в даній галузі знають безліч експресуючих систем, доступних для експресії нуклеїнової кислоти, що кодує білок за даним винаходом. Альтернативно нуклеїнові кислоти за даним винаходом можна експресувати у клітині-хазяїні за допомогою запуску експресії (за допомогою маніпулювання) у клітині-хазяїні, що містить ендогенну ДНК, що кодує антитіло за даним винаходом. Такі способи добре відомі в даній галузі, наприклад, як описано в патентах США No. 5580734, 5641670, 5733746 і 5733761, включених у даний опис як посилання в повному обсязі. Ілюстративними прикладами культур клітин, придатних для продукції антитіл, їхніх визначених ділянок або варіантів, є клітини ссавців. Системи клітин ссавців часто знаходяться у вигляді моношарів клітин, хоча також використовують суспензії клітин ссавців або біореактори з клітинами ссавців. У даній галузі розроблений ряд придатних ліній клітин-хазяїнів, здатних експресувати незмінені глікозильовані білки, і вони включають клітинні лінії COS-1 (наприклад, ATCC CRL 1650), COS-7 (наприклад, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (наприклад, ATCC CRL10), CHO (наприклад, ATCC CRL 1610) і BSC-1 (наприклад, ATCC CRL-26), клітини Cos-7, клітини CHO, клітини hep G2, P3 × 63Ag8.653, SP2/0-Ag14, клітини 293, клітини HeLa і подібні до них, що вільно доступні, наприклад, у American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Кращі клітини-хазяїни включають клітини лімфоїдного походження, такі як клітини мієломи і лімфоми. Особливо переважні клітини-хазяїни являють собою клітини P3 × 63Ag8.653 (реєстраційний номер ATCC CRL-1580) і клітини SP2/0-Ag14 (реєстраційний номер ATCC CRL-1851). В особливо переважному варіанті здійснення, рекомбінантна клітина являє собою клітину P3 × 63Ab8.653 або клітину SP2/0-Ag14. Експресуючі вектори для цих клітин можуть включати одну або декілька з наступних послідовностей для контролю експресії, таких як, але не обмежуючи ними, оріджин реплікації; промотор (наприклад, пізній чи ранній промотори SV40, промотор CMV (патенти США No. 5168062; 5385839), промотор tk HSV, промотор pgk (фосфогліцераткінази), промотор EF-1альфа (патент США No. 5266491), щонайменше один промотор імуноглобуліну людини); енхансер і/або інформаційні ділянки для процесингу, такі як ділянки зв'язування рибосом, ділянки сплайсингу РНК, ділянки поліаденілювання (наприклад, ділянка приєднання полі-A великого T-Ag SV40) і послідовності термінаторів транскрипції. Див., наприклад, Ausubel et al., вище; Sambrook, et al., вище. Інші клітини, придатні для продукції нуклеїнових кислот або білків за даним винаходом відомі і/або є доступними, наприклад, у American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) або в інших відомих чи комерційних джерелах. Якщо використовують еукаріотичні клітини-хазяїни, то, як правило, у вектор вбудовують послідовності поліаденілювання або термінації транскрипції. Прикладом послідовності термінатора є послідовність поліаденілювання з гена бичачого гормону росту. Також у вектор можуть бути включені послідовності для правильного сплайсингу транскрипта. Прикладом послідовності для сплайсингу є інтрон VP1 з SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Крім того, у вектор можуть бути включені послідовності генів для контролю реплікації в клітиніхазяїні, як відомо в даній галузі. Очищення антитіла Антитіло проти IL-23p19 можна виділяти з рекомбінантних клітинних культур і очищати добре відомими способами, включаючи, але не обмежуючи ними, очищення за допомогою білка A, осадження сульфатом амонію або етанолом, екстракцію кислотою, аніонну або катіонообмінну хроматографію, хроматографію з фосфоцелюлозою, хроматографію гідрофобної взаємодії, афінну хроматографію, хроматографію з гідроксилапатитом і хроматографію з лектином. Також для очищення можна використовувати високоефективну рідинну хроматографію ("ВЕРХ"). Див., наприклад, Colligan, Current Protocols in Immunology, or 14 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), наприклад, глави 1, 4, 6, 8, 9, 10, усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Антитіла за даним винаходом включають природні очищені продукти, продукти процесів хімічного синтезу і продукти, одержувані рекомбінантними способами з еукаріотичного хазяїна, включаючи, наприклад, дріжджі, вищу рослину, клітини комах або ссавців. В залежності від хазяїна, використовуваного в способі рекомбінантної продукції, антитіло за даним винаходом може бути глікозильованим або може бути неглікозильованим, при цьому глікозильоване антитіло є переважним. Такі способи описані в безлічі стандартних лабораторних посібниках, таких як Sambrook, вище, розділи 17.37-17.42; Ausubel, вище, розділи 10, 12, 13, 16, 18 і 20, Colligan, Protein Science, вище, розділи 12-14, усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Антитіла проти IL-23p19 Антитіло проти IL-23p19 згідно з даним винаходом включає будь-який білок або пептид, що містить молекулу, що містить щонайменше частину молекули імуноглобуліну, таку як, але не обмежуючи ними, щонайменше одну ділянку, що зв'язує ліганд (LBP), таку як, але не обмежуючи ними, ділянку, що визначає комплементарність (CDR), важкого або легкого ланцюга або його ділянку, що зв'язує ліганд, варіабельну ділянку важкого або легкого ланцюга, каркасна область (наприклад, FR1, FR2, FR3, FR4 або їхній фрагмент, що крім того, необов'язково містять щонайменше одну заміну, вставку або делецію), константну ділянку важкого або легкого ланцюга, (наприклад, що містить щонайменше один CH1, шарнірна область 1, шарнірна область 2, шарнірна область 3, шарнірна область 4, CH2, або CH3 або їхній фрагмент, крім того, що необов'язково містять щонайменше одну заміну, вставку або делецію), або будь-яку їхню частину, що може бути вбудована в антитіло за даним винаходом. Антитіло за даним винаходом може включати антитіло будь-якого ссавця, або може бути отримане з будь-якого ссавця, такого як, але не обмежуючи ними, людина, миша, кролик, щур, гризун, примат або будь-яке їхнє поєднання, і т.п. Виділені антитіла за даним винаходом містять амінокислотні послідовності антитіл, описаних у даному документі, що кодуються будь-яким придатним полінуклеотидом, або будьяке виділене або отримане антитіло. Переважно, антитіло людини або антигензв'язувальний фрагмент зв'язує IL-23p19 людини і, таким чином, частково або значнонейтралізує щонайменше один вид біологічної активності білка. Антитіло або його певна ділянка або варіант, що частково або значно нейтралізує щонайменше один вид біологічної активності щонайменше одного білка або фрагмента IL-23, може зв'язувати білок або фрагмент і, таким чином, інгібувати активність, опосередковувану зв'язуванням IL-23 з рецептором для IL-23 або іншими залежними від IL-23 чи опосередковуваними IL-23 механізмами. Як використовують у даному документі, термін "нейтралізуюче антитіло" стосується антитіла, що може інгібувати залежну від IL-23 активність приблизно на 20-120 %, переважно щонайменше приблизно на 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % або більше, в залежності від способу аналізу. Здатність антитіла проти IL-23p19 інгібувати залежну від IL-23 активність переважно оцінюють за допомогою щонайменше одного придатного способу аналізу білка IL-23 або рецептора для IL-23, як описано в даній заявці і/або як відомо в даній галузі. Антитіло людини за даним винаходом може являти собою антитіло будь-якого класу (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD і т.д.) або ізотипу і може містити легкий ланцюг каппа або лямбда. В одному варіанті здійснення антитіло людини містить важкий ланцюг або певний фрагмент IgG, наприклад, щонайменше одного з ізотипів IgG1, IgG2, IgG3 або IgG4 (наприклад, 1, 2, 3, 4). Антитіла цього типу можна одержувати з використанням трансгенної миші або іншого трансгенного ссавця, що не є людиною, що містить трансгени щонайменше одного легкого ланцюга людини (наприклад, IgG, IgA і IgM), як описано в даному документі і/або як відомо в даній галузі. В іншому варіанті здійснення антитіло людини проти IL-23p19 людини містить важкий ланцюг IgG1 і легкий ланцюг IgG1. Щонайменше одне антитіло за даним винаходом зв'язує щонайменше один визначений епітоп, специфічний щонайменше для одного білка IL-23p19, його субодиниці, фрагмента, ділянки або будь-якого їхнього поєднання. Щонайменше один епітоп може містити щонайменше одну ділянку для зв'язування антитіла, що містить щонайменше одну ділянку білка, при цьому епітоп переважно складається щонайменше з однієї позаклітинної, розчинної, гідрофільної, зовнішньої або цитоплазматичної ділянки білка. Щонайменше один певний епітоп може містити будь-яке поєднання щонайменше з однієї амінокислотної послідовності щонайменше з від 1-3 амінокислот до цілої визначеної ділянки сусідніх амінокислот з амінокислот 93-105 SEQ ID NO:145 (які містять початкову сигнальну послідовність з 19 амінокислотних залишків для 15 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 субодиниці білка p19), наприклад, амінокислотні залишки 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 SEQ ID NO:145 і т.д, які включають будь-які ділянки і сполучення цих послідовностей. Як правило, антитіло людини або антигензв'язувальний фрагмент за даним винаходом містить антигензв'язувальну ділянку, що містить щонайменше одну ділянку (CDR1, CDR2 і CDR3), що визначає комплементарність, або варіант щонайменше однієї варіабельної ділянки важкого ланцюга і щонайменше однієї ділянки людини (CDR1, CDR2 і CDR3), що визначає комплементарність, або варіант щонайменше однієї варіабельної ділянки легкого ланцюга. Необов'язково, послідовності CDR можуть бути отримані з послідовностей ембріонального типу людини або вони можуть мати близьку подібність з послідовностями ембріонального типу. Наприклад, можна використовувати CDR із синтетичної бібліотеки, отриманої з природних мишачих CDR. Як необмежувальний приклад, антитіло або антигензв'язувальна ділянка або варіант можуть містити щонайменше один з CDR3 важких ланцюгів, наприклад, вибраних з SEQ ID NO:46-51, 52-57 або 58-79. У конкретному варіанті здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент може мати антигензв'язувальну ділянку, що містить щонайменше частину щонайменше одного CDR важкого ланцюга (тобто, CDR1, CDR2 і/або CDR3), що має амінокислотну послідовність відповідних CDR (тобто CDR1, CDR2 і/або CDR3) (наприклад, CDR, описаних у даному документі). В іншому конкретному варіанті здійснення антитіло або антигензв'язувальна ділянка або варіант може мати антигензв'язувальну ділянку, що містить щонайменше частину щонайменше одного CDR легкого ланцюга (тобто, CDR1, CDR2 і/або CDR3) (наприклад, CDR, описаних у даному документі). У переважному варіанті здійснення, три CDR важкі ланцюги і три CDR легкі ланцюги антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можна одержувати хімічним зв'язуванням разом різних ділянок (наприклад, CDR, каркасної області) антитіла з використанням загальноприйнятих способів, одержанням і експресією (однієї або декількох) молекул нуклеїнової кислоти, що кодують антитіло з використанням загальноприйнятих способів технології рекомбінантних ДНК або з використанням будь-якого іншого придатного способу. Антитіло проти IL-23p19 може містити щонайменше одну варіабельну ділянку важкого або легкого ланцюга, що має визначену амінокислотну послідовність. Наприклад, у кращому варіанті здійснення, Антитіло проти IL-23p19 містить щонайменше одну із щонайменше однієї варіабельної ділянки важкого ланцюга, необов'язково вибраного з SEQ ID NO:80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 і 147 і/або щонайменше однієї варіабельної ділянки легкого ланцюга, необов'язково вибраного з SEQ ID NO:82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 і 128-132. Антитіла, що зв'язуються з IL-23p19 людини і які містять визначену варіабельну ділянку важкого або легкого ланцюга можна одержувати з використанням придатних способів. Антитіло, визначену ділянку або варіант можна експресувати з використанням кодуючої нуклеїнової кислоти або її ділянки в придатній клітині-хазяїні. Коди амінокислот Амінокислоти, що входять до складу антитіл проти IL-23p19 за даним винаходом, часто наводять у скороченому вигляді. Позначення амінокислот можуть бути представлені за допомогою позначення амінокислоти за допомогою її однобуквеного коду, її трибуквеного коду, назви або кодону(ів) із трьох нуклеотидів, як добре зрозуміло в даній галузі (див. Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994). Антитіло проти IL-23p19 за даним винаходом може включати одну або декілька амінокислотних замін, делецій або вставок або внаслідок природних мутацій, або внаслідок впливу людини, як описано в даному описі. Амінокислоти в антитілі проти IL-23p19 за даним винаходом, що необхідні для функціонування, можна виявляти відомими в даній галузі способами, такими як сайт-направлений мутагенез або скануючий аланіном мутагенез (наприклад, Ausubel, вище, розділи 8, 15; Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085 (1989)). В останньому способі в кожен залишок молекули вносять одиничні мутації із заміною на аланін. Потім отримані молекули тестують на біологічну активність, таку як, але не обмежуючи цим, щонайменше один вид активності, що нейтралізує IL-23. Ділянки, що важливі для зв'язування антитіла, також можна виявляти за допомогою структурного аналізу, такого як кристалізація, ядерний магнітний резонанс або фотоафінне мічення (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) і de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)). Антитіла проти IL-23p19 за даним винаходом можуть включати, але не обмежуватися ними, щонайменше одну ділянку, послідовність або сполучення, вибрані з від 5 до всіх сусідніх амінокислот варіабельної ділянки послідовностей SEQ ID NO:82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 і 128-132 і SEQ ID NO:80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 і 147. Необмежувальні варіанти, що можуть підсилювати або підтримувати щонайменше один з перерахованих видів активності, включають, але не обмежуються ними, кожний з зазначених 16 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вище поліпептидів, що далі містять щонайменше одну мутацію, що відповідає щонайменше одній заміні в залишках, що варіюють серед описаних амінокислотних послідовностей варіантів. Антитіло проти IL-23p19 далі може необов'язково містити поліпептид з амінокислотною послідовністю, що відрізняється від послідовностей, описаних у даному описі (наприклад, з однією або декількома консервативними замінами в послідовностях, представлених у даному описі). Також, більш конкретно, даний винахід включає варіанти амінокислотної послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга SEQ ID NO:82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 і 128-132 або амінокислотної послідовності варіабельної ділянки SEQ ID NO:80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 і 147. Як зрозуміють фахівці, даний винахід стосується щонайменше одного біологічно активного антитіла за даним винаходом. Біологічно активні антитіла мають специфічну активність щонайменше 20 %, 30 % або 40 %, і, переважно, щонайменше 50 %, 60 % або 70 %, і, найбільш переважно, щонайменше 80 %, 90 % або 95 %-1000 % або більше відносно активності нативного (несинтетичного), ендогенного або подібного і відомого антитіла. Способи аналізу і кількісного визначення показників ферментативної активності і субстратної специфічності добре відомі фахівцям у даній галузі. В іншому аспекті цей винахід стосується антитіл людини й антигензв'язувальних фрагментів, як описано в даному документі, що модифіковані за допомогою ковалентного приєднання органічної групи. Така модифікація може приводити до одержання антитіла або антигензв'язувального фрагмента з поліпшеними фармакокінетичними властивостями (наприклад, підвищеним періодом напіврозпаду в сироватці in vivo). Органічна група може являти собою лінійну або розгалужену гідрофільну полімерну групу, групу жирної кислоти або групу складного ефіру жирної кислоти. У конкретних варіантах здійснення гідрофільна полімерна група може мати молекулярну масу, що складає від приблизно 800 до приблизно 120000 Дальтон і може являти собою поліалкангліколь (наприклад, поліетиленгліколь (PEG), поліпропіленгліколь (PPG)), вуглеводний полімер, полімер з амінокислот або полівінілпіролідон, і група жирної кислоти або складного ефіру жирної кислоти може містити від приблизно восьми до приблизно сорока атомів вуглецю. Модифіковані антитіла й антигензв'язувальні фрагменти за даним винаходом можуть містити одну або декілька органічних груп, що ковалентно зв'язані, прямо або опосередковано, з антитілом. Кожна органічна група, що зв'язана з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом за даним винаходом, може незалежно являти собою гідрофільну полімерну групу, групу жирної кислоти або групу складного ефіру жирної кислоти. Як використовують у даному документі, термін "жирна кислота" включає монокарбонові кислоти і дикарбонові кислоти. "Гідрофільна полімерна група" як використовуваний в даному документі термін стосується органічного полімеру, що є більш розчинним у воді, ніж в октані. Наприклад, полілізин більш розчинний у воді, ніж в октані. Таким чином, антитіло, модифіковане за допомогою ковалентного приєднання полілізину, стосується цього винаходу. Гідрофільні полімери, придатні для модифікації антитіл за даним винаходом можуть бути лінійними або розгалуженими, і включають, наприклад, поліалкангліколі (наприклад, PEG, монометоксиполіетиленгліколь (mPEG), PPG і т.п.), вуглеводи (наприклад, декстран, целюлозу, олігосахариди, полісахариди і т.п.), полімери гідрофільних амінокислот (наприклад, полілізин, поліаргінін, поліаспартат і т.п.), оксиди поліалканів (наприклад, оксид поліетилену, оксид поліпропілену і т.п.) і полівінілпіролідон. Переважно, гідрофільний полімер, що модифікує антитіло за даним винаходом, має молекулярну масу від приблизно 800 до приблизно 150000 Дальтон як окремий молекулярний елемент. Наприклад, можна використовувати PEG 5000 і PEG20000; де підрядковий знак являє собою середню молекулярну масу полімеру в дальтонах. Гідрофільна полімерна група може бути заміщена від однієї до шести алкільними групами, групами жирних кислот або групами складних ефірів жирних кислот. Гідрофільні полімери, що заміщені жирною кислотою або групою складного ефіру жирної кислоти, можна одержувати, використовучи придатні способи. Наприклад, полімер, що містить аміногрупу, можна приєднувати до карбоксилату жирної кислоти або складного ефіру жирної кислоти, і активований карбоксилат (наприклад, активований за допомогою N, N-карбонілдіімідазолу) на жирній кислоті або складному ефірі жирної кислоти можна приєднувати до гідроксильної групи на полімері. Жирні кислоти і складні ефіри жирних кислот, придатні для модифікації антитіл за даним винаходом можуть бути насиченими або можуть містити один або декілька ненасичених елементів. Жирні кислоти, що придатні для модифікації антитіл за даним винаходом, включають, наприклад, н-додеканоат (C12, лаурат), н-тетрадеканоат (C14, міристат), ноктадеканоат (C18, стеарат), н-ейкозаноат (C20, арахідат), н-докозаноат (C22, бегенат), нтриаконтаноат (C30), н-тетраконтаноат (C40), цис-∆9-октадеканоат (C18, олеат), повністю цис 17 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ∆5,8,11,14-ейкозатетраеноат (C20, арахідонат), октандіову кислоту, тетрадекандіову кислоту, октадекандіову кислоту, докозандіову кислоту і т.п. Придатні складні ефіри жирних кислот включають моноефіри дикарбонових кислот, що містять лінійну або розгалужену групу нижчого алкілу. Група нижчого алкілу може містити від одного до приблизно дванадцяти, переважно, від одного до приблизно шести атомів вуглецю. Модифіковані антитіла людини й антигензв'язувальні фрагменти можна одержувати з використанням придатних способів, таких як реакція з однією або декількома модифікуючими речовинами. "Модифікуюча речовина", як термін, що використовується в даному документі, стосується придатної органічної групи (наприклад, групи гідрофільного полімеру, жирної кислоти, складного ефіру жирної кислоти), що містить активуючу групу. "Активуюча група" являє собою хімічну групу або функціональну групу, що у відповідних умовах може реагувати з другою хімічною групою, утворюючи, таким чином, ковалентний зв'язок між модифікуючою речовиною і другою хімічною групою. Наприклад, групи, що реагують з амінами, включають електрофільні групи, такі як тозилат, мезилат, гало (хлор, бром, фтор, йод), складні ефіри Nгідроксисукцинімідилу (NHS), і т.п. Активуючі групи, що можуть реагувати з тіолами, включають, наприклад, малеїнімід, йодацетил, акрилоліл, піридилдисульфіди, тіол 5-тіол-2-нітробензойної кислоти (TNB-тіол) і т.п. Альдегідну функціональну групу можна приєднувати до молекул, що містять амін або гідразид, і азидна група може реагувати з тривалентною фосфорною групою з утворенням зв'язків фосфорамідату або фосфоріміду. Придатні способи вбудовування активуючих груп у молекули відомі в даній галузі (див. наприклад, Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Активуюча група може бути прямо зв'язана з органічною групою (наприклад, із групою гідрофільного полімеру, жирної кислоти, складного ефіру жирної кислоти), або через лінкерну групу, наприклад, двовалентну групу C 1-C12, де один або декілька атомів вуглецю можуть бути заміщені гетероатомом, таким як кисень, азот або сірка. Придатні лінкерні групи включають, наприклад, тетраетиленгліколь, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6NH-, -(CH2)2-NH- і -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Модифікуючі речовини, що містять лінкерну групу можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції моно-Восалкілдіаміну (наприклад, моно-Вос-етилендіамін, моно-Вос-діаміногексан) з жирною кислотою в присутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) з утворенням амідного зв'язку між вільним аміном і карбоксилатом жирної кислоти. Захисну групу Boc можна видаляти з продукту за допомогою обробки трифтороцтовою кислотою (TFA), що робить доступним первинний амін, який можна приєднувати до іншого карбоксилату, як описано, або який можна піддавати реакції з малеїновим ангідридом, і отриманий продукт піддавати циклізації з одержанням активованого малеімідо-похідного жирної кислоти. (Див., наприклад, Thompson, et al, WO 92/16221, повний опис якої включено в даному описі як посилання). Модифіковані антитіла за даним винаходом можна одержувати за допомогою проведення реакції антитіла людини або антигензв'язувального фрагмента з модифікуючою речовиною. Наприклад, органічні групи можна приєднувати до антитіла не специфічним у відношенні ділянки способом з використанням модифікуючої речовини, що реагує з аміном, наприклад, складного ефіру NHS і PEG. Модифіковані антитіла людини або антигензв'язувальні фрагменти також можна одержувати відновленням дисульфідних зв'язків (наприклад, дисульфідних зв'язків між ланцюгами) антитіла або антигензв'язувального фрагмента. Відновлене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент потім можна піддавати реакції з модифікуючою речовиною, що реагує з тіолом, з одержанням модифікованого антитіла за даним винаходом. Модифіковані антитіла людини й антигензв'язувальні фрагменти, що містять органічну групу, що зв'язана з визначеними ділянками антитіла за даним винаходом, можна одержувати з використанням придатних способів, таких як зворотний протеоліз (Fisch et al, Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992); Werlen et al, Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al, Protein Set 6(10):22332241 (1997); Itoh et al, Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al, Biotechnol Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), і способів, описаних у Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996). Композиції антиідіотипічних антитіл до антитіл проти IL-23p19 На додаток до моноклональних антитіл проти IL-23p19, даний винахід також стосується антиідіотипічного (анти-Id) антитіла, специфічного до таких антитіл за даним винаходом. АнтиІd-антитіло являє собою антитіло, що розпізнає певні детермінанти, як правило, асоційовані з антигензв'язувальною ділянкою іншого антитіла. Анти-Id можна одержувати за допомогою імунізації тварини того ж виду і генетичного типу (наприклад, лінії миші), як джерело Id-антитіла, антитілом або CDR ділянкою, що містить його. В імунізованій тварині відбувається розпізнавання і відповідь на ідіотипічні детермінанти імунізуючого антитіла і продукція анти-Id 18 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антитіла. Анти-Id антитіло також можна використовувати як "імуноген" для індукування імунної відповіді в іншої тварини, що продукує так зване анти-анти-Іd антитіло. Також даний винахід стосується щонайменше однієї композиції антитіл проти IL-23p19, що містить у ній щонайменше одне, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість або більше антитіл проти IL-23p19, як описано в даному документі і/або як відомо в даній галузі, що надані в композиції, суміші або формі, що не зустрічається в природі. Такі композиції включають композиції, що не зустрічаються в природі, що містять щонайменше один або два повнорозмірних варіанти, варіанти з C- і/або N-кінцевою делецією, домену або фрагменту, або визначених варіанти амінокислотної послідовності антитіла проти IL-23p19, вибраної з групи, яка складається з 70-100 % сусідніх амінокислот SEQ ID NO:1-132, 146 і 147 або їхніх певних фрагментів, доменів або варіантів. Переважні композиції антитіл проти IL-23p19 включають щонайменше одну або дві повнорозмірні ділянки, фрагменти, домени або варіанти ділянок, що містять щонайменше одну CDR або LBP, послідовності антитіла проти IL-23p19, описаного в даному документі, наприклад, 70-100 % SEQ ID NO:1-132, 146 і 147, або їхніх визначених фрагментів, доменів або варіантів. Наступні переважні композиції містять, наприклад, 40-99 % щонайменше одного з 70-100 % з SEQ ID NO:1-132, 146 і 147, і т.д., або їхні певні фрагменти, домени чи варіанти. Такі процентні вмісти композиції являють собою процентні вмісти по масі, об'єму, концентрації, молярності або моляльності, як рідкі або сухі розчини, суміші, суспензії, емульсії, частинки, порошок або колоїдні речовини, як відомо в даній галузі або як описано в даному документі. Композиції антитіл, що містять додаткові терапевтично активні інгредієнти Композиції антитіла за даним винаходом, крім того, необов'язково можуть містити ефективну кількість щонайменше однієї сполуки або білка, вибраного щонайменше з одного протиінфекційного лікарського засобу, лікарського засобу для серцево-судинної (CV) системи, лікарського засобу для центральної нервової системи (ЦНС), лікарського засобу для автономної нервової системи (ANS), лікарського засобу для дихальних шляхів, лікарського засобу для шлунково-кишкового (GI) тракту, гормонального лікарського засобу, лікарського засобу для рідинного або електролітного балансу, гематологічного лікарського засобу, протипухлинного засобу, імуномодулюючого лікарського засобу, лікарського засобу для очей, вух і носа, лікарського засобу для місцевого застосування, дієтологічного лікарського засобу або подібних до них. Такі лікарські засоби добре відомі в даній галузі, включаючи сполуки, показання, дозування і введення для кожного представленого в даному описі лікарського засобу (див., st наприклад, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21 edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Рrоfеssіоnаl's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT, усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі). Протиінфекційний лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амебіцидів або щонайменше одного з протипротозойних засобів, протигельмінтних засобів, протигрибкових засобів, протималярійних, протитуберкульозних засобів або щонайменше одного з протилепрозних засобів, аміноглікозидів, пеніцилінів, цефалоспоринів, тетрациклінів, сульфонамідів, фторхінолонів, противірусних засобів, макролідних протиінфекційних засобів і інших протиінфекційних засобів. CV лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з інотропних засобів, антиаритмічних засобів, антиангінальних засобів, антигіпертензивних засобів, антиліпідемічних засобів і інших серцево-судинних лікарських засобів. Лікарський засіб для ЦНС може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з ненаркотичних анальгетиків, або щонайменше один лікарський засіб, вибраний з жарознижувальних засобів, нестероїдних протизапальних лікарських засобів, наркотичного або щонайменше одного з опіоїдних анальгетиків, седативних гіпнотичних засобів, протисудомних препаратів, антидепресантів, седативних лікарських засобів, антипсихотичних лікарських засобів, стимуляторів центральної нервової системи, протипаркінсонічних засобів та інших лікарських засобів для центральної нервової системи. Лікарський засіб для ANS може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з холінергічних засобів (парасимпатоміметиків), антихолінергічних засобів, адренергічних засобів (симпатоміметиків), адренергічних блокаторів (симпатолітиків), релаксантів скелетної мускулатури і нервовом'язових блокаторів. Лікарський засіб для дихальних шляхів може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з антигістамінів, бронходилятаторів, відхаркувальних засобів або щонайменше одного з засобів від кашлю й інших лікарських засобів для дихальної системи. Лікарський засіб для GI тракту може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з антацидів або щонайменше одного з адсорбентів, або щонайменше одного з засобів, що усувають метеоризм, травних ферментів, або щонайменше одного з засобів, що 19 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчиняють жовчні камені, засобів проти діареї, проносних засобів, протиблювотних засобів і лікарських засобів проти виразки. Гормональний лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з кортикостероїдів, андрогенів, або щонайменше одного анаболічного стероїду, естрогену або щонайменше одного прогестину, гонадотропіну, протидіабетичного лікарського засобу або щонайменше одного з глюкагону, гормону щитовидної залози, антагоніста гормону щитовидної залози, гормону гіпофіза, і лікарського засобу, подібного до гормону паращитовидної залози. Лікарський засіб для рідинного й електролітного балансу може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з діуретиків, електролітів або щонайменше одного розчину, що заміщає, підкислювального або щонайменше одного підлужувального засобу. Гематологічний лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з засобів, що підвищують кількість гемоглобіну в крові, антикоагулянтів, похідних крові, і тромболітичних ферментів. Засоби проти злоякісної пухлини можуть являти собою щонайменше один засіб, вибраний з алкілуючих лікарських засобів, антиметаболітів, антибіотиків проти злоякісної пухлини, засобів проти злоякісної пухлини, що змінюють гормональний баланс, і інших засобів проти злоякісної пухлини. Імуномодулюючий лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з імунодепресантів, вакцин або щонайменше одного токсоїду, антитоксину або щонайменше одного антивеніну, імунної сироватки і модифікаторів біологічної відповіді. Лікарський засіб для очей, вух і носа може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з офтальмічних протиінфекційних засобів, офтальмічних протизапальних засобів, міотиків, мідріатиків, офтальмічних судинозвужувальних засобів, інших лікарських засобів для очей, вух і носа. Місцевий лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний із протиінфекційних засобів, скабіцидів або щонайменше одного педикуліциду або місцевого кортикостероїду. Дієтологічний лікарський засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з вітамінів, мінералів або калорійних засобів. Див., наприклад, зміст Nursing 2001 Drug Handbook, вище. Щонайменше один амебіцидний або протипротозойний засіб може являти собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з атоваквону, хлороквіну гідрохлориду, хлороквіну фосфату, метронідазолу, метронідазолу гідрохлориду і пентамідину ізетіонату. Щонайменше одий протигельмінтний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з мебендазолу, пірантелу памоату і тіабендазолу. Щонайменше один протигрибковий засіб може являти собою щонайменше засіб, вибраний з амфотерицину B, холестерилсульфатного комплексу амфотерицину B, ліпідного комплексу амфотерицину B, ліпосомального амфотерицину B, флуконазолу, флуцитозину, мікророзмірного гризеофульвіну, ультрамікророзмірного гризеофульвіну, ітраконазолу, кетоконазолу, ністатину і тербінафіну гідрохлориду. Щонайменше один протималярійний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із хлороквіну гідрохлориду, хлороквіну фосфату, доксицикліну, гідроксихлороквіну сульфату, мефлоквіну гідрохлориду, примаквіну фосфату, піриметаміну і піриметаміну із сульфадоксином. Щонайменше один протитуберкульозний або протилепрозний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із клофазиміну, циклосерину, дапзону, етамбутолу гідрохлориду, ізоніазиду, піразинаміду, рифабутину, рифампіну, рифапентину і стрептоміцину сульфату. Щонайменше один аміноглікозид може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амікацину сульфату, гентаміцину сульфату, неоміцину сульфату, стрептоміцину сульфату і тобраміцину сульфату. Щонайменше один пеніцилін може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амоксицилін/клавуланату калію, амоксициліну тригідрату, ампіциліну, ампіциліну натрію, ампіциліну тригідрату, ампіцилін натрію/сульбактаму натрію, клоксациліну натрію, диклоксациліну натрію, мезлоциліну натрію, нафциліну натрію, оксициліну натрію, пеніциліну G бензатину, пеніциліну G калію, пеніциліну G прокаїну, пеніциліну G натрію, пеніциліну V калію, піперациліну натрію, піперацилін натрію/тазобактаму натрію, тикарциліну динатрію і тікарцилін динатрію/клавуланату калію. Щонайменше один цефалоспорин може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з цефаклору, цефадроксилу, цефазоліну натрію, цефдиніру, цефепіму гідрохлориду, цефіксиму, цефметазолу натрію, цефоніциду натрію, цефоперазону натрію, цефотаксиму натрію, цефотетану динатрію, цефокситину натрію, цефподоксиму проксетилу, цефпрозилу, цефтазидиму, цефтибутену, цефтизоксиму натрію, цефтріаксону натрію, цефуроксиму аксетилу, цефуроксиму натрію, цефалексину гідрохлориду, цефалексину моногідрату, цефрадину і лоракабефу. Щонайменше один тетрациклін може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з демеклоцикліну гідрохлориду, доксицикліну кальцію, доксицикліну гіклату, доксицикліну гідрохлориду, доксицикліну моногідрату, міноцикліну гідрохлориду і тетрацикліну гідрохлориду. Щонайменше один сульфонамід може являти собою щонайменше 20 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 один засіб, вибраний з ко-тримоксазолу, сульфадіазину, сульфаметоксазолу, сульфізоксазолу й ацетилсульфізоксазолу. Щонайменше один фторхінолон може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з алатрофлоксацину мезилату, ципрофлоксацину, еноксацину, левофлоксацину, ломефлоксацину гідрохлориду, налідиксової кислоти, норфлоксацину, офлоксацину, спарфлоксацину і тровафлоксацину мезилату. Щонайменше один фторхінолон може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з алатрофлоксацину мезилату, ципрофлоксацину, еноксацину, левофлоксацину, ломефлоксацину гідрохлориду, налідиксової кислоти, норфлоксацину, офлоксацину, спарфлоксацину і тровафлоксацину мезилату. Щонайменше один противірусний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з абакавіру сульфату, ацикловіру натрію, амантадину гідрохлориду, ампренавіру, цидофовіру, делавірдину мезилату, диданозину, ефавіренца, фамцикловіру, фомівірсена натрію, фоскарнету натрію, ганцикловіру, індинавіру сульфату, ламівудину, ламівудин/зидовудину, нельфінавіру мезилату, невірапіну, озельтамівіру фосфату, рибавірину, римантидину гідрохлориду, ритонавіру, саквінавіру, саквінавіру мезилату, ставудину, валацикловіру гідрохлориду, зальцитабіну, занамівіру, і зидовудину. Щонайменше один макролідний протиінфекційний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з азитроміцину, кларитроміцину, диритроміцину, основи еритроміцину, еритроміцину естолату, еритроміцину етилсукцинату, еритроміцину лактобіонату і еритроміцину стеарату. Щонайменше один інший протизапальний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з азтреонаму, бацитрацину, хлорамфеніколу натрію сукцинату, кліндаміцину гідрохлориду, кліндаміцину пальмітату гідрохлориду, кліндаміцину фосфату, іміпенему і циластатину натрію, меропенему, макрокристалів нітрофурантоїну, мікрокристалів нітрофурантоїну, квінупристин/дальфопристину, спектиноміцину гідрохлориду, триметоприму і ванкоміцину гідрохлориду. (Див., наприклад, pp. 24-214 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один інотропний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амринону лактату, дигоксину і мілринону лактату. Щонайменше один протиаритмічний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з аденозину, аміодарону гідрохлориду, атропіну сульфату, бретиліуму тозилату, дилтіазему гідрохлориду, дизопіраміду, дизопіраміду фосфату, есмололу гідрохлориду, флеціаніду ацетату, ібутиліду фумарату, лідокаїну гідрохлориду, мексилетину гідрохлориду, морицизину гідрохлориду, фенітоїну, фенітоїну натрію, прокаїнаміду гідрохлориду, пропафенону гідрохлориду, пропранололу гідрохлориду, квінідину бісульфату, квінідину глюконату, квінідину полігалактоуронату, квінідину сульфату, соталолу, токаїніду гідрохлориду і верапамілу гідрохлориду. Щонайменше один антиангінальний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амлодипідину безилату, амілу нітриту, бепридилу гідрохлориду, дилтіазему гідрохлориду, ізосорбіту динітрату, ізосорбіту мононітрату, надололу, нікардипіну гідрохлориду, ніфедипіну, нітрогліцерину, пропранололу гідрохлориду, верапамілу і верапамілу гідрохлориду. Щонайменше один антигіпертензивний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацебутололу гідрохлориду, амлодипіну безилату, атенололу, беназеприлу гідрохлориду, бетоксалолу гідрохлориду, бізопрололу фумарату, кандесартану цилексетилу, каптоприлу, картеололу гідрохлориду, карведилолу, клонідину, клонідину гідрохлориду, діазоксиду, дилтіазему гідрохлориду, доксазозину мезилату, еналаприлату, еналаприлу малеату, епросартану мезилату, фелодипіну, фенолдопаму мезилату, фосиноприлу натрію, гуанабенца ацетату, гуанадрелу сульфату, гуанфацину гідрохлориду, гідралазину гідрохлориду, ірбесартану, ізрадипіну, лабеталолу гідрохлориду, лізиноприлу, лозартану калію, метилдопи, метилдопатгідрохлориду, метопрололу сукцинату, метопрололу тартрату, міноксидилу, моексиприлу гідрохлориду, надололу, нікардипіну гідрохлориду, ніфедипіну, нізолдипіну, нітропрусиду натрію, пентбутололу сульфату, периндоприлу ербуміну, фентоламіну мезилату, піндололу, празосину гідрохлориду, пропранололу гідрохлориду, квінаприлу гідрохлориду, раміприлу, телмісартану, теразозину гідрохлориду, тимололу малеату, трандолаприлу, валсартану і верапамілу гідрохлориду. Щонайменше один антиліпідемічний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з аторвастатину кальцію, церивастатину натрію, холестираміну, колестиполу гідрохлориду, фенофібрату (мікронізованого), флувастатину натрію, гемфіброзилу, ловастатину, ніацину, правастатину натрію і симвастатину. Щонайменше один інший CV лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з абциксимабу, алпростадилу, арбутаміну гідрохлориду, цилостазолу, клопідогрелу бісульфату, дипіридамолу, ептифібатиду, мідодрину гідрохлориду, пентоксифіліну, тиклопідину гідрохлориду і тирофібану гідрохлориду. (Див., наприклад, pp. 215-336 Nursing 2001 Drug Handbook). 21 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Щонайменше один ненаркотичний анальгетик або жарознижувальний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацетамінофену, аспірину, холіну магнію трисаліцилату, дифлунізалу і магнію саліцилату. Щонайменше один нестероїдний протизапальний лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з целекоксибу, диклофенаку калію, диклофенаку натрію, етодолака, фенопрофену кальцію, флубіпрофену, ібупрофену, індометацину, індометацину натрію тригідрату, кетопрофену, каторолаку трометаміну, набуметону, напроксену, напроксену натрію, оксапрозину, піроксикаму, рофекоксибу і суліндаку. Щонайменше один наркотичний або опіоїдний анальгетик може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з альфентанілу гідрохлориду, бупренорфіну гідрохлориду, буторфанолу тартрату, кодеїну фосфату, кодеїну сульфату, фентанілу цитрату, трансдермальної системи фентанілу, фентанілу для введення через слизову оболонку, гідроморфону гідрохлориду, меперидину гідрохлориду, метадону гідрохлориду, морфіну гідрохлориду, морфіну сульфату, морфіну тартрату, нальбуфіну гідрохлориду, оксикодону гідрохлориду, оксикодону пектинату, оксиморфону гідрохлориду, пентазоцину гідрохлориду, пентазоцину гідрохлориду і налоксону гідрохлориду, пентазоцину лактату, пропоксифену гідрохлориду, пропоксифену напсилату, реміфентанілу гідрохлориду, суфентанілу цитрату і трамадолу гідрохлориду. Щонайменше один седативний гіпнотичний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із хлоралгідрату, естазоламу, флуразепаму гідрохлориду, пентобарбіталу, пентобарбіталу натрію, фенобарбіталу натрію, секобарбіталу натрію, темазепаму, триазоламу, залеплону і золпідему тартрату. Щонайменше один протисудомний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацетазоламіду натрію, карбамазепіну, клонезепаму, клоразепату дикалію, діазепаму, дивалпрекса натрію, етосуксіміду, фосфенітоїну натрію, габапентину, ламотригіну, сульфату магнію, фенобарбіталу, фенобарбіталу натрію, фенітоїну, фенітоїну натрію, фенітоїну натрію (тривалої дії), примідону, тіагабіну гідрохлориду, топірамату, вальпроату натрію і вальпроєвої кислоти. Щонайменше один антидепресант може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амітриптиліну гідрохлориду, амітриптиліну памоату, амоксапіну, бупропіону гідрохлориду, циталопраму гідроброміду, клопіраміну гідрохлориду, дезіпраміну гідрохлориду, доксепіну гідрохлориду, флуоксетину гідрохлориду, іміпраміну гідрохлориду, іміпраміну памоату, міртазапіну, нефадозону гідрохлориду, нортриптиліну гідрохлориду, пароксетину гідрохлориду, фенелзину сульфату, сертраліну гідрохлориду, транілципроміну сульфату, триміпраміну малеату і венлафаксину гідрохлориду. Щонайменше один седативний лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з альпразоламу, буспірону гідрохлориду, хлордіазепоксиду, хлордіазепоксиду гідрохлориду, клоразепату дикалію, діазепаму, доксепіну гідрохлориду, гідроксизину ембонату, гідроксизину гідрохлориду, гідроксизину памоату, лоразепаму, мефробамата, мідазоламу гідрохлориду й оксазепаму. Щонайменше один антипсихотичний лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із хлорпромазину гідрохлориду, клозапіну, флуфеназину деканоату, флуфеназину енантату, флуфеназину гідрохлориду, галоперидолу, галоперидолу деканоату, галоперидолу лактату, локсапіну гідрохлориду, локсапіну сукцинату, мезоридазину безилату, молідону гідрохлориду, оланзапіну, перфеназину, пімозиду, прохлорперазину, кветіапіну фумарату, рисперидону, тіоридазину гідрохлориду, тіотиксену, тіотиксену гідрохлориду і трифлуоперазину гідрохлориду. Щонайменше один стимулятор центральної нервової системи може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амфетаміну сульфату, кофеїну, декстроамфетаміну сульфату, доксапраму гідрохлориду, метамфетаміну гідрохлориду, метилфенідату гідрохлориду, модафінілу, пемоліну і фентерміну гідрохлориду. Щонайменше один протипаркінсонічний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амантадину гідрохлориду, бензтропіну мезилату, біперидену гідрохлориду, біперидену лактату, бромкриптину мезилату, карбідопалеводопи, ентакапону, леводопи, перголіду мезилату, праміпексолу дигідрохлориду, ропініролу гідрохлориду, селегіліну гідрохлориду, толкапону і тригексилфенідилу гідрохлориду. Щонайменше один інший засіб для центральної нервової системи може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бупропіону гідрохлориду, донепезилу гідрохлориду, дроперидолу, флувоксаміну малеату, карбонату літію, цитрату літію, наратриптану гідрохлориду, нікотину полакрилекса, трансдермальної системи нікотину, пропофолу, ризатриптану бензоату, сибутаміну гідрохлориду моногідрату, суматриптану сукцинату, такрину гідрохлориду і золмітриптану. (Див., наприклад, pp. 337-530 °F Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один холінергічний засіб (наприклад, парасимпатоміметик) може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бетанехолу хлориду, едрофонію хлориду, неостигміну броміду, неостигміну метилсульфату, фізостигміну саліцилату і піридостигміну броміду. Щонайменше один антихолінергічний засіб може являти собою щонайменше один 22 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засіб, вибраний з атропіну сульфату, дициломіну гідрохлориду, глікопіролату, хіосціаміну, хіосціаміну сульфату, пропентеліну броміду, скополаміну, скополаміну бутилброміду і скополаміну гідроброміду. Щонайменше один адренергічний засіб (симпатоміметик) може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з добутаміну гідрохлориду, дофаміну гідрохлориду, метарамінолу бітартрату, норадреналіну бітартрату, фенілефрину гідрохлориду, псевдоефедрину гідрохлориду і псевдоефедрину сульфату. Щонайменше один адренергічний блокатор (симпатолітик) може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з дигідроерготаміну мезилату, ерготаміну тартрату, метисергіду малеату і пропранололу гідрохлориду. Щонайменше один релаксант скелетної мускулатури може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з баклофену, карисопродолу, хлорзоксазону, циклобензаприну гідрохлориду, дантролену натрію, метокарбамолу і тизанідину гідрохлориду. Щонайменше один нервово-м'язовий блокатор може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з атракурію безилату, цисатракурію безилату, доксакурію хлориду, мівакурію хлориду, панкуронію броміду, піпекуронію броміду, рапакуронію броміду, рокуронію броміду, сукцинілу хлориду, турбокурарину хлориду і венокуронію броміду. (Див., наприклад, pp. 531-84 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один антигістамінний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із бромфеніраміну малеату, цетиразину гідрохлориду, хлорфеніраміну малеату, клемастину фумарату, ципрогептадину гідрохлориду, дифенгідраміну гідрохлориду, фексофенадину гідрохлориду, лоратидину, прометазину гідрохлориду, прометазину теоклату і трипролідину гідрохлориду. Щонайменше один бронходилятатор може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з альбутеролу, альбутеролу сульфату, амінофіліну, атропіну сульфату, ефедрину сульфату, адреналіну, адреналіну бітартрату, адреналіну гідрохлориду, іпратропіуму броміду, ізопротеренолу, ізопротеренолу гідрохлориду, ізопротеренолу сульфату, левальбутеролу гідрохлориду, метапротеренолу сульфату, окситрифіліну, піребутеролу ацетату, сальметеролу ксинафоату, тербуталіну сульфату і теофіліну. Щонайменше один відхаркувальний засіб або засіб проти кашлю може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бензонатату, кодеїну фосфату, кодеїну сульфату, дектраметорафану гідроброміду, дифенгідраміну гідрохлориду, гуайфенезину і гідроморфону гідрохлориду. Щонайменше один інший лікарський засіб для дихальних шляхів може являти собою щонайменше одинзасіб, вибраний з ацетилцистеїну, беклометазону дипропіонату, берактанту, будезоніду, кальфактанту, кромоліну натрію, дорнази альфа, епопростенолу натрію, флунізоліду, флуказону пропіонату, монтелукасту натрію, недокромілу натрію, палівізумабу, триамцинолону ацетоніду, зафірлукасту і зилеутону. (Див., наприклад, pp. 585-642 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один антацид, адсорбент або засіб, що усуває метеоризм, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з карбонату алюмінію, гідроксиду алюмінію, карбонату кальцію, магалдрату, гідроксиду магнію, оксиду магнію, симетикону і бікарбонату натрію. Щонайменше один травний фермент або засіб, що розчиняє жовчні камені, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з панкреатину панкреліпази й урсодіолу. Щонайменше один засіб проти діареї може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з аттапульгіту, субсаліцилату вісмуту, кальцію полікарбофілу, дифеноксилату гідрохлориду й атропіну сульфату, лопераміду, октреотиду ацетату, настойки опіуму і настойки опіуму (камфорної). Щонайменше один проносний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бісакодилу, кальцію полікарбофілу, каскара саграда, ароматичного рідкого екстракту каскара саграда, рідкого екстракту каскара саграда, касторової олії, докузату кальцію, докузату натрію, гліцерину, лактулози, цитрату магнію, гідроксиду магнію, сульфату магнію, метилцелюлози, мінеральної олії, поліетиленгліколю або розчину електроліту, псиліуму, сени і фосфату натрію. Щонайменше один протиблювотний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із хлорпромазину гідрохлориду, дименгідринату, долазетрону мезилату, дронабінолу, гранізетрону гідрохлориду, меклізину гідрохлориду, метоклопраміду гідрохлориду, ондансетрону гідрохлориду, перфеназину, прохлорперазину, прохлорперазину едизилату, прохлорперазину малеату, прометазину гідрохлориду, скополаміну, триетилперазину малеату і триметобензаміду гідрохлориду. Щонайменше один лікарський засіб проти виразки може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з циметидину, циметидину гідрохлориду, фамотидину, ланзопразолу, мізопростолу, нізатидину, омепразолу, рабепрозолу натрію, ранітидину вісмуту цитрату, ранітидину гідрохлориду і сукралфату. (Див., наприклад, pp. 643-95 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один кортикостероїд може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бетаметазону, бетаметазону ацетату або бетаметазону натрію фосфату, бетаметазону натрію фосфату, ацетату кортизону, дексаметазону, дексаметазону ацетату, дексаметазону натрію 23 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фосфату, флудроацетату кортизону, гідрокортизону, гідроацетату кортизону, гідрокортизону ципіонату, гідрокортизону натрію фосфату, гідрокортизону натрію сукцинату, метилпреднізолону, метилпреднізолону ацетату, метилпреднізолону натрію сукцинату, преднізолону, преднізолону ацетату, преднізолону натрію фосфату, преднізолону тебутату, преднізону, триамцинолону, триамцинолону ацетоніду і триамцинолону діацетату. Щонайменше один андроген або анаболічний стероїд може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з даназолу, флуоксиместерону, метилтестостерону, нандролону деканоату, нандролону фенпропіонату, тестостерону, тестостерону ципіонату, тестостерону енантату, тестостерону пропіонату і трансдермальної системи тестостерону. Щонайменше один естроген або прогестин може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з етерифікованих естрогенів, естрадіолу, естрадіолу ципіонату, трансдермальної системи естрадіол/норетиндрону ацетату, естрадіолу валерату, естрогенів (кон'югованих), естропіпату, етинілестрадіолу, етинілестрадіолу і дезогестрелу, етинілестрадіолу і етиндіолу діацетату, етинілестрадіолу і дезогестрелу, етинілестрадіолу і етиндіолу діацетату, етинілестрадіолу і левоноргестерелу, етинілестрадіолу і норетиндрону, етинілестрадіолу і норетиндрону ацетату, етинілестрадіолу і норгестимату, етинілестрадіолу і норгестрелу, етинілестрадіолу і норетиндрону й ацетату і фумарату заліза, левоноргестерелу, медроксипрогестерону ацетату, местранолу і норетиндрону, норетиндрону, норетиндрону ацетату, норгестрелу і прогестерону. Щонайменше один гонадотропін може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ганіреліксу ацетату, гонадореліну ацетату, гістреліну ацетату і менотропінів. Щонайменше один протидіабетичний засіб або глюкагон може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з акарбози, хлорпропаміду, глімепіриду, гліпізиду, глюкагону, глібуриду, інсуліну, метформіну гідрохлориду, міглітолу, піоглітазону гідрохлориду, репаглініду, розиглітазону малеату і троглітазону. Щонайменше один гормон щитовидної залози може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з левотироксину натрію, ліотироніну натрію, ліотриксу і тироїду. Щонайменше один антагоніст гормону щитовидної залози може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з метимазолу, йодиду калію, йодиду калію (насичений розчин), пропілтіоурацилу, радіоактивного 131 йоду (йодид натрію I) і концентрованого розчину йоду. Щонайменше один гормон гіпофіза може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з кортикотропіну, козинотропіну, десмопресину ацетату, леупроліду ацетату, кортикотропіну продовженої дії, соматрему, соматропіну і вазопресину. Щонайменше один лікарський засіб, подібний до гормону паращитовидної залози, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з кальцифедіолу, кальцитоніну (людини), кальцитоніну (лосося), кальцитриолу, дигідротахістеролу і етидронату динатрію. (Див., наприклад, pp. 696-796 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один діуретик може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацетазоламіду, ацетазоламіду натрію, амілориду гідрохлориду, буметаніду, хлорталідону, етакринату натрію, етакринової кислоти, фуросеміду, гідрохлортіазиду, індапаміду, маніту, метолазону, спіронолактону, торсеміду, триамтерену і сечовини. Щонайменше один розчин електроліту або розчин, що заміщає, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацетату кальцію, карбонату кальцію, хлориду кальцію, цитрату кальцію, глубіонату кальцію, глуцептату кальцію, глюконату кальцію, лактату кальцію, фосфату кальцію (двоосновного), фосфату кальцію (триосновного), декстрану (високомолекулярного), декстрану (низькомолекулярного), гетакрохмалю, хлориду магнію, сульфату магнію, ацетату калію, бікарбонату калію, хлориду калію, глюконату калію, розчину Рінгера для ін'єкцій, розчину Рінгера для ін'єкцій (лактатного) і хлориду натрію. Щонайменше один підкисляючий або підлужувальний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бікарбонату натрію, лактату натрію і трометаміну. (Див., наприклад, pp. 797-833 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один засіб для підвищення рівня гемоглобіну в крові може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з фумарату заліза, глюконату заліза, сульфату заліза, сульфату заліза (висушеного), декстрану заліза, сорбіту заліза, комплексу полісахарид-залізо і комплексу глюконату заліза з натрієм. Щонайменше один антикоагулянт може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ардепарину натрію, дальтепарину натрію, данапароїду натрію, еноксапарину натрію, гепарину кальцію, гепарину натрію і варфарину натрію. Щонайменше одне похідне крові може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з альбуміну 5 %, альбуміну 25 %, антигемофільного фактора, антиінгібіторного коагулянтного комплексу, антитромбіну III (людини), фактора IX (людини), комплексу фактора IX і фракцій білків плазми. Щонайменше один тромболітичний фермент може являти собою щонайменше 24 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 один засіб, вибраний з альтеплази, анистреплази, ретеплази (рекомбінантної), стрептокінази й урокінази. (Див., наприклад, pp. 834-66 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один алкілуючий лікарський засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бісульфану, карбоплатину, кармустину, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, іфосфаміду, ломустину, мехлоретаміну гідрохлориду, мелфалану, мелфалану гідрохлориду, стрептозоцину, темозололміду і тіотепи. Щонайменше один антиметаболіт може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з капецитабіну, кладрибіну, цитарабіну, флоксуридину, флударабіну фосфату, фторурацилу, гідроксисечовини, меркаптопурину, метотрексату, метотрексату натрію і тіогуаніну. Щонайменше один антибіотичний протипухлинний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із блеоміцину сульфату, дактиноміцину, даунорубіцину ліпосомального цитрату, даунорубіцину гідрохлориду, доксорубіцину гідрохлориду, ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду, епірубіцину гідрохлориду, ідарубіцину гідрохлориду, мітоміцину, пентостатину, плікаміцину і валрубіцину. Щонайменше один протипухлинний засіб, що змінює гормональний баланс, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з анастрозолу, бікалутаміду, естрамустину фосфату натрію, екземестану, флутаміду, гозереліну ацетату, лектрозолу, леупроліду ацетату, магестролу ацетату, нілутаміду, тамоксифену цитрату, тестолактону і тореміфену цитрату. Щонайменше один інший протипухлинний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з аспарагінази, бацил Кальметта-Герена (BCG) (живих інтравезикулярних), декарбазину, доцетакселу, етопзиду, етопзиду фосфату, гемцитабіну гідрохлориду, іринотекану гідрохлориду, мітотану, мітоксантрону гідрохлориду, паклітакселу, пегаспаргази, порфімеру натрію, прокарбазину гідрохлориду, ритуксимабу, теніпозиду, топотекану гідрохлориду, трастузумабу, третиноїну, вінбластину сульфату, вінкристину сульфату і вінорелбіну тартрату. (Див., наприклад, pp. 867-963 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один імунодепресант може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з азатіоприну, базиліксимабу, циклоспорину, даклізумабу, лімфоцитарного імуноглобуліну, муромонаб-CD3, мікофеноляту мофетилу, мікофеноляту мофетилу гідрохлориду, сиролімусу і такролімусу. Щонайменше одна вакцина або токсоїд може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з вакцини BCG, протихолерної вакцини, токсоїдів дифтерії і правця (адсорбованих), адсорбованих токсоїдів дифтерії і правця і безклітинної вакцини проти коклюшу, токсоїдів дифтерії і правця і вакцини проти коклюшу з цільними клітинами, вакцини проти Haemophilius b на основі кон'югату, вакцини проти гепатиту A (інактивованої), вакцини проти гепатиту B (рекомбінантної), тривалентної вакцини проти вірусу грипу типів A і B 19992000 (очищений поверхневий антиген), тривалентної вакцини проти віруса грипу типів A і B 1999-2000 (субвіріон або очищений субвіріон), тривалентної вакцини проти віруса грипу типів A і B 1999-2000 (цілий віріон), вакцини проти віруса японського енцефаліту (інактивованої), вакцини проти хвороби Лайма (рекомбінантної OspА), вакцини проти віруса кору і паротиту, і краснухи (живої), вакцини проти віруса кору і паротиту, і краснухи (живої атенуйованої), вакцини проти віруса кору (живої атенуйованої), вакцини на основі менінгококового полісахариду, вакцини проти віруса кору (живої), вакцини проти чуми, пневмококової вакцини (полівалентної), вакцини проти віруса поліомієліту (інактивованої), вакцини проти віруса поліомієліту (живої, пероральної, тривалентної), вакцини проти сказу (адсорбованої), вакцини проти сказу (диплоїдні клітини людини), вакцини проти віруса краснухи і паротиту (живої), вакцини проти віруса краснухи (живої атенуйованої), токсоїду правця (адсорбованого), токсоїду правця (рідкого), вакцини проти тифу (пероральної), вакцини проти тифу (парентеральної), вакцини на основі полісахариду проти Vi тифу, вакцини проти віруса вітряної віспи і вакцини проти жовтої лихоманки. Щонайменше один антитоксин або антивенін може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з антивеніну павука чорної вдови, антитоксину проти зміїної отрути Crotalidae (полівалентного), антитоксину дифтерії (еквіну) і антивеніну Micrurus fulvius. Щонайменше одна імунна сироватка може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з імуноглобуліну проти цитомегаловіруса (внутрішньовенного), імуноглобуліну проти гепатиту B (людини), внутрішньом'язового імуноглобуліну, внутрішньовенного імуноглобуліну, імуноглобуліну проти сказу (людини), внутрішньовенного імуноглобуліну проти респіраторно-синцитіального віруса (людини), імуноглобуліну Rh0(D) (людини), внутрішньовенного імуноглобуліну Rh0(D)(людини), імуноглобуліну проти правця (людини) і імуноглобуліну проти varicella-zoster. Щонайменше один засіб, що модифікує біологічну відповідь, може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з альдеслейкіну, епоетину-альфа, філграстиму, глатирамеру ацетату для ін'єкцій, інтерферону альфакон-1, інтерферону альфа-2a (рекомбінантного), інтерферону альфа-2b (рекомбінантного), інтерферону бета-1a, інтерферону бета-1b (рекомбінантного), інтерферону 25 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гамма-1b, левамізолу гідрохлориду, опрелвекіму і сарграмостиму. (Див., наприклад, pp. 9641040 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один протиінфекційний засіб для очей може бути вибраний з бацитрацину, хлорамфеніколу, ципрофлоксацину гідрохлориду, еритроміцину, гентаміцину сульфату, офлоксацину 0,3 %, поліміксину B сульфату, сульфацетаміду натрію 10 %, сульфацетаміду натрію 15 %, сульфацетаміду натрію 30 %, тобраміцину і відарабіну. Щонайменше один протизапальний засіб для очей може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з дексаметазону, дексаметазону натрію фосфату, диклофенаку натрію 0,1 %, фторметолону, флубіпрофену натрію, каторолаку трометаміну, преднізолону ацетату (суспензії) і преднізолону натрію фосфату (розчину). Щонайменше один міотик може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацетилхоліну хлориду, карбахолу (внутрішньоочного), карбахолу (місцевого), екотіофату йодиду, пілокарпіну, пілокарпіну гідрохлориду і пілокарпіну нітрату. Щонайменше один мідріатик може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з атропіну сульфату, циклопентоляту гідрохлориду, адреналіну гідрохлориду, епінефрилу борату, гоматропіну гідроброміду, фенілефрину гідрохлориду, скополаміну гідроброміду і тропікаміду. Щонайменше один судинозвужувальний засіб для очей може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з нафазоліну гідрохлориду, оксиметазоліну гідрохлориду і тетрагідрозоліну гідрохлориду. Щонайменше один інший засіб для очей може представляти собою щонайменше один засіб, вибраний з апраклонідину гідрохлориду, бетоксалолу гідрохлориду, бримонідину тартрату, картеололу гідрохлориду, дипівефрину гідрохлориду, дорзоламіду гідрохлориду, емедастину дифумарату, флуоресцеїну натрію, кетотифену фумарату, латанопросту, левобунололу гідрохлориду, метипранололу гідрохлориду, хлориду натрію (гіпертонічного) і тимололу малеату. Щонайменше один засіб для вух може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з борної кислоти, пероксиду карбаміду, хлорамфеніколу і конденсату олеату триетаноламіну поліпептиду. Щонайменше один лікарський засіб для носа може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з беклометазону дипропіонату, будезоніду, ефедрину сульфату, адреналіну гідрохлориду, флунізоліду, флуказону пропіонату, нафазоліну гідрохлориду, оксиметазоліну гідрохлориду, фенілефрину гідрохлориду, тетрагідрозоліну гідрохлориду, триамцинолону ацетоніду і ксилометазоліну гідрохлориду. (Див., наприклад, pp. 1041-97 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один протиінфекційний засіб для місцевого застосування може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з ацикловіру, амфотерицину B, крему з азелаїновою кислотою, бацитрацину, бутоконазолу нітрату, кліндаміцину фосфату, клотримазолу, еконазолу нітрату, еритроміцину, гентаміцину сульфату, кетоконазолу, мафеніду ацетату, метронідазолу (для місцевого застосування), міконазолу нітрату, мупіроцину, нафтифіну гідрохлориду, неоміцину сульфату, нітрофуразону, ністатину, сульфадіазину срібла, тербінафіну гідрохлориду, терконазолу, тетрацикліну гідрохлориду, тіоконазолу і толнафтату. Щонайменше один скабіцид або педикуліцид може являти собою щонайменше один засіб, вибраний із кротамітону, ліндану, перметрину і піретринів. Щонайменше один кортикостероїд для місцевого застосування може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з бетаметазону дипропіонату, бетаметазону валерату, клобетазолу пропіонату, дезоніду, дезоксиметазону, дексаметазону, дексаметазону натрію фосфату, дифлоразону діацетату, флуоцинолону ацетоніду, флуоціоніду, флурандреноліду, флуказону пропіонату, галціоніду, гідрокортизону, гідроацетату кортизону, гідрокортизону бутирату, гідрокортизону валерату, мометазону фуроату і триамцинолону ацетоніду. (Див., наприклад, pp. 1098-1136 Nursing 2001 Drug Handbook). Щонайменше один вітамін або мінерал може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з вітаміну A, комплексу вітамінів B, ціанкобаламіну, фолієвої кислоти, гідроксикобаламіну, лейковорину кальцію, ніацину, ніацинаміду, піридоксину гідрохлориду, рибофлавіну, тіаміну гідрохлориду, вітаміну C, вітаміну D, хлоркальциферолу, ергокальциферолу, аналога вітаміну D, доксеркальциферолу, парикальцитолу, вітаміну E, аналога вітаміну K, фітонадіону, фториду натрію, фториду натрію (місцевого), мікроелементів, хрому, міді, йоду, марганцю, селену і цинку. Щонайменше один калорійний засіб може являти собою щонайменше один засіб, вибраний з амінокислот для інфузій (кристалічних), амінокислот для інфузій у декстрозі, амінокислот для інфузій з електролітами, амінокислот для інфузій з електролітами в декстрозі, амінокислот для інфузій при печінковій недостатності, амінокислот для інфузій при високому метаболічному стресі, амінокислот для інфузій при нирковій недостатності, декстрози, жирових емульсій і тригліцеридів середнього ланцюга. (Див., наприклад, pp. 1137-63 Nursing 2001 Drug Handbook). Композиції антитіл проти IL-23p19 за даним винаходом, крім того, можуть містити щонайменше одну з будь-яких придатних і ефективних кількостей композиції або 26 UA 101301 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одне антитіло проти IL-23p19, що приводять у контакт із клітиною, тканиною, органом, твариною або пацієнтом, чи вводять у клітину, тканину, орган, тварині або пацієнту, що потребує такого модулювання, впливу або терапії, що, крім того, необов'язково містить щонайменше один засіб, вибраний з антагоніста TNF (наприклад, але не обмежуючи ними, хімічного або білкового антагоніста TNF, моноклонального або поліклонального антитіла проти TNF або фрагмента, розчинного рецептора для TNF (наприклад, p55, p70 або p85) або фрагмента, їхніх злитих поліпептидів або низькомолекулярного антагоніста TNF, наприклад, білка I або II, що зв'язує TNF (TBP-I або TBPII), нерелімомабу, інфліксимабу, ентерацепту, CDP-571, CDP-870, афелімомабу, ленерцепту і т.п.), протиревматичного засобу (наприклад, метотрексату, ауранфіну, ауротіоглюкози, азатіоприну, етанерцепту, золота натрію тіомалату, гідроксихлороквіну сульфату, лефлуноміду, сульфасалзину), м'язового релаксанту, наркотичного засобу, нестероїдного протизапального лікарського засобу (NSAID), знеболювального засобу, анестетика, седативного засобу, місцевого анестетика, нервово-м'язового блокатора, протимікробного засобу (наприклад, аміноглікозиду, протигрибкового засобу, протипаразитарного засобу, противірусного засобу, карбапенему, цефалоспорину, фторхінолону, макроліду, пеніциліну, сульфонаміду, тетрацикліну, іншого протимікробного засобу), протипсоріазного засобу, кортикостероїду, анаболічного стероїду, засобу проти діабету, мінералу, живильної речовини, засобу для щитовидної залози, вітаміну, зв'язаного з кальцієм гормону, засобу проти діареї, засобу проти кашлю, протиблювотного засобу, засобу проти виразки, проносного засобу, антикоагулянту, еритропоетину (наприклад, епоетину альфа), філграстиму (наприклад, G-CSF, Neupogen), сарграмостиму (GM-CSF, Leukine), засобу для імунізації, імуноглобуліну, імунодепресанту (наприклад, базиліксимабу, циклоспорину, даклізумабу), гормону росту, замісного гормонального лікарського засобу, модулятора естрогенових рецепторів, мідриатика, засобу проти циклоплегії, алкілуючого засобу, антиметаболіту, інгібітору мітозу, радіофармацевтичного засобу, антидепресанту, засобу проти манії, антипсихотичного засобу, анксіолітика, гіпнотичного засобу, симпатоміметика, стимулюючого засобу, донепезилу, такрину, лікарського засобу від астми, бета-агоніста, стероїду для інгаляції, інгібітору лейкотриєну, метилксантину, кромоліну, адреналіну або аналога, дорнази альфа (пульмозим), цитокіну або антагоніста цитокіну. Необмежувальні приклади таких цитокінів включають, але не обмежуються ними, будь-який з від IL-1 до IL-23 (наприклад, IL-I, IL-2 і т.д.). Придатні дози добре відомі в даній nd галузі. Див., наприклад, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2 Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), усі з яких включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Такі протипухлинні або протиінфекційні засоби також можуть включати молекули токсинів, що асоційовані, зв'язані, котрі спільно складають або спільно вводять щонайменше з одним антитілом за даним винаходом. Дія токсину необов'язково може бути спрямована на селективне знищення патологічної клітини чи тканини. Патологічна клітина може являти собою злоякісну або іншу клітину. Такі токсини можуть являти собою, але не обмежуватися ними, очищений або рекомбінантний токсин або фрагмент токсину, що містить щонайменше один функціональний цитотоксичний домен токсину, наприклад, вибраного щонайменше з одного з рицину, дифтерійного токсину, токсину зміїної отрути або бактеріального токсину. Термін токсин також включає як ендотоксини, так і екзотоксини, що продукуються природними, мутантними або рекомбінантними бактеріями або вірусами, що можуть викликати будь-який патологічний стан у людини й інших ссавців, у тому числі токсиновий шок, що може привести до смерті. Такі токсини можуть включати, але не обмежуватися ними, термолабільний (LT) ентеротоксин ентеротоксигенних E. coli, термостабільний ентеротоксин (ST), цитотоксин Shigella, ентеротоксини Aeromonas, токсин-1 синдрому токсичного шоку (TSST-1), стафілококовий ентеротоксин A (SEA), B (SEB) або C (SEC), стрептококові ентеротоксини і т.п. Такі бактерії включають, але не обмежуються ними, штами або види ентеротоксигенних E. coli (ETEC), ентерогеморагічних E. coli (наприклад, штами серотипу 0157:H7), штами Staphylococcus (наприклад, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), штами Shigella (наприклад, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii і Shigella sonnei), штами Salmonella (наприклад, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), штами Clostridium (наприклад, Clostridium perfringens, Clostridium dificile, Clostridium botulinum), штами Campylobacter (наприклад, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus), штами Heliсobacter, (наприклад, Heliobacter pylori), штами Aeromonas (наприклад, Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonasshigelloides, Yersina enterocolitica, штами Vibrios (наприклад, Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus), штами Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa 27 UA 101301 C2 rd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і Streptococci. Див., наприклад, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3 ed., pp 1-13, Little, Brown and d Co., Boston, (1990); Evans et al., eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2 . еd., pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principles and Practice of d Infectious Diseases, 3 . еd., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., Tlie Merck th Manual, 16 edition, Merck і Co., Rahway, NJ., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705-711 (1990), зміст яких включений в даний опис як посилання в повному обсязі. Сполуки, композиції або сполучення антитіл проти IL-23p19 за даним винаходом, крім того, можуть містити щонайменше одну з будь-яких придатних додаткових речовин, таких як, але не обмежуючи ними, розріджувач, зв'язувальна речовина, стабілізатор, буфери, солі, ліпофільні розчинники, консервант, ад'ювант або подібні до них. Фармацевтично прийнятні додаткові речовини є переважними. Необмежувальні приклади і способи одержання таких стерильних розчинів добре відомі в даній галузі, такі як, але не обмежуючи цим, Gennaro, Ed., Remington's th Pharmaceutical Sciences, 18 Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Звичайно можна вибирати фармацевтично прийнятні носії, що є прийнятними для способу введення, розчинності і/або стабільності композиції антитіла проти IL-23p19, фрагмента або варіанта, як добре відомо в даній галузі або як описано в даному описі. Фармацевтичні ексципієнти і добавки, придатні для композиції за даним винаходом включають, але не обмежуються ними, білки, пептиди, амінокислоти, ліпіди і вуглеводи (наприклад, цукри, у тому числі моносахариди, ди-, три-, тетра- і олігосахариди; похідні цукрів, такі як альдити, альдонові кислоти, етерифіковані цукри і т.п.; і полісахариди або полімери цукрів), що можуть бути представлені окремо або в поєднанні, складаючи окремо або в поєднанні 1-99,99 % по масі або об'єму. Ілюстративні білкові ексципієнти включають сироватковий альбумін, такий як сироватковий альбумін людини (HSA), рекомбінантний альбумін людини (rHA), желатин, казеїн і т.п. Репрезентативні компоненти амінокислот/антитіл, що також можуть функціонувати з буферною ємністю, включають аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінову кислоту, аспарагінову кислоту, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін, аспартам і т.п. Однією переважною амінокислотою є гліцин. Вуглеводні ексципієнти, придатні для застосування відповідно до цього винаходу, включають, наприклад, моносахариди, такі як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, Dманоза, сорбоза і т.п.; дисахариди, такі як лактоза, сахароза, трегалоза, целобіоза і т.п.; полісахариди, такі як рафіноза, мелізитоза, мальтодекстрини, декстрани, крохмалі, і т.п.; і альдити, такі як маніт, ксиліт, мальтит, лактит, ксиліт сорбіт (глюцит), міоінозитол і т.п. Переважні вуглеводні ексципієнти для застосування згідно з даним винаходом являють собою маніт, трегалозу і рафінозу. Композиції антитіл проти IL-23p19 також можуть включати буфер або речовину, що змінює pН; як правило, буфер являє собою сіль, отриману з органічної кислоти або основи. Репрезентативні буфери включають солі органічних кислот, такі як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, виннокам'яної кислоти, янтарної кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; Tris, гідрохлорид трометаміну або фосфатні буфери. Переважними буферами для застосування в композиціях за даним винаходом є солі органічних кислот, такі як цитрат. Крім того, композиції антитіл проти IL-23p19 за даним винаходом можуть включати полімерні ексципієнти/добавки, такі як полівінілпіролідони, фіколи (полімерний цукор), декстрати (наприклад, циклодекстрини, такі як 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин), поліетиленгліколі, смакові добавки, протимікробні засоби, підсолоджувачі, антиоксиданти, антистатичні засоби, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати, такі як "TWEEN 20" і "TWEEN 80"), ліпіди (наприклад, фосфоліпіди, жирні кислоти), стероїди (наприклад, холестерин) і хелатуючі агенти (наприклад, ЕДТА). Ці і додаткові відомі фармацевтичні ексципієнти і/або добавки, придатні для застосування в композиціях антитіл проти IL-23p19, ділянок або варіантів відповідно до цього винаходу відомі в th даній галузі, наприклад, як наведено в "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19 ed., nd Williams & Williams, (1995), і в "Physician's Desk Reference", 52 ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), описи яких цілком включені в даний опис як посилання. Переважні речовини носіїв або ексципієнтів являють собою вуглеводи (наприклад, сахариди й альдити) і буфери (наприклад, цитрат) або полімерні речовини. Ілюстративна молекула носія являє собою мукополісахарид, гіалуронову кислоту, що можуть бути придатні для внутрішньосуглобної доставки. Сполуки 28