Засіб для інгібування фіброзу матки

Брайант Генрі Ульман (US), Грес ТіАлан (US) ЕЛІ ЛІЛЛІ ЕНД КОМПАНІ (US) 1. Применение соединения формулы или R представляет группу формулы O-SO2-Rb, где Rb - С,-С6-алкил или арил, необязательно замещенный С^Сц-алкилом; или R представляет карбамоилоксигруппу, в котором азот может быть замещен одним или двумя С^-С^-алкилами; или R представляет группу -O-C(O)RCО-(С1~С6-алкил), где Rc - связь или С,С6-алкандиил; R1 представляет галоген, С,-С6-алкил, С}-С7-алкнл, замещенный С ^ замещенным или незамещенным С3-С7циклоалкилом или замещенным или незамещенным Сэ-С7-циклоалкенилом; R2 - О или СН г ; R3 - СН2 или (СНг)2; і О II (1) где R представляет водород, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, группу формулы -O-C(O)-Ra, где R8 представляет водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный аминогруппой, галогеном, карбонилом, С}-Се-алкоксикарбонилом, С,С7-алканоилоксигруппой, карбамоилом и/ или арилом, или Ra - С^Ср-алкенил, неоB бязательно замещенный арилом, или R 8 С3-Сг-циклоалкил, или R представляет арил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С,-С6-алкилом, С,-С6-алкоксигруппой и/или галогеном, или R* представляет -О-арил, необязательно замещенный гидрокси С,-С6-алкилом, С^С^алкоксигруппой и/или галогеном; і R4 - группа -С-, СНг или связь и R5 представляет аминогруппу, нитрилогруппу необязательно замещенную одним или двумя С^-Се-алкилами, или Nгетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из N, О или S, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве средства для ингибирования фиброза матки. 2. Применение по п.1, о т л и ч а ю1 щ е е с я тем, что R представляет группу формулы -С-(С,-С6-алкил) І І (С,-С6-алкил) І или циклоалкил с тремя-восемью атомами углерода, который может быть замещен C^Cg-алкилом или гидроксигруппой. 3. Применение по п.2, о т л и ч а ю щееся тем, что R - гидроксигруппа. С > о О 27057 7. Применение по п.6, о т л и ч а ю щееся тем, что соединение представлено {б-гидрокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/3-(1-пирролидинил) пропил/фенил/метаноном, {6-гидрокси-2циклогексилбензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/3-(1-пиперидинил)пропил/фенил/метаноном или (6-гидрокси-2-циклогексилбензо[Ь]тиен-3ил)/4-/2-(1-пирролидинилкарбонил)этил/ фенил/метаноном. 8. Применение по п.2, о т л и ч а ю щееся тем, что R - С^Сц-алкоксигруппа. 9. Применение по п.8, о т л и ч а ю щееся тем, что соединение представлено (6-метокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/ фенил/метаноном или (б-ацетокси-2циклогексилбензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/2-( 1 -пиперидинил)этокси/фенил/метаноном. 4. Применение по п.З, о т л и ч а ю щееся тем, что R2 - О и R4 - СН2. 5. Применение по п.1, о т л и ч а ющ е е с я тем, что соединение представлено (б-гидрокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-( 1 -пиррол идинил)этокси/ фенил/метаноном, (6-гидрокси-2-циклогексилбензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/2-( 1 -пиперидинил)этокси/фенил/метаноном, (6-гидрокси2-циклогептилбензо[Ь]тиен-3-ил)-/4-/2-(1пирролидинил)этокси/фенил/метаноном, (6-гидрокси-2-циклогептилбензо[Ь]тием-3ил)/4-/2-( 1 -пиперидинил)этокси/фенил/метаноном, (6-гидрокси-2-изопропилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-( 1 -пиролидинил)этокси/ фенил/метаноном, (б-гидрокси-2-изопропилбензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/метаноном. 6. Применение по п.З, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что R2 - СН2. Фиброз матки.является старой и вечной клинической проблемой, известной под несколькими названиями, в том числе: гипертрофия матки, лейомиоматоз матки, миометриальная гипертрофия, маточный фиброз и фиброотичный метрит. По существу фиброз матки - это состояние, при котором происходит ненормальное отложение на стенках матки фиброидной ткани. Такое состояние является причиной дисменореи и женского бесплодия. Точная причина указанного состояния мало исследована, но существующие свидетельства наводят на мысль о несоответствующей реакции фиброидной ткани на эстроген. Подобное состояние было создано у кроликов ежедневным введением эстрогена в течение 3 мес У морских свинок подобное состояние было создано ежедневным введением в течение четырех месяцев эстрогена. Кроме того, и у крыс эстроген вызывает аналогичную гипертрофию. Наиболее обычный путь лечения фиброза матки состоит в хирургическом вмешательстве, что и дорого, и иногда приводит к осложнениям, например, спайкам в брюшной полости и инфекциям. У некоторых пациенток хирургическая операция приводит лишь к временному излечению, и фиброз возобновляется. В этих случаях проводят гистеректомию, которая эффек тивно прерывает фиброз, но одновременно приводит к бесплодию пациентки. Могут также вводиться антагонисты выделения гормона гонадотропина, но их приме5 нение сдерживается тем фактом, что они могут привести к остеопорозу. Настоящее изобретение предлагает способы ингибирования фиброза матки, состоящие во введении человеку или дру10 тому млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы О О) 20 где R представляет водород, гидроксигруппу, СрС^алкоксигруппу, группу фор25 мулы -O-C{O)-Ra, где Ra представляет водород, С^-Сд-алкил, возможно замещенный аминогруппой, галогеном, карбонилом, С,-С6-алкоксикарбонилом, С,-С7-алканоилоксигруппой, карбамоилом и/или 30 арилом, или Ra представляет Cj-Cg-алкенил, необязательно замещенный арилом, или Ra - С3~С7-циклоалкил, или Ra представляет арил, возможно замещенный 27057 гидроксигруппой, С^Сд коксигрулпой и/или галогеном, или Ra представляет группу-О-арил, причем арил необязательно замещен гидрокси С^-Сд-алкилом, С,-С6-алкоксигруппой и/или галогеном; или R представляет группу формулы O-SOz-Rb, где Rb представляет С,-С6-алкил или арил, необязательно замещенный С,С6-алкилом; или R - карбамоилоксигруппа, атом азота которой может быть замещен одним или двумя С^С^алкилами; или R - группа формулы -O-C(O)RC-O(Cj-Cg-алкил), где Rc представляет связь или С,-С6-алкандиил; R1 представляет галоген, С^Сц-алкил, С^Су-алкил, замещенный С^^-алкилом, замещенным или незамещенным С3-С7циклоалкилом или замещенным или незамещенным С3-С7-циклоалкенилом; R2 группа - 0 или СН2; R3 группа - СН2 или (СНа)2; О II R4 - группа -С-, СН2 или связь и R5 представляет аминогруппу, нитрилогруппу необязательно замещенную одним или двумя С^С^алкилами, или Nгетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из N, О или S, или его фармацевтически приемлемой соли его сольвата. Применяемые в описании соединения формулы (I) общие химические термины имеют свои обычные значения. Например, термин "алкил", как таковой или в виде части другого заместителя означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода, например: метил, этил, пропил, изопропил и более высокомолекулурные гомологи и изомеры, если есть на них указания. Термин "алкоксигруппа" означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, соединенную с атомом кислорода, например; метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-и гексилоксигруппу и кроме того включает структуры с разветвленной цепью, например: изопропокси- и бутоксигруппу. Термин "С1-С7-алканоилоксигруппа" означает группу формулы -O-C(O)-Ra, где Ra представляет водород и С1-С6-алкил, и включает: формилокси-, ацетокси-, пропаноилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-г гексаноилоксигруппу и т.п. и, кроме того, включает изомеры с разветвленной цепью, например: 2,2-диметилпропаноилоксигруппу и 3,3-диметилбутаноилоксигруплу. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Если R представляет группу формулы -О-С{О)-Рс-{С,-Се-алкил), то такая группа включает, например; метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, метоксиацетокси-, метоксипропаноилокси-, метоксибутаноилокси-, метоксипентаноилокси-, метоксигексаноилокси-, этоксиацетокси-, этоксипропаноилокси-, этоксибутаноилокси, этоксипентаноилокси, этоксигексаноилокси-, пропоксиацетокси-, лропоксипропаноилокси-, пропоксибутаноилоксигруппу и т.п. Арил включает такие группы, как фенил, нафтил, тиенил или фурил, которые незамещены или монозамещены гидроксилом, галогеном, С,-С3-алкилом или С,Сд-алкоксигруппой. (.Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод. Если R5 представляет N-гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из N, О или S, кольцо включает, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, гексаметилениминогруппу, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 3-метилпирролидинил, 3метилпиперидинил, 4-гидроксипипериди-, нил, 4-метилпиперидинил, 4-этиллиперазинил, 2,3-дигидроксииндолил и 1,2,3,4тетрагидроизохинолил. Как правило, содержащая атом азота гетероциклическая группа имеет 5-6-членный цикл. Замещенный С3~С7-циклоалкил и замещенный С3-С7-циклоалкенил - это группы, замещенные С,-С6~алкилом, гидроксилом, -O-C{O)Ra, где Ra принимает вышеуказанные значения, и/или оксогруппой. Примеры таких групп включают: 3метилциклопентил, 3-гидроксициклопентил, 2-метилциклогексил, 3- метил цикл огексил, 4-метилциклогексил, 4-ацетоксициклогексил, 4-бензилоксициклогексил, 4-оксоциклогоксил и 2-метилциклогептил. Характерные примеры соединений вышеприведенной формулы (I), предлагаемые изобретением, включают следующие соединения: (6-гидрокси-2-циклопентилбензо [Ь]тиен£3-ил)/4-/2~/1-(4 -метилпиперазинил)/этокси/фенил/метанон; (6-гидрокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-/1 -(3 -метилпирролидинил)/этокси/фенил/метанон; (6-гидрокси-2-цикл огексил бензо [Ь}тиен-3-ил)/4-/2-(М -тиоморфолинил)зтокси/фенил/метанон; (6-метансульфонилокси-2-циклогексилбензо[Ь)тиен-3-ил)/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/метанон; 27057 (б-гидрокси-2-циклогептилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-(М-морфолинил)этокси/ фенил/метанон; (6-гидрокси-2-ідиклооктил бензо£Ь]тиен3-ил)/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/ метанон; (6-гидрокси-2-циклододецилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-(1-пирролидинил)этокси/ фенил/метанон; (6-гидрокси-2-(2-метилциклогек- 10 сил)бензо[о]тиен-3-ил)/4-/2-(диметиламино)этокси/фенил/метанон; (6-гидрокси-2-(4-гидроксициклогексил)бензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/2-( 1 -пирролидини л )этокси/фенил/метанон; 15 (6-гидрокси-2-(4-гидроксициклогексил)бензо(ь]тиен-3-ил)/4-/2-(1-гомопиперидинил)этокси/фенил/метанон; (6-гидрокси-2-изопропилбензо[Ь]тиен~ 3-ил)/4-/2-(диэтиламино)этокси/фенил/ме- 20 танон; (6 - гидрокси -2 -изопропилбензо[Ь}тиен3-ил)/4-/2-(1-гомолиперидинил)этокси/ фенил/метанон; (6-гидрокси-2-втор-6угилбензо[Ь1тиен- 25 3-ил)/4-/2-( 1 -пиперидинил)этокси/фенил/ метанон; (6-гидрокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/3-(диметиламино) пропокси/фенил/метанон; 30 (6-гидрокси-2-(3-метилциклогексил)бензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/3-(1-пиперидинил)пропокси/фенил/метанон; (6 - гидрокси - 2-иэопропил бензо[Ь]тиен3-ил)/4-/3-(1-пиперидинил)пролокси/ 35 фенил/метанон; (6-гидрокси-2-циклогексилбензо [Ь]тиен-3-ил)/4-/2-{диэтилкарбамоил)этил/ фенил/метанон; (6-гидрокси-2-(3-метилциклогек- 40 сил)бензо[Ь]тиен-3-ил)/4-/2-(1-пиперидинил карбонил )этил/фен ил/метанон; (6-гидрокси-2-изопропилбензо[Ь]тиен3-ил)/4-/2 -