Рідка фармацевтична композиція в формі аерозолю

1. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель и по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. 2. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по п.1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве частично фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан. 3. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по п.1, о т л ич а ю щ а я с я тем, что в качестве частично фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. 4. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп. 1-3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт. 5. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она содержит органический растворитель в количестве примерно 1,0-50,0 вес. %. 6. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что неорганическая кислота выбрана из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. 7. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп. 1-6, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она содержит примерно 0,0000001-0,1 нормальную кислоту. 8. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. 9. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из п п . 1 5 и 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она содержит органическую кислоту в количестве примерно 0,00015-275 мг/мл. 10. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-5 и 8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве органической кислоты содержит лимонную кислоту в количестве примерно 0,0039-27,7 мг/мл. 11. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-5, 8 и 9, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве органической кислоты содержит аскорбиновую кислоту в количестве примерно 0,00015-5,0 мг/мл. 12. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1-11, о т л и ч а ю щ а я с я тем, KJ О 27143 что она содержит воду в количестве примерно до 5,0 вес. %. 13. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля по любому из пп.1~12, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, металпротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерол. Изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, более конкретно к жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Известна жидкая фармацевтическая композиция е форме аэрозоля, содержащая активное вещество, частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, неионогенное поверхностно-активное вещество и органический растворитель (заявка GB 2082457 А, А 61 К 9/12, 1982). Недостаток известной фармацевтической композиции в форме аэрозоля заключается з том, что в результате взаимодействия активного вещества с добавками, ее стойкость к разрушению или разложению не полностью удовлетворяет. Задачей изобретения является разработка жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля с повышенной стойкостью к разрушению или разложению активного вещества. Поставленная задача решается предлагаемой жидкой фармацевтической композицией в форме аэрозоля, содержащей активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель и по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, за счет того, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. Пригодными частично фторированными углеводородами являются те, которые при смешивании с дополнительным растворителем/дополнительными растворителями образуют гомогенную систему пропеллента, в которой можно растворять терапевтически эффективное количество медикамента. Пропеллент в виде частично фторированного углеводорода должен быть нетоксичным, а его давление пара должно быть пригодным для дачи медикамента при помощи дозировочного ингалятора. Кроме того, частично фторированный углеводород должен быть совмести мым с компонентами используемого для аппликации медикамента дозировочного ингалятора, такими как, наприг^р емкости, клапаны, уплотнительные прокладки и т. п. Предпочтительными частично фторированными углеводородами в качестве пропеллента являются 1,1,1,2тетрафторэтан (HFC-134 (а)) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227) [HFC - hybrofluorocarbon, т. е. частично фторированный углеводород]. В особой степени предпочитается HFC-134(a). Другие примеры частично фторированных углеводородов в качестве пропеллента представляют собой дифторметан (HFC32),1,1,1-трифторэтан (HFC-143(a)), 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134), 1,1дифторэтан (HFC-152 а). Органический растворитель представляет собой "сорастворитель". Под этим термином понимается любой растворитель, который способен к смешиванию в композиции в желательном количестве, и добавлением которого получается композиция, в которой медикамент можно растворять в терапевтически эффективном количестве. Примерами сорастворителей, имеющих гидроксильные функции (или другие функции), которые могут взаимодействовать с медикаментом/медикаментами в композиции являются: спирты, например, этиловый спирт и изопропиловый спирт; гликоли, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, гликолевые сложные эфиры, и блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена; в также другие вещества, например, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот. 5 10 15 20 25 30 35 40 Примерами сорастворителей, которые не вступают в взаимодействие с медикаментами, являются углеводороды, напри45 мерв н-пропан, н-бутан, изобутан, н-пентан, изопентан, неопентан, н-гексан; также простые эфиры, например, диэтило 27143 вый эфир. Растворитель используется в Алкалоиды: атропин, скополамин, броколичестве примерно 1,0-50,0 вес. %. мокриптин. Предпочтительным сорастворителем по Медикаменты, используемые в комнастоящему изобретению является этилопозициях по настоящему изобретению, вый спирт (этанол). 5 можно применять либо в форме свободной кислоты, либо в форме ее фармацевСорастворитель служит для повышетически приемлемой, нетоксичной соли. ния растворимости медикамента и наполПригодные соли хорошо известны в обнителей в препарате. Таким образом, коластях фармации и медицины. Выбор опличество сорастворителя в препарате оп- 10 ределенной соли зависит от химических ределяет максимальное количество медисвойств основания, а также от химическамента и наполнителей, которое можно кой устойчивости и растворимости соли в растворять при опреде пенной температукомпозиции. Примерами солей, которые ре. Небольшое количество воды (до приможно использовать, являются: ацетат, мерно 5 вес.%) также может содержаться 15 бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бив системе пропеллента и сорастворителя. тартрат, бромид, кальциевая соль этиленПредлагаемая композиция предпочтидиаминтетрауксусной кислоты, соль камтельно содержит примерно 0,0000001-0,1фарной сульфокислоты, соль этансульфонормальную кислоту. При этом в качестве новой кислоты, фумарат, соль фторуксуснеорганической кислоты она предпочти- 20 ной кислоты, глюконат, глутамат, соль глительно содержит кислотуї выбранную из кольарсаниловой кислоты, соль гексилрегруппы, включающей серную кислоту, созорциновой кислоты, гидробромид, гидляную кислоту, азотную кислоту и фосрохлорид, соль оксинафтойной кислоты, форную кислоту, а в качестве органичесйодид, соль 2-оксиэтансульфокислоты, кой кислоты - кислоту, выбранную из груп- 25 лактат, соль лактобионовой кислоты, мапы, включающей аскорбиновую и лимонлат, малеат, соль миндальной кислоты, ную кислоты. соль метансульфоновой кислоты, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, соль Количество органической кислоты предслизевой кислоты, соль 2-нафталинсульпочтительно составляет примерно 0,00015275 мг/мл, причем в случае лимонной кис- 30 фоновой кислоты, нитрат, соль эмбоновой кислоты, соль пантотеновой кислоты, лоты концентрация составляет примерно фосфат/дифосфат, соль полигапактуроно0,0039 - 27,7 мг/мл, а в случае аскорбиновой кислоты, салицилат, стеарат, субацевой кислоты - примерно 0,00015-5,0 мг/мл. тат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, В качестве активного вещества предлагаемая конструкция предпочтительно со- 35 триэтилйодид. Также можно применять катионные соли. Примеры катионных солей держит соединение, выбранное из групвключают щелочные металлы, как, наприпы, состоящей из ипратропиума в виде мер, натрий и калий, а также фармацевбромида, окситропиума в виде бромида, тически приемлемые аммониевые соли и альбутерола, метапротеренола, тиотропиума в виде бромида и фенотерола, причем 40 соли аминов, такие, как, например, глицин, этилендиамин, холин, диэтаноламин, более предпочтительным является ипраттриэтаноламин, октадециламин, диэтиларопиум в виде бромида. Ипратропиум в мин, триэтиламин, 1-амине-2-пропанолвиде бромида представляет собой антиамино-2-(оксиметил)пропан-1,3-диол и 1холинергическое бронхолитическое средство, торговленное под торговым зна- 45 3(3,4-диоксифенил)-2-изопропиламиноэтанол. ком "ATROVENT". Другими примерами медикаментов явПредпочитается в основном неводная ляются: система частично фторированного углеСимпатомиметические бронхолитичесводорода и сорастворителя. Вода в какие средства: а) альфа-адренергические 50 честве примеси в небольшом количестве агонисты: эфедрин, эпинефрин, норфенефдопускается в системе частично фторирорин, фенилефрин и фенилпропаноламин; ванного углеводорода и сорастворителя; б) бета-адренергические агонисты: бамбуона может входить в систему во время терол, битотерол, карбутерол, кленбугерол, производственного процесса или прониэфедрин, формотерол, гексопреналин, изоп- 55 кать в систему через клапан или через ротеренол, мабугерол, пирбугерол, репроуплотнители или прокладки для уплотнетерол, римитерол, тербуталин, тулобугерол. ния клапана/емкости. При необходимосАнтихолинергические бронхолитичести, например, для упрощения процесса кие средства: телензепин, тровентол, изготовления, возможно добавлять небольфлуброн. шое количество воды (до примерно 5 7. 27143 вес.%) к системе пропеллента на основе частично фторированного углеводорода. В композицию по данному изобретению можно также включать фармацевтически приемлемые наполнители. Например, возможно добавлять растворимое поверхностно-активное вещество для улучшения эксплуатационных качеств клапанной системы дозировочного ингалятора, используемого для дачи аэрозольного препарата. Примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ представляют собой олеиновая кислота, сорбитановый триолеат, лецитин, соль или эфир изопропипмиристиновой кислоты. Хорошо известны и другие пригодные смазки. Другими наполнителями являются: а) антиокислители, такие, как, гапример, аскорбиновая кислота и токоферол; б) исправляющие вкус вещества, такие, как, например, ментол, подслащивающие вещества, синтетические или натуральные вку-* совые вещества; в) модифицирующие давление вещества, такие, как, например, нпентан, изопентан, неопентан, н-гексан. Активное вещество содержится в аэрозольном препарате в концентрации, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия, т. е. в такой концентрации, что при однократном или многократном манипулировании ингалятора отдается объем препарата, содержащий эффективное количество активного вещества. Количество активного вещества в композиции определяется на основе эффективности данной субстанции. В общем, активное вещество в композиции содержится в концентрации примерно 0,00110 вес.%. Предпочитается количество примерно 0,01-1,0 вес.%. Как было уже указано, бронхолитические средства (в частности, антихолинергические и симпатомиметические вещества) представляют собой предпочтительный класс активного вещества для применения в предлагаемых аэрозольных препаратах. Очевидно, что в общем можно использовать и другие классы активных веществ. Примерами таких классов являются: антигистаминные средства, противоаллергические средства, противовоспалительные средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов, противокашлевые средства, антибиотики, стабилизаторы тучных клеток, муколитические средства, противоопухолевые средства, антибактериальные средства, вакцины, анестезирующие средства, диагностические средства, болеутоляющие средства, антиангинозные средства, антагонисты 5 5 10 15 20 25 30 8 липоксигеназы. Активными веществами также могут являться разные типы органических молекул, включая, например, гормоны, энзимы, протеины, пептиды, стероиды, алкалоиды или комбинации из них. Выбор кислот, используемых в предлагаемых аэрозольных препаратах, зависит от применяемого активного вещества и концентрации кислоты, необходимой для достижения применимой степени разложения медикамента. Предпочтительная кислота превосходно содержит тот же анион, что и медикамент, если анион вообще имеется. В некоторых случаях, однако, это приводит к ограничению растворимости. Кислота может представлять собой любую неорганическую или минеральную кислоту, такую, как, например, хлористоводородная кислота, сульфокислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п. Кислоту также можно выбирать из группы, включающей такие кислоты, которые - как специалистам известно - представляют собой органические кислоты, сродные неорганическим кислотам. Представителями этой группы и предпочтительными в данном изобретении органическими кислотами являются аскорбиновая кислота и лимонная кислота, хотя и другие органические кислоты могут быть пригодными. Однако, в настоящем изобретении в иСиОиИ СТспбНИ ирвДПОЧИТаЮТ Я'/НУЇОГЇ 35 40 46 50 55 ную кислоту благодаря своей совместимости с компонентами дозировочного ингапятора. По данному изобретению аэрозольный препарат, содержащий определенный медикамент, можно составить с применением кислот, выбранных из любой из вышеуказанных групп. Методы введения кислоты в препарат включают: 1) непосредственное добавление неорганической или органической кислоты; 2) добавление медикамента в виде кислей соли, причем правильный уровень кислотности регулируется на месте; 3) комбинации методов (1) и (2). Пригодные для введения медикамента в композицию соли известны. Лабораторные опыты показали, что аэрозольные препараты, состоящие из ипратропиума в виде бромида, растворенного в частично фторированном углеводороде 134 (а) и примерно 35% этанола, в случае их хранения при температуре 50°С проявляют разложение ипратропиума в виде бромида в значительном масштабе. Причинами такого разложения могут являться окисление, химическое дегидрирование, гидролиз и этерификация. Однако, 27143 10 сложный этиловый эфир троповой кислолоты, приведен в табл. 2, основан на консты представляет собой главный продукт танты кислотной диссоциации, степень разложения. Этот эфир может образоватькислотности рКа и на оптимальный диася в результате непосредственного взаипазон рН для стойкой композиции, содермодействия этанола с ипратропиумом в 5 жащей ипратропиум в виде бромида (2,0виде бромида или в результате гидролиза 4,7) в водной системе. В случае примеипратропиума в виде бромида с посленения аскорбиновой кислоты, концентрадующей этерификацией троповой кислоты ция 0,0045-275 мг/мл необходима, чтобы с этанолом. Добавление 1% воды уменьсоответствовать диапазону рН водного шает степень разложения, обусловленно- 10 раствора, равному 2,0-4,7. Однако, надо го дегидрированием. Проведение реакции учитывать ограничения растворимости в в атмосфере азота позволяет снизить копрепарате, так как аскорбиновая кислота личество продуктов окисления. в абсолютном этаноле растворяется лишь до концентрации, равной примерно 20 мг/ В водном растворе степень гидролиза и этерификации в частности зависит от 15 мл, а ее растворимость в системе абсолютного этанола и частично фторированвеличины рН среды. В водном растворе ного углеводорода HFC-134(a) еще ниразложение ипратропиума в виде бромиже. Данные в табл. 2 относятся к испольда проявляет минимальное значение при зованию аскорбиновой кислоты и охватырН 3,5, что соответствует концентрации кэнов водорода, равной молярной кон- 20 вают диапазон содержания этанола, основанный на ожиданной растворимости ипцентрации 3,2 х Ю-4 при температуре 25°С. ратропиума в виде бромида (в качестве Опыты по выявлению стабильности предмоногидрата) при комнатной температулагаемой композиции также проводились ре. В оптимальном случае, в такой комв неводной системе, с применением хлористоводородной кислоты концентрации, 25 позиции необходима концентрация аскорбиновой кислоты, равная примерно 0,30 соответствующей вышеуказанной концентмг/мл. Эта концентрация соответствует верации водородных ионов, в системе часличины рН 3,5 водной, содержащей иптично фторированного углеводорода 134(а) ратропиума в виде бромида системы, при и этанола, содержащей ипратропиум в виде бромида. Пробы, которые хранили 30 которой наблюдается минимальное разложение. при температуре 50°С в течение 5,5 месяцев проявили менее 5,5% потери ипратропиума в виде бромида. Диапазон диссоциации, приведенный в табл. 2 для аскорбиновой кислоте, меВ табл. 1 приведен ряд аэрозольных растворов, содержащих ипратропиум в ви- 35 няется, если носится к другой органической кислоте, в зависимости от констант де бромида, частично фторированный угкислотной диссоциации этой кислоты. В леводород 134(а) и неорганическую киспрепарате необходима, например, конлоту, такую, как, например, хлористовоцентрация лимонной кислоты, равная придородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или сульфокислота. Ко- • 40 мерно 0,0039-27,7 мг/мл, соответствующая оптимальному водному диапазону рН, личество содержащегося в препарате равному 2,0-4,7 для ипратропиума в виде спирта обусловливает максимальное кобромида. личество ипратропиума в виде бромида, которое можно растворять при опредеДиапазон концентрации кислоты, необленной температуре. Ряд концентраций ип- 45 ходимой для достижения применимой стератропиума в виде бромида, приведенных пени разложения медикаментов в основном в неводных аэрозольных препаратах в табл. 1, основан на максимальном ков частности зависит от химической комличестве, которое при комнатной темпепозиции препарата (например, от выбора ратуре и при определенной концентрации спирта надежно можно растворять без 50 дополнительного/-ных растворителя/-ей и химической характеристики содержанноосаждения. Содержание кислоты выраго медикамента или содержанных медижается в нормальной концентрации, опкаментов). При применении неорганичесределяющей диапазон рН, равный 2,0 ких кислот этот диапазон составляет при4,7 в водной системе. В табл. 2 приведен ряд аэрозольных 55 мерно 0,10-0,0000001 нормальной концентрации, что соответствует водному диарастворов, содержащих ипратропиум в випазону рН, равному примерно 1,0-7,0; при де бромида, частично фторированный угприменении органических кислот этот диалеводород HFC-134(a) и аскорбиновую пазон надо рассчитывать в зависимости кислоту в качестве органической кислоты. от их значения рКа. Диапазон концентрации аскорбиновой кис 11. 27143 Предпочтительные примеры химических аэрозольных препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород HFC-134(a) и лимонную кислоту, приведены в таблице 3. Стандартное количество ипратропиума в виде бромида в дозировочном ингаляторе, которое считается необходимым для эффективной дозы, называется "стандартная концентрация". Однако, дозы половинной концентрации и двойной концентрации также предпочитаются. Диапазон концентрации лимонной кислоты, приведенный в табл. 3, основан на ее константах кислотного разложения, значениях рКа и оптимальном диапазоне рН для стойкого препарата, содержащего ипратропиум в виде бромида (2,0-4,7) в водной системе. В табл. 4 в качестве другого предпочтительного примера приведена химическая композиция аэрозольного препарата, содержащая фенотерол в виде гидробромида, частично фторированный углеводород HFC-134(a) и лимонную кислоту. Количество активного вещества в аэрозольном препарате, которое можно подавать через клапан дозировочного ингалятора, зависит от концентрации активного вещества (мг/мл) в композиции и дозировочного объема (мкл) клапана. Часто используются клапаны дозировочного объема 25, 50, 63- или 100 мкл. Дозировочные ингаляторы, содержащие аэрозольные препараты медикаментов, можно изготавливать путем использования ряда обычных технологических методов. Один метод, пригодный для получения небольших партий лабораторного масштаба, представляет собой двухступенчатое наполнение под давлением. Этот метод используется в табл. 5 и 6 для получения двух специфичных препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, с применением клапана дозировочного объема 50 мкл. Двумя методами производств„а в крупном масштабе являются од 5 10 15 20 25 30 35 40 45 12 ноступенчатое наполнение в холодном состоянии и одноступенчатое наполнение под давлением. II. Компоненты ингалятора. Емкость, пригодная для аэрозоля. Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл. III. Краткое описание технологического метода. Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, азотной кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода HFC-134(a) (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода), а затем герметизируют клапанами. Частично фторированный углеводород HFC-134(a) в качестве рабочей среды затем под давлением подают в герметичные емкости. II. Компоненты ингалятора. Емкость, пригодная для аэрозоля. Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл. III. Краткое описание технологического метода. Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, аскорбиновой кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода HFC-134(a) (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода, а затем герметизируют клапанами. Частично фторированный углеводород HFC-134(a) в качестве пропеллента затем под давлением подают в герметичные емкости. I 13 14 27143 Таблица 1 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также неорганическую кислоту Содержание в Компонент дозировочном ингаляторе Ипратропиум в виде бромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,1,1,2-тетрафторэтан, (HFC-134(a)) Неорганическая кислота, (хлористоводородная кислота) Вода (очищенная) 0,001-2,5 вес.% 1,0-50,0 вес.% 50,0-99,0 вес.% 0,01-0,00002 нормальн. 0,0-5,0 вес.% Таблица 2 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также органическую кислоту Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе Ипратропиум в виде бромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,1,1,2-тетрафторэтан, (HFC-134(a)) Аскорбиновая кислота Вода (очищенная) 0,001-2,5 вес.% 1,0-50,0 вес.% 50,0-99,0 вес.% 0,00015-5,0 мг/мл 0,0-5,0 вес.% Таблица 3 Аэрозольные препараты, содержащие ипратропиум в виде бромида в качестве активного вещества, а также лимонную кислоту Содержание в дозировочном ингаляторе Компонент половинная стандартная двойная концентрация концентрация концентрация Ипратропиум в виде бромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,1,1,2-тетрафторэтан, (HFC-134(a)) Лимонная кислота Вода (очищенная) Сумма 0,0187 вес.% 0,0374 вес.% 0,0748 вес.% 15,00 вес.% 15,00 вес.% 15,00 вес.% 84,4773 вес.% 0,0040 вес.% 0,50 вес.% 100,00% 84,4586 вес.% 0,0040 вес.% 0,50 вес.% 100,00% 84,4212 вес.% 0,0040 вес.% 0,50 вес.% 100,00 % Т а б л и ц а Аэрозольный препарат, содержащий фенотерол в виде гидробромида в качестве активного вещества Компонент Фенотерол в виде гидробромида Дегидрированный (абсолютный) этанол 1,1,1,2-тетрафторэтан, (HFC-134(a)) Лимонная кислота Вода (очищенная) Сумма Содержание в дозировочном ингаляторе 0,192 вес.% 30,00 вес.% 67,806 вес.% 0,002 вес.% 2,00 вес.% 100,00 % 16 27143 15 Таблица 5 Содержащая ипратропиум в виде гидробромида композиция, находящаяся в емкости, которая при манипулировании отдает количество 12 мл аэрозоля, содержащее 0,021 мг активного вещества 1. Композиция Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе, г Ипратропиум в виде гидробромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этиловый спирт 1,1,1,2-тетрафторэтан, (HFC~134(a)) Азотная кислота Вода (очищенная) Сумма 0,00505 2,02500 11,40209 0,00036 0,06750 13,50 Таблица 6 Содержащая ипратропиум в виде гидробромида композиция, находящаяся в емкости, которая при манипулировании отдает количество 12 мл аэрозоля, содержащее 0,021 мг активного вещества Компонент Содержание в дозировочном ингаляторе, г Ипратропиум в виде гидробромида, в качестве моногидрата Дегидрированный (абсолютный) этиловый спирт 1 /1,1,2-тетрафторэтан, (HFC-134(a)) Аскорбиновая кислота Вода (очищенная) Сумма Упорядник Техред М. Келемеш Замовлення 554 0,00505 2,02500 11,26745 0,13500 0,06750 13,50 Тираж Коректор О.Обручар Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаржа, 101