Солі органічного аміну похідних амінобензойної кислоти і спосіб їх одержання

Реферат: Задачею винаходу є одержання нової солі органічного аміну або солі з іоном четвертинного амонію 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}-бензойної кислоти, представленої формулою, показаною нижче. Сіль органічного аміну або сіль четвертинного амонію має відмінні фармакокінетичні властивості і стабільність і має властивості, корисні для лікарського засобу. HO O CH 3 N H 3C H 3C H N H N H 3C S S OH UA 109287 C2 (12) UA 109287 C2 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується нових активаторів тромбопоетину, що є солями органічних амінів 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. Сполуки представленого винаходу корисні як терапевтичні агенти для захворювань, що супроводжуються анормальною кількістю тромбоцитів, або агенти, що підвищують кількість тромбоцитів. Передумови створення винаходу 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойна кислота (тут далі згадується як Сполука A) корисна як активатор рецептора тромбопоетину. Сполука A описана в WO04/108683 (Патентний документ 1) і JP-A-2006-527187 (Патентний документ 2) як сполука, що охоплюється загальною формулою разом з її таутомерами, проліками або її фармацевтично прийнятними солями або сольватами. Сполука A описана в US 2006/094694 A1 (Патентний документ 3) як окрема сполука. Стосовно солей Сполуки A, хоча солі лужних металів і т.і. згадувались як фармацевтично прийнятні солі, робочі приклади спеціально не описують конкретні солі. Попередній рівень техніки Патентний документ 1: WO04/108683 Патентний документ 2: JP-A-2006-527187 Патентний документ 3: US 2006/094694 A1 Опис винаходу Технічна проблема Ціллю представленого винаходу є одержання нових солей 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти, що мають корисні властивості, такі як кращі фармакокінетичні властивості і стабільність, порівняно з вільною формою і солями лужних металів, і медикаментів, що їх містять як активні інгредієнти. Іншою ціллю представленого винаходу є забезпечення способу одержання згаданих вище нових солей. Вирішення проблем В результаті інтенсивних досліджень щодо вирішення згаданих вище проблем, винахідниками були знайдені нові солі органічних амінів або четвертинних амонієвих солей 3{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти, медикаменти, що містять згадані солі органічних амінів або четвертинних амонієвих солей як активні інгредієнти і спосіб одержання згаданих солей органічних амінів або четвертинних амонієвих солей. Неочікувано, ці солі органічних амінів або четвертинних амонієвих солей мають переваги, коли використовуються як терапевтичні агенти. А саме, ці солі органічних амінів або четвертинних амонієвих солей проявляють значно кращі фармакокінетичні властивості і/або стабільність, порівняно з її вільною формою і солями лужних металів. А саме, представлений винахід забезпечує: (1) Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-тбутилфеніл)-4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. (2) Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію згідно з (1), де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є сіль органічного аміну або четвертинного амонію, що має гідрокси групу. (3) Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію згідно з (2), де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію, що має гідрокси групу, є етаноламін, трометамін або холін. (4) Етаноламінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. (5) Трометамінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. (6) Холінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. (7) Медикамент, що містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію як визначено в будь-якому одному з (1) - (6) як активний інгредієнт. (8) Медикамент згідно з (7), що є активатором рецептора тромбопоетину. (9) Медикамент згідно з (7), що є агентом, що підвищує кількість тромбоцитів. (10) Спосіб одержання солі органічного аміну або соль з іоном четвертинного амонію 3{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти, в якому 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т 1 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 бутилфеніл)-4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойна кислота взаємодіє з органічним аміном або сіллю четвертинного амонію в розчиннику. (11) Спосіб згідно з (10), де реакцію проводять при 0-70C і одержану сіль органічного аміну або четвертинного амонію кристалізують. (12) Спосіб згідно з (10) або (11), де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є етаноламін, трометамін або холін. (13) Спосіб згідно з (10) або (11), де органічним аміном є етаноламін і розчинником є ацетонітрил. (14) Спосіб згідно з (10) або (11), де органічним аміном є трометамін, розчинником є тетрагідрофуран і після утворення солі органічного аміну сіль органічного аміну кристалізують, додаючи до розчинника ацетонітрил. (15) Спосіб згідно з (10) або (11), де органічним аміном є трометамін, розчинником є суміш ацетону і води і після утворення солі органічного аміну сіль органічного аміну кристалізують, замінюючи розчинник 1-пропанолом. (16) Спосіб згідно з (10) або (11), де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є холін і розчинником є ацетонітрил. ПЕРЕВАГА(И) ВИНАХОДУ Солі органічних амінів представленого винаходу мають властивості, корисні як активний інгредієнт медикаментів, таких як активатори рецептора тромбопоетину, і агентів, що підвищують кількість тромбоцитів, такі як відмінні фармакокінетичні властивості і/або стабільність. ОПИС МАЛЮНКУ(ІВ) Фіг. 1 є графіком, що показує результати тесту оральної абсорбції у собак в ПРИКЛАДІ і показує профілі концентрації в плазмі–час Сполуки A (вільна кислота), калієвої солі Сполуки A (калієва сіль), холінової солі Сполуки A (холінова сіль), етаноламінової солі Сполуки A (етаноламінова сіль) і трометамінової солі Сполуки A (трометамінова сіль). ОПИС ВТІЛЕННЯ(Ь) В представленому винаході, "т" означає третинний. Перш за все, в представленому винаході буде розкрита Сполука A. Сполукою A є 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойна кислота. Структурна формула сполуки A представлена наступною формулою (II). 35 40 45 50 55 Сполука A охоплює її геометричні ізомери і таутомери. Сполука A також охоплює суміш, що містить її геометричні ізомери і таутомери в будь-якому співвідношенні. Хоча, сполука A охоплює 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойну кислоту (E ізомер) і геометричний ізомер 3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти (Z ізомер), в представленому винаході вона переважно є E ізомером. Далі будуть описані органічні аміни представленого винаходу. В представленому винаході, органічний амін означає сполуку, одержану заміщенням, принаймні, одного атома(ів) водню в аміаку вуглеводневою групою(ами). Органічними амінами представленого винаходу є первинні аміни, що мають одну вуглеводневу групу, що може мати замісник, вторинні аміни, що мають дві вуглеводневі групи, що можуть мати замісник, і третинні аміни, що мають три вуглеводневі групи, що можуть мати замісник. Четвертинна амонієва сіль є у формі солі з різними протиіонами перед утворенням солі з Сполукою A і утворюється сіль іону четвертинного амонію з Сполуко A при заміні протиіону. Далі будуть охарактеризовані солі органічних амінів і солі з іоном четвертинного амонію представленого винаходу. Солі органічних амінів і четвертинні амонієві солі представленого винаходу мають наступну іонну формулу (I). + А В Формула (І) 2 UA 109287 C2 A є n-валентний органічний аніон. Утворюваний при видаленні n іонів водню (де n більше ніж 0 і не більше 4) з Сполуки A і переважними є органічні аніони, де n є 1 або 2, що представлені наступною формулою (III). 5 Особливо переважними є органічні аніони, де n є 1 і представлені наступною формулою (IV). Особливо переважним є органічний аніон представлений наступною формулою (V). 3 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У формулі (I), B є первинним, вторинним або третинним аміном, що має n аміно груп або nвалентну четвертинну амонієву сіль і може бути об'єднаний з ідентичним органічним аміном, іншими органічними амінами, ідентичною четвертинною амонієвою сіллю і іншими четвертинними амонієвими солями. Переважним специфічними прикладами є органічні аміни, що мають гідрокси групу, і четвертинні амонієві солі, що мають гідрокси групу, і особливо переважними специфічними прикладами є діоламін, меглумін, етаноламін, трометамін і холін, і ще особливо переважними специфічними прикладами є етаноламін, трометамін і четвертинні амонієві солі, що мають холіновий катіон. + B є органічним амонієвим катіоном утвореним додаванням іону водню до кожної з n аміно груп або є катіонним замісником в n-валентній четвертинній амонієвій солі і може бути nвалентний катіон, що містить комбінацію ідентичного органічного амонієвого катіону, інші органічні амонієві катіони, ідентичний катіонний замісник в четвертинній амонієвій солі і інші катіонні замісники в четвертинних амонієвих солях. Переважними специфічними прикладами є органічні амонієві катіони, що мають гідрокси групу, і катіонні замісники в четвертинних амонієвих солях, що мають гідрокси групу. Особливо переважними специфічними прикладами є органічні амонієві катіони, де n є 1, що представлені наступною формулою (VI). Ще особливо переважними специфічними прикладами є органічні амонієві катіони, що представлені наступною формулою (VII). Концепція солей органічних амінів і солей з іоном четвертинного амонію представленого винаходу охоплює сольвати солей органічних амінів і солі з іоном четвертинного амонію. Розчинник в таких сольватах може бути розчинником використовуваним при одержанні солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію або супроводжує їх після їх одержання. Специфічними прикладами розчинника в такому сольваті є нітрильні розчинники, такі як ацетонітрил, етерні розчинники, такі як тетрагідрофуран, кетонні розчинники, такі як ацетон, спиртові розчинники, такі як метанол, і вода. Розчинниками, що схильні до утворення сольватів, є ацетонітрил, тетрагідрофуран, ацетон, метанол, 1-пропанол і вода. Розчинником використовуваним в способі одержання представленого винаходу є переважно водний розчинник, ацетатний естер або вода, хоча без певних обмежень може бути використаний будь-який розчинник, що не інгібує реакцію. Більш переважним є ацетонітрил, ацетон, суміш ацетону і води, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, метанол, етанол, 1пропанол, 2-пропанол або етилацетат, ще переважно ацетонітрил, суміш ацетону і води, тетрагідрофуран або 1-пропанол. Водний розчинник означає розчинник змішуваний з водою в будь-якому співвідношенні. В способі представленого винаходу, органічний амін або четвертинну амонієву сіль можна додавати до реакційної системи в її первісній формі без його(її) розчинення в розчиннику або у формі розчину солі органічного аміну або четвертинного амонію. Однак, при промисловому одержанні, переважно додають сіль органічного аміну або четвертинного амонію у формі розчину з огляду на легкість маніпулювання. Розчинником в розчині солі органічного аміну або четвертинного амонію є переважно метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол або вода, більш переважно метанол або вода. Стосовно порядку додавання до реакційної системи, сіль 4 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 органічного аміну або четвертинного амонію додають до розчину Сполуки A або Сполуку A додають до розчину солі органічного аміну або четвертинного амонію. Однак, переважно додають сіль органічного аміну або четвертинного амонію до розчину Сполуки A. В способі одержання представленого винаходу, одержану сіль переважно виділяють кристалізацією з огляду легкості відтворення в промислових масштабах і одержання продукту, що має бажані властивості. Для кристалізації, a може бути використаний розчинник з поганною розчинністю. Розчинником з поганою розчинністю є переважно етилацетат, ацетонітрил, 1-пропанол або 2пропанол, більш переважно ацетонітрил, 1-пропанол або 2-пропанол. Розчинником з поганою розчинністю переважно додають поступово маленькими порціями. Використовують розчинник, що добре розчиняє Сполуку A і сіль органічного аміну або четвертинного амонію, але погано розчиняє одержаний сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію, здатний утворювати кристалізат в той же самий час, коли утворюється сіль, і випадати у вигляді кристалів. Для кристалізації, можуть бути додані кристали затравки. Кристали затравки можна одержати способами відомими в цій галузі, наприклад, шляхом тертя по внутрішній стінці колби, що містить розчин цікавої сполуки, шпателем. Специфічно, коли сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є етаноламін або холін, можна одержати етаноламінову сіль або холінову сіль Сполуки A як кристали при використанні ацетонітрилу як розчинника. Коли органічним аміном є трометамін, можна кристалізувати трометамінову сіль Сполуки A при використанні тетрагідрофурану як розчинника і додаючи ацетонітрил до розчинника після утворення солі або при використанні суміші ацетону і води і заміни суміші розчинників 1-пропанолом після утворення солі. Реакцію між Сполукою A і сіллю органічного аміну або четвертинного амонію проводять в реакційному розчині або суспензії при температурі від температури замерзання і температури кипіння розчинника, в якому протікає реакція, переважно при внутрішній температурі від -78C до 80C, більш переважно при внутрішній температурі від 0C до 70C, особливо переважно при внутрішній температурі від 10C до 60C. Кристалізацію солі органічного аміну або солі з іоном четвертинного амонію проводять в в розчині або суспензії при температурі від температури замерзання і температури кипіння розчинника, в якому відбувається кристалізація, переважно при внутрішній температурі від -78C до 50C, більш переважно при внутрішній температурі від 10C до 40C, особливо переважно при внутрішній температурі від 0C до 30C. Сполука A і органічний аміном або четвертинний амоній реагують протягом будь-якого проміжку часу доки не відбувається розкладання, але час реакції є переважно від 1 хвилини до 5 годин, більш переважно від 1 хвилини до 3 годин. Для того щоб кристалізувати сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію, сіль перемішують протягом будь-якого проміжку часу доки не відбувається розкладання і триває кристалізація, але час перемішування є переважно від 1 години до 48 годин, більш переважно від 2 годин до 24 годин. В способі представленого винаходу, як вихідний матеріал, може бути використаний сольват Сполуки A. Специфічним прикладом такого сольвату є сольвати з метанолом, 2-пропанолом, 2бутанолом і т.і… Специфічними прикладами медикаменту представленого винаходу є оральні медикаменти, такі як таблетки, капсули, порошки, гранули, пігулки і сироп, ректальні медикаменти, крізьшкірні медикаменти і ін'єкції. Медикамент представленого винаходу може бути використаний в комбінації із іншим терапевтичним агентом і може бути введений як змішаний агент. Медикамент представленого винаходу містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію Сполуки A як активний інгредієнт. Медикамент представленого винаходу може містити тільки сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію Сполуки A. Однак, медикамент представленого винаходу є переважно композицією, що містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію Сполуки A як активний інгредієнт і інші компоненти. Такі композиції можна одержати звичайними способами використовуючи терапевтично прийнятні розріджувачі. А саме, для оральних медикаментів, можуть бути використані звичайні розріджувачі, такі як екціпієнти, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегранти, зволожувачі, пластифікатори і агенти для покриття. Оральні рідкі рецептури можуть бути у формі водних або олійних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів і еліксирів або можуть бути використані яу сухі сиропи, що перед використанням змішуються з водою або іншими прийнятними розчинниками. Такі рідкі рецептури можуть містити звичайні добавки, такі як суспендувлаьні агенти, ароматизатори, розріджувачі і емульгатори. У випадку ректального 5 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення, вони можуть бути введенні як супозиторії. Супозиторії можуть використовувати прийнятну речовину, таку як масло какао, лауриновий жир, Макроголь, гліцерожелатин, Вітепсол, стеарат натрію і їх суміші як основу і можуть, якщо необхідно, містити емульгатор, суспендувальний агент, консервант і т.і… Для ін'єкцій, для утворення водних дозованих форм або дозованих форм, що потребують розчинення перед використанням, можуть бути використані фармацевтичні інгредієнти, такі як дистильована вода для ін'єкції, фізіологічний салін, 5 % розчин глюкози, пропіленгліколь і інші розчинники або солюбілізувальні агенти, pH регулятор, ізотонічний агент і стабілізатор. Концепція "медикамент, що містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію як активний інгредієнт" представленого винаходу може також стосуватись "солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію для використання як медикаментів" або "способу лікування з використанням солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію". Коли медикамент є активатором рецептора тромбопоетину, представлений винахід також стосується "солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію для використання як активаторів рецептора тромбопоетину" або "способу лікування шляхом активування рецептора тромбопоетину сіллю органічного аміну або сіллю з іоном четвертинного амонію". Коли медикамент є агентом, що підвищує кількість тромбоцитів, представлений винахід також стосується "солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію для використання як агентів, що підвищують кількість тромбоцитів" або "способу лікування шляхом підвищення кількості тромбоцитів сіллю органічного аміну або сіллю з іоном четвертинного амонію". Коли медикамент є терапевтичним агентом для тромбоцитопенії, представлений винахід також стосується "солей органічних амінів або солей з іоном четвертинного амонію для використання як терапевтичних агентів для тромбоцитопенії" або "способу лікування тромбоцитопенії використовуючи сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію". Доза медикаменту представленого винаходу для введення людині зазвичай приблизно від 0,1 до 1000 мг/людина/день у випадку оральних лікарських засобів або ректального введення і приблизно від 0,05 мг до 500 мг/людина/день у випадку ін'єкцій, в залежності від віку і стану пацієнта. Приведені вище інтервали є просто прикладами і доза буде визначатись станом пацієнта. Солі органічних амінів або солі з іоном четвертинного амонію представленого винаходу і медикаменти, що містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію як активні інгредієнти використовуються, коли очікується поліпшення патологічних станів при використанні сполук, що має спорідненість щодо рецептора тромбопоетину, і діють як агоністи рецептора тромбопоетину. А саме, попереджають, лікують або поліпшують захворювання проти яких ефективна активація рецептора тромбопоетину. Специфічними прикладами таких захворювань є гематологічні розлади, що супроводжуються анормальною кількістю тромбоцитів. Специфічно, вони є ефективними для лікування або профілактики захворювань у людей і ссавців, обумовлених анормальним мегакаріоцитопоезом, особливо ті, що супроводжуються тромбоцитопенією. Прикладами таких захворювань є тромбоцитопенія, що супроводжується хіміотерапією і/або радіотерапією раку, тромбоцитопенія, що супроводжується противірусною терапією захворювань, таких як гепатит C, тромбоцитопенія викликана пересадкою кісткового мозку, хірургічним втручанням і серйозними інфекціями, або гастроінтестинальною кровотечею, але такі захворювання не обмежуються згаданими вище. Типові тромбоцитопенії, такі як апластична анемія, ідіопатична тромботична пурпура, мієлодиспластичний синдром, захворювання печінки, ВІЛ інфекція і дефіцит тромбопоетину, також є цілями медикаменту представленого винаходу. Представлений винахід може бути використаний як мобілізатор периферійних стовбурових клітин, індуктор диференціації клітин мегакаріобластної або мегакаріоцитарної лейкемії і агент, який підвищує кількість тромбоцитів у донорів тромбоцитів. Крім того, потенціальними застосуваннями є терапевтичний ангіогенез на основі диференціації і проліферації васкулярних ендотеліальних клітин і клітин попередників ендотелію, профілактика і лікування артеріосклерозу, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, оклюзійне захворювання периферійних артерій, але цей перелік не є обмежуючим. Приклади Зараз, представлений винахід буде описуватись більш детально з посиланням на Приклади синтезу, Приклади дослідження і Приклади рецептур. Однак, повинно бути зрозуміло, що представлений винахід не обмежується цими конкретними Прикладами. А прикладах, РХ означає рідинну хроматографію, ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію, МС означає масспектроскопію, РХ/МС означає рідинна хроматографія 6 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масспектроскопія, РХ/МС/МС означає рідинна хроматографія-натдемна масспектроскопія, ТГ означає термогравіметрію, Cмакс означає максимальну концентрація в плазмі, T макс означає час до максимальної концентрації в плазмі і AUC означає площу під кривою концентрація в плазмічас. Інструментальні аналізи проводили за наступних згідно з умовами наступних пристроїв. 1 H-ЯМР знімали при 300 MГц. ТГ проводили використовуючи TG8120 (Rigaku Corporation). Допоміжний приклад синтезу 1 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразин)карбонотіоїл]аміно}бензойна кислота 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразин)карбонотіоїл]аміно}бензойну кислоту одержували згідно з US 2006094694. Допоміжний приклад синтезу 2 Калій 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразин)карбонотіоїл]аміно}бензоат Калій 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразин)карбонотіоїл]аміно}бензоат одержували згідно з US 2006094694. приклад синтезу 1 Етаноламінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти Суспензію 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти (10,25 г, 21,92 ммоль) в ацетонітрилі (218 мл) перемішували з розчином етаноламіну (1,47 г, 24,07 ммоль) в метанолі (24,0 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин і 50 хвилин. Одержаний осад збирали фільтруванням, промивали ацетонітрилом і сушили при пониженому тиску одержуючи 10,88 г бажаного продукту (вихід 94 %). Морфологія: блідо-жовта тверда речовина 1 H-ЯМР (300MГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9H, c), 2,39 (3H, c), 2,84 (2H, т, J=5,0Гц), 3,56 (2H, т, J=5,0Гц), 7,27 (1H, дд, J=8,0&7,5Гц), 7,40 (2H, д, J=8,5Гц), 7,46 (1H, д, J=7,5Гц), 7,62 (1H, c), 7,73 (2H, д, J=8,5Гц), 7,91 (1H, д, J=8,0Гц), 8,50 (1H, c) ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 2 Трометамінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти Розчин 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти (9,4 г, 20,1 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) перемішували з водним розчином (20 мл) трометаміну (2,7 г, 22,3 ммоль) і потім з ацетонітрилом (400 мл) і перемішували при кімнатній температурі 1 день. Одержаний осад збирали фільтруванням, промивали ацетонітрилом і сушили при пониженому тиску, одержуючи 11,3 г бажаного продукту (вихід 95 %). Морфологія: від білої до блідо-жовто-зеленої твердої речовини 1 H-ЯМР (300MГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9H, c), 2,38 (3H, c), 3,45 (6H, c), 7,29 (1H, дд, J=8,0&7,5Гц), 7,40 (2H, д, J=8,5Гц), 7,47 (1H, д, J=7,5Гц), 7,64 (1H, c), 7,72 (2H, д, J=8,5Гц), 7,89 (1H, д, J=8,0Гц), 8,51 (1H, c) ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 3 Трометамінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти Розчин 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти (4,7 г, 10,0 ммоль) в суміші ацетону (130 мл) і води (5,2 мл) перемішували з водним розчином (4,7 мл) трометаміну (1,27 г, 10,5 ммоль) при 50C протягом 30 хвилин. Розчинник заміщували 1-пропанолом і одержаний осад збирали фільтруванням і сушили при пониженому тиску, одержуючи 5,14 г бажаного продукту (вихід 91 %). Морфологія: блідо-жовта тверда речовина ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 4 Холінова сіль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти Суспензію 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти (9,40 г, 20,11 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) перемішували 3,5 M розчином холіну в метанолі (6,11 мл, 21,39 ммоль) 7 UA 109287 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при кімнатній температурі 40 хвилин і потім із кристалами затравкою (приблизно 10 мг) при кімнатній температурі 15 годин. Одержаний осад збирали фільтруванням, промивали ацетонітрилом і сушили при пониженому тиску, одержуючи 10,05 г бажаного продукту (вихід 82,3 %). Морфологія: блідо-жовта тверда речовина 1 H-ЯМР (300MГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9H, c), 2,39 (3H, c), 3,10 (9H, c), 3,37-3,40 (2H, м), 3,803,85 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=8,1&7,5Гц), 7,38-7,41 (3H, м), 7,55 (1H, c), 7,74 (2H, д, J=8,4Гц), 7,92 (1H, д, J=8,1Гц), 8,61 (1H, c) приклад дослідження 1 Оральна абсорбція у собак Вільну форму (Сполука A), калійну сіль, солі органічних амінів (етаноламінова сіль і трометамінова сіль) і сіль іону четвертинного амонію (холінова сіль) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-тбутилфеніл)-4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти в капсулі орально вводили собакам породи бігль в дозі 360 мг/собаку. 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 годин після введення відбирали кров, одержуючи зразки плазми. Вимірювали їх концентрацію в плазмі собак використовуючи РХ/МС/МС. Використовуючи одержані концентрації плазми, розраховували максимальну концентрацію в плазмі (Cмакс), час до максимальної концентрації в плазмі (Tмакс) і площу під кривою концентрація в плазмі-час. Фіг. 1 показує профілі концентрації в плазмі-час Сполуки A, калійної солі і різних солей органічних амінів і солі четвертинного амонію після орального введення собакам в дозі 360 мг/собака. На Фіг. 1, * означає Сполуку A (вільна кислота),  означає калійну сіль (калійна сіль), □ означає холінову сіль (холінова сіль), ▲ означає етаноламінову сіль (етаноламінова сіль), і ○ означає трометамінову сіль (трометамінова сіль). Солі органічних амінів і сіль іону четвертинного амонію представленого винаходу проявляють набагато кращі фармакокінетичні властивості, ніж Сполука A і калійна сіль описані в WO04/108683. А саме, на основі максимальної концентрації в плазмі, в той час як калійна сіль булла в 7,2 рази кращою ніж Сполука A, солі органічних амінів і сіль іону четвертинного амонію представленого винаходу показують помітне поліпшення і були в 1,7-2,2 рази кращими ніж калійна сіль і від 12,0 до 15,7 разів кращими ніж Сполука A. Стосовно площі під кривою концентрація в плазмі-час, в той час як калійна сіль була в 6,3 разів краща, ніж Сполука A, солі органічних амінів і сіль іону четвертинного амонію представленого винаходу показують помітне поліпшення і були в 2,9-4,4 разів кращими ніж калійна сіль і від 18,4 до 27,6 разів краща, ніж Сполука A. Помітне поліпшення фармакокінетичних властивостей, як описано вище, солей органічних амінів і солі іону четвертинного амонію (особливо холінової солі, етаноламінової солі і трометамінової солі) було неочікуваним навіть для фахівців в цій галузі і дані демонструють корисність представленого винаходу. В наступних ПРИКЛАДАХ ДОСЛІДЖЕНЬ 2-4, оцінювали стійкість етаноламінової солі (1), трометамінової солі (2), холінової солі (3) і калійної солі (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти до температури, вологості і світла, через збільшення кількості речовини (%), зміну маси (%) або зміну ТГ втрати (%) завдяки прийнятному вибору. Збільшення кількості речовини (%) Аналізували кожен зразок використовуючи високоефективну рідинну хроматографію до і після обробки і розраховували суму відсотків площин для аналогів в кожному зразку. Колонка: L-колонка ODS (Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan, внутрішній діаметр 4,6 мм, довжина 250 мм) Детектор: УФ абсорбціометр (довжина хвилі; 254 нм) Температура колонки: 40C Швидкість потоку: 1,0 мл/хв Об'єм ін'єкції: 10 мкл Рухома фаза: (a) 0,01 M буфер форміату амонію (pH 3,0) (б) ацетонітрил Вимірювання проводили з градієнтом згаданих вище розчинів (a) і (b). Збільшення кількості речовин порівняно з початковим значеннями вказує на можливе розкладання сполуки і відсутність збільшення речовин означає стабільність сполуки. Зміна маси (%); Кожен зразок зважували до і після обробки і розраховували масу приросту ук відсотках з різниці мас. Розмір зміни маси під час обробки показує стабільність сполуки. Зміна ТГ втрати (%); 8 UA 109287 C2 5 10 Відважували приблизно 5 мг кожного зразка до і після обробки і переносили в алюмінієвий лоток і проводили ТГ вимірювання використовуючи відкритий лоток. Розраховували коефіцієнт ТГ втрати кожного зразка у відсотках (%). Умови вимірювання показані нижче. Умови вимірювання; Пристрій:TG8120 (Rigaku Corporation) Інтервал вимірювання: від кімнатної температури до 105C Швидкість нагрівання: 5C/хв Атмосфера: повітря 50 мл/хв Збільшення ТГ втрати від початкового значення вказує на можливу абсорбцію вологи і руйнування сполуки. Крім того, магнітуда змін ТГ втрати є показником стабільності сполуки. Початкове значення ТГ втрати і залежних речовин для кожного зразка показано в Таблиці 1. Таблиця 1 Залежні речовини (%) ТГ втрати (%) 15 20 (1) 0,34 0,64 (2) 0,07 0,11 (3) 0,34 1,19 (4) 1,86 3,18 ПРИКЛАД ДОСЛІДЖЕННЯ 2 Термічна стабільність Оцінювали термічну стабільність етаноламінової солі (1), трометамінової солі (2), холінової солі (3) і калійної солі (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти наступним чином. (Обробка) Кожен зразок поміщали в пляшечку з коричневого скла і пляшечку залишали стояти при 60C протягом 2 тижнів без контролю вологості. Через 2 тижні, зразки виймали і оцінювали збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин (%). Результати показані в Таблиці 2. Таблиця 2 Збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин (1) 0,16 (2) -0,01 (3) -0,01 (4) 2,46 25 30 35 Солі органічних амінів і сіль четвертинного амонію представленого винаходу показують значно менше збільшення кількості залежних речовин, ніж калійна сіль і значну стабільність за умов, що використовуються в тесті по визначенню термічної стабільності. ПРИКЛАД ДОСЛІДЖЕННЯ 3 Гігростабільність Оцінювали гігростабільність етаноламінової солі (1), трометамінової солі (2), холінової солі (3) і калійної солі (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти наступним чином. (Обробка) Приблизно 1 г кожного зразка поміщали в прозору скляну пляшечку і витримували при 25C/90 %ВВ (відносна вологість) протягом 2 тижнів у відкритій пляшечці. Через 2 тижні, зразки виймали і оцінювали збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин (%), зміну маси (%) і зміну ТГ втрати (%). Результати показані в Таблиці 3. 40 Таблиця 3 Збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин Зміна маси Зміна ТГ втрати (1) 0,04 0,29 -0,26 (2) -0,03 0,00 -0,13 (3) -0,01 0,10 0,66 (4) 0,39 23,22 7,86 Солі органічних амінів і сіль четвертинного амонію представленого винаходу показують значно менше збільшення кількості залежних речовин, зміну маси і зміну ТГ втрати, ніж калійна сіль і значну стабільність за умов, що використовуються в тесті по визначенню гігростабільності. 9 UA 109287 C2 5 10 Дані показують, що солі органічних амінів і сіль четвертинного амонію представленого винаходу є більш корисною, ніж калійна сіль. ПРИКЛАД ДОСЛІДЖЕННЯ 4 Фотостабільність Оцінювали фотостабільність етаноламінової солі (1), трометамінової солі (2), холінової солі (3) і калійної солі (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти наступним чином. (Обробка) Приблизно 1 г кожного зразка поміщали в відкриту прозору скляну пляшечку при 2 25C/60 %ВВ (відносна вологість) і опромінювали світлом 200 В•г•м протягом 57 годин. Через 2 тижні, зразки виймали і оцінювали збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин (%), зміну маси (%) і зміну ТГ втрати (%). Результати показані в Таблиці 4. Таблиця 4 Збільшення вмісту залежних (сторонніх) речовин Зміна маси Зміна ТГ втрати (1) -0,01 0,23 -0,25 (2) 0,01 0,01 -0,13 (3) 0,00 0,17 0,58 (4) 0,27 9,36 3,16 15 20 25 30 35 Солі органічних амінів і сіль четвертинного амонію представленого винаходу показують значно менше збільшення кількості залежних речовин, зміну маси і зміну ТГ втрати, ніж калійна сіль і значну стабільність за умов, що використовуються в тесті по визначенню фотостабільності. ПРИКЛАД РЕЦЕПТУРИ 1 Одержували гранулят, що містить наступні інгредієнти. Інгредієнти Сполука представлена формулою (I) 10 мг лактоза 700 мг кукурудзяний крохмаль 274 мг HPC-L 16 мг 1000 мг Сполуку представлену формулою (I) і лактозу просівали через сито 60-меш. Кукурудзяний крохмаль просівали через сито 120-меш. Їх змішували в V-подібному блендері. Порошкову суміш змішували з водним розчином низько в'язкої гідроксипропілцелюлози (HPC-L), гранулювали (екструзійне гранулювання, розмір філь'єри 0,5-1 мм) і сушили. Одержані сухі гранули просівали через струшуване сито (12/60 меш) одержуючи гранулят. ПРИКЛАД РЕЦЕПТУРИ 2 Одержували порошок для капсулюваня, що містить наступні інгредієнти Інгредієнти Сполука представлена формулою (I) 10 мг Лактоза 79 мг Кукурудзяний крохмаль 10 мг Стеарат магнію 1 мг 100 мг Сполуку представлену формулою (I) і лактозу просівали через сито 60-меш. Кукурудзяний крохмаль просівали через сито 120-меш. Їх змішували із стеаратом магнію в V-подібному блендері. 10 % порошку наповнювали тверді желатинові капсули № 5, 100 мг кожна. ПРИКЛАД РЕЦЕПТУРИ 3 Одержували гранулят для капсулювання, що містить наступні інгредієнти. Інгредієнти Сполука представлена формулою (I) 15 мг Лактоза 90 мг Кукурудзяний крохмаль 42 мг HPC-L 3 мг 150 мг 10 UA 109287 C2 5 10 15 20 Сполуку представлену формулою (I) і лактозу просівали через сито 60-меш. Кукурудзяний крохмаль просівали через сито 120-меш. Їх змішували в V-подібному блендері. Порошкову суміш змішували з водним розчином низько в'язкої гідроксипропілцелюлози (HPC-L), гранулювали і сушили. Одержані сухі гранули просівали через струшуване сито (12/60 меш). Гранулятом наповнювали тверді капсули № 4, 150 мг кожна. ПРИКЛАД РЕЦЕПТУРИ 4 Одержували таблетку, що містить наступні інгредієнти. Інгредієнти Сполука представлена формулою (I) 10 мг Лактоза 90 мг Мікрокристалічна целюлоза 30 мг Стеарат магнію 5 мг CMC-Na 15 мг 150 мг Сполуку представлену формулою (I), лактозу, мікрокристалічну целюлозу і CMC-Na (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози) просівали через сито 60-меш і змішували. Порошкову суміш змішували із стеаратом магнію одержуючи порошкову суміш. Порошкову суміш безпосередньо пресували в 150 мг таблетки. ПРИКЛАД РЕЦЕПТУРИ 5 Внутрішньовенну рецептуру одержували наступним чином. Сполука представлена формулою (I) 100 мг Гліцерид насиченої жирної кислоти 1000 мл Розчини, що мають згаданий вище склад зазвичай вводять пацієнтам внутрішньовенно із швидкістю 1 мл на 1 хвилину. Промислова придатність Солі органічних амінів і солі з іоном четвертинного амонію представленого винаходу корисні як активні інгредієнти медикаментів, таких як активатори рецептора тромбопоетину і агентів, що підвищують кількість тромбоцитів. Повний опис Японської патентної заявки № 2010-246632,що подана 2 листопада 2010, включаючи опис, формулу винаходу, реферат і малюнки, включений сюди як посилання у всій його повноті. 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 1. Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-тбутилфеніл)-4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. 2. Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію за пунктом 1, де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є органічний амін або сіль четвертинного амонію, що має гідроксигрупу. 3. Сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію за пунктом 2, де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію, що має гідроксигрупу, є етаноламін, трометамін або холін. 4. Етаноламінова сіль 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. 5. Трометамінова сіль 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. 6. Холінова сіль 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойної кислоти. 7. Медикамент, що містить сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію, як визначено в будь-якому одному з пунктів 1-6, як активний інгредієнт. 8. Медикамент за пунктом 7, що є активатором рецептора тромбопоетину. 9. Медикамент за пунктом 7, що є агентом, що підвищує кількість тромбоцитів. 10. Спосіб одержання солі органічного аміну або солі з іоном четвертинного амонію 3-{[((2Е)-2{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3-тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]-аміно}бензойної кислоти, в якому 3-{[((2Е)-2-{1-[5-(4-т-бутилфеніл)-4-гідрокси-3тієніл]етиліден}гідразоно)карбонотіоїл]аміно}бензойну кислоту піддають взаємодії з органічним аміном або сіллю четвертинного амонію в розчиннику. 11. Спосіб за пунктом 10, де реакцію проводять при 0-70°С і одержану сіль органічного аміну або сіль з іоном четвертинного амонію кристалізують. 11 UA 109287 C2 5 10 12. Спосіб за пунктом 10 або пунктом 11, де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є етаноламін, трометамін або холін. 13. Спосіб за пунктом 10 або пунктом 11, де органічним аміном є етаноламін і розчинником є ацетонітрил. 14. Спосіб за пунктом 10 або пунктом 11, де органічним аміном є трометамін, розчинником є тетрагідрофуран і після утворення солі органічного аміну сіль органічного аміну кристалізують, додаючи до розчинника ацетонітрил. 15. Спосіб за пунктом 10 або пунктом 11, де органічним аміном є трометамін, розчинником є суміш ацетону і води і після утворення солі органічного аміну сіль органічного аміну кристалізують, замінюючи розчинник 1-пропанолом. 16. Спосіб за пунктом 10 або 11, де сіллю органічного аміну або четвертинного амонію є холін і розчинником є ацетонітрил. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12