Спосіб одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну

1. Спосіб одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну формули: O , яку застосовують як протипухлинний засіб [12]. В основу корисної моделі поставлена задача розробки способу одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну фармакопейної чистоти (з вмістом основної речовини у препараті не менше 99%), придатного для її виробництва у промислових умовах. Дифенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну одержують з реакційної суміші хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду дифенілфосфорної кислоти [3] та триетиламіну у водному середовищі при температурі не вищій 30944 (11) (C6H5O)2 P-OH. HN(CH2CH2Cl)2 UA O 13°С з подальшим виділенням продукту фільтрування та перекристалізацією. Метод одержання діарилфосфорнокислих солей ди(2-хлоретил)аміну, в тому числі і дифенілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну, взятий нами як прототип, описаний в авторському свідоцтві [1]. За цим методом одержання вищеназваної солі проводився при взаємодії ди(2-хлоретил)аміну з дифенілфосфорною кислотою [3] в середовищі органічного розчинника бензолу при кімнатній температурі з подальшою відгонкою розчинника у вакуумі та виділенням продукту ефіром. Одержували продукт з температурою топлення 104-105°С. Описаний метод одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну [1] виявився непридатним для промислового застосування, оскільки має кілька значних вад: 1. Одержання проходить в декілька стадій з виділенням проміжних речовин: - виділяють ди(2-хлоретил)амін з його хлористоводневої солі з допомогою триетиламіну; (19) Корисна модель відноситься до органічної хімії і стосується способу одержання діарилфосфорнокислих солей галоїдалкіламінів, зокрема, дифенілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну: (13) U (C6H5O)2 P-OH. HN(CH2CH2Cl)2 що включає реакцію дифенілфосфорної кислоти з ди(2-хлоретил)аміном, який відрізняється тим, що синтез проводять в одну стадію без виділення проміжних речовин при взаємодії хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду дифенілфосфорної кислоти і триетиламіну у водному середовищі при температурі, не вищій за 13°С, з подальшим виділенням кристалічного продукту з реакційної суміші шляхом фільтрування та очищення. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що очищення дифенілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну проводять перекристалізацією з бензолу або ацетону. 3 - окрема одержують дифеніл фосфорну кислоту [3] з хлорангідриду дифенілфосфорної кислотой [3]; - готують розчин дифенілфосфорної кислоти [3] та ди(2-хлоретил)аміну у бензолі та виділяють кінцевий продукт дифенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну. 2. Одержання проводять з використанням значної кількості вогнебезпечних органічних розчинників бензолу та ефіру, що дуже небезпечно у промислових умовах та потребує додаткових витрат на реактиви. 3. Для виділення продукту реакції у кристалічному вигляді розчинник відгоняють у вакуумі, але це потребує значних матеріальних витрат та спеціального обладнання. 4. Продукт не очищують після виділення, тому його якість не відповідає вимогам які пред'являють до фармацевтичних препаратів. Всі ці вади не дають змогу налагодити одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну у промисловому масштабі. Тому метою даної роботи є розробка способу одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну, придатного для її промислового виробництва. За розробленим нами способом одержання між ди(2-хлоретил)аміном, що виділяється з його хлористоводневої солі в процесі реакції, та дифенілфосфорною кислотою [3], що утворюється з хлорангідриду дифенілфосфорної кислоти [3], проходить в одну стадію без виділення проміжних продуктів реакції у водному середовищі при температурі не вищій 13°С. Кінцевий продукт реакції дифенілфосфорнокисла сіль ди(2хлоретил)аміну випадає в осад і виділяється з реакційної маси фільтруванням. Одержану сіль очищають перекристалізацією з бензолу або ацетону, що дає змогу отримати фармакопейно чистий продукт. Приклад 1. Заявлений об'єкт. В реактор завантажують 178,5г (1моль) хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну і розчиняють її при перемішуванні у 500мл води дистильованої. Розчин охолоджують до температури 5-6°С і при перемішуванні та температурі 6-10°С з крапельної лійки додають 202,4г (280мл, 2моля) триетиламіну. Потім в реакційну масу додають при перемішуванні та температурі не вищій 13°С з крапельної лійки 268,6г (1моль) хлорангідриту дифенілфосфорнї кислоти [3]. Одержану реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Утворений осад відфільтровують, висушують таперекристалізовують з бензолу або ацетону, у співвідношенні 1:3 або 1:2, відповідно. Одержують кінцевий продукт дифенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну білий кристалічний порошок з виходом 314-321г (80-82%) та температурою топлення 104-105°С, продукт відповідає вимогам фармакопейної чистоти. Приклад 2. За прототип нами взятий спосіб одержання феніл-м-толілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, описаний в авторському 30944 4 свідоцтві СРСР №1131204 від 22.08.1984р. [1], суть якого така: До розчину, що містить 1,42г (0,01моль) ди(2хлоретил)аміну, виділеного з його хлористоводневої солі, у 50мл бензолу додають 2,5г (0,01моль) дифенілфосфорної кислоти [3] і суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Розчинник відганяють у вакуумі, кристалічний залишок промивають ефіром. Одержують білий кристалічний порошок з температурою топлення 102-104°С. Таким чином, у запропонованому нами способі синтезу дифенілфосфорнокислої сіль ди(2хлоретил)аміну, на відміну від прототипу, не застосовується вибухонебезпечний розчинник ефір, а бензол або ацетон у значно меншій кількості; синтез кінцевого продукту відбувається в одну стадію, без виділення проміжних продуктів реакції; осад кінцевого продукту утворюється у ході реакції, без додаткових операції та застосування вакуумної відгонки; перекристалізацією продукту досягають його потрібної чистоти і він відповідає вимогам які пред'являють до субстанції фармацевтичних препаратів. Всі перераховані нововведення дали змогу значно скоротити трудомісткість виробництва, зробили його більш безпечним та придатним для використання у промисловості, а, отже, зменшили собівартість препарату. Перелік посилань: 1. А.с. №1131204 СССР, МКИ4 С 07 F9/12,A 61 К 31/685. Диарилфосфорнокислые соли ди(2хлорэтил)амина, обладающие противоопухолевой активностью / И.И. Кузьменко, П.Я. Сологуб, Н.И. Шарыкина и др. // Не подлежит публикации в открытой печати, от 22.08.1984г. 2. Патент на винахід №951, 15.12.93. Бюл. №2. Діарилфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну, що мають протипухлинну активність. // Кузьменко І.Й., Сологуб П.Я., Шарикіна Н.І. та інші//. 3. Синтез диарилфосфатов и арилфосфатов и их некоторые свойства. "Журн. общ. хим.",1961,т.31,в.5, с. 1705-1709.// Петров К.А., Нифантьев Э.Б., Никитина Р.Ф.//