Спосіб одержання нітрогліцерину в формі аерозолю

Способ получения нитроглицерина в фор ме аэрозоля путем смешения его с вспомога тельными вещ ествами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 0, 1 - 4 мае % нитроглицерина смешивают с алифатическим спиртом с 2 - 4 Сатомами, а именно, этанолом, Н-пропанолом, изопропанолом, линейным или разветвленным бу тиловым спиртом а количес тве 51 - 90 мае % - компонента А и к полученному рас твору добавляю т вещество, содержащ ее две или три гидрокс ильные группы спиртов с 2 - 3 С-атомами, такими как глицерин, или пропиленг ликоль, или бу тиленгликоль - компонентов Вг. или нитроглицерин с меш ивают с под изтиленг ликолем и/ или пропиленгликолем - компонента В т а количестве 10 - 49 мзс.% и рас творяю т в компоненте А, или нитроглицерин рас творяю т е компоненте Аи добавляю т компоненты £Н и В2. при необходимос ти д обавляю т вспомогательные вещества. Изобретение относится к с одержащим нитроглицерин аэ розольным препаратам и их получению Сод ержащие нитроглицерин лекарс твенные препараты уже примерно 100 лет применяются против сужения сосуд ов. На практике изготавливают многочис ленные типы препзратоо. Целью изобретения является повыш ение с тепени чис тоты при приготовлении содержащего нитроглицерин лекарс твенного препарата, который не облад ает нед ос татками извес тных препаратов, не сод ержит никаких рабочих газов и обеспеч ивает терапевтически э ффективный уровень крови за короткое время. Для э того нитроглицерин с одержит лекарс твенный препарат, который сос тоит из 0,1 -Л мае % нитроглицерина,51 -90мас.% алифатических с пиртов с 2-4 С-атомами (компонента А ) и 10 - 49 мае % содержащих в алкиленовой единице 2 или 3 атома углерод а полиалкиленгликолей с м м 200-4000 (компонента В і) и/или с одержащих две или три гид рокс ильные группы с пиртов с 2 - 8 С-атомоми (компонента Вг) и при извес тны> у с ловиях обычных вс помогательных ве ществ. Для данного способа отличительным яв ляется то, что в любой последовательности смешивают друг с другом 0,1 - 0,4 мае % нитроглицерина, 51 - 90 мае % алифатических спиртов с 2 - 4 С-атомами (компонента А) и 10 - 49 мас.% содерж ащ их в алк иленовом звене 2 или 3 С-атома полиалкиленгликолей с м м. 200 - 4000 (компонента В і) С > го N4 w О 11237 и/ или с одержащих 2 или 3 гид роксильиые группы с пиртов с 2 - 8 С-атомами (компонента В г) и при известных условиях обычные вспомогательные вещес тва, и полученным рас твором заполняю т флаконы. Изобретение основано на знании того, что пу тем смешения компонентов в указанных количес твах также без применения рабочих газов можно полу чать препарат, который вс ледс твие своих физико-химических и биологических свойс тв при чрезязычном или под ъязычном применении или при резорбции через с лизис тую оболочку рта очень быс тро вызывает о крови оысокий уровень нитроглицерина, поэ тому отлично пригоден д ля ус транения боли DO время прис ту па с тенокард ии. Пред лагаемые сод ержащие нитроглицерин препараты пред почтительно применяют под ъязычно, однако также возможно и чрезяэ ычное применение. Они могу т также попадать в организм пу тем резорбции через слизис тую оболочку рта или пу тем наружного (транедермального) применения и пу тем резорбции через кожу. Предлагаемые лекарс твенные препараты содержатО.1 -4 мас.%, предпочтительно 0, 5 - 2,0, ос обенно пред почтительно 0,8 1,0 нитроглицерина. К омпонента А сод ержится в среднем в количес тве 51 -90 мас.%, предпочтительно 55 - 85, компонента В і и/или В2 - о количес тве 1 0 - 4 9 мас.% , пред поч тительно 15-45. В качес тве компоненты Л пред лагаемого с огласно изобретению с редс тва принимают во внимание э танол, н-пропанол, изопропанол, линейный или разветвленный бутиловый спирт. Предпоч тителен этиловый спирт. В качес тве компоненты Ві средс тво с одержат полиэ тиленг ликоли и/ или полипропилепг ликоли со еред иеґі м. м. 200 - 4000. Предпочтительно применяю т имеющиеся в прод аже под названием Carbowax© полиэтиленгликоли, ос обенно предпочіитє льноCarbowax 300, который имеет м.м. 300. В качес тве компоненты В г применяют сод ержащие две или три гид рокс ильиые группы спирты с 2 - 8 С-атомами, предпочтительно глицерин, пропиленгликоль ил и бу тиленгликоль. Пред лагаемые с оглас но изобретению средс тва наряду с нитроглицерином и компонентой А могу т содержать компоненты В і или Вг, но также одновременно компоненты Ві и Вг. Ос обенно пред почтительный вариан т пред лагаемого в изоорзтении средс тва с одержит 0,8 - 1.0 мас.% нитроглицерин*!, 65 85 мас.% зганола и о целом 15 - 45 мас.% полиэ тиленгликоля, полипропиленгликоля и/или бу тиленглпколя. Пред лагаемые с оглас но изобретению препараты могут содержать обычные добав 5 ки, из которых в качес тве примеров с леду ет назвать с ледующие: улучш ающие вкус добавки (например, подслащивающие вещестпа. как сорбит, с ахарин, патрийс ахарин и т.д.) и/ или ароматизирующие вещес тва (на10 пример, метанол, мас ло перечной мяты, ванилин, анизол, лимонное масло и т.д.) и/или антиокс ид анти с оо тве тс твенно с ветозащитные вещества, когда аэрозольный флакон прозрачный, и/ или пленкообразующие 15 полимеры. Пленкообразующ ие полиморы с лужа т для того, чтобы п случае транедермального применения у прочнять препарат на коже или по крайней мере пред отвращать с тека20 ние или скапывание его. В случае применяемых в полос ти рта препаратов зад ачей полимеров является благод аря незначительному повышению вязкос ти уменьшение тонкос ти аэрозоля и угла конуса распыления. 25 В качес тве пленкообразу ющих полимеров принимают во внимании поливипилпирролидон, карбокс иметилцеллюлозу. оксипропил метил целлюлозу , метил целлюлозу, отилцеллюлозу. альгиновую кислоту, слож30 иые полипропиленгликолевые э фиры, поливинил овый с пирт, кар бок с ивини ловы е полимеры и т.д. Препараты готовят с помощью обычных при приготовлении лекарс тв методов и тех35 пологий. Ц елес ообразно нитроглиц ерин рас творяю т в компоненте А, а именно при температурах около или нес колько ниж е 20°С. Затем д об авляю т компонен ты В і и/или Вг, а также обычные добавки. Раствор 40 через меш очный фильтр, фильтровальную бумагу, стеклянный фильтр или фильтровальную свечу фильтру ют и после этого заполняют им аэ розольные флаконы. Флаконы сос тоя т из металла, с текла, снабженного покрытием 45 с текла при пригодных плас тмасс. Также можно нитроглицерин рас творять в компонентах В т и/или Вг и затем э тот рас твор смешивать со спиртовой компонентой. Наконец, также можно смеш ивать ком50 поненту А с компонентами В и/ или В и в э той с мес и р ас творя ть н и трогл ицер ин. Фильтрацию и заполнение емкос тей полученным рас твором осущес твляю т описанным образом. 55 Нитрогли церин можно также ад с орбировать на физиологически безопасном веществе с приг од ной уд ельной поверх нос тью, например на молочном сахаре, и в э том виде применять. С жидкими- компонентами нитроглицерин вымывается из молочного Саха 11237 pa, а нераотпорлмый ос таток молочного сахара отфильтровывается. Пред лагаемые препараты заливают во флаконы, которые имеют пригодіюед азиросочмоо ус тройс тво Однократная доза с оставляет 20 - 300 мг, предпочтительно АО ~ 100 мг Эта доза содержит в общем 0,1 - 12 мг, предпочтительно 0, 3 - 0,6 мг, нитроглицерина. Пред лагаемый с огласно изобретению препарат имеет с леду ющие преимущес тва: ом безопас ен д ля окружающей сред ы, т.к. но с од ержит никакого рабочего газа; спиртооой рас твор, содержащ ий спирт и выс окой концентрации в противоположнос ть нос ителям на основе мас ла и жира непос ред с твенно с меш ивае тс я с о с лю ной и благод ари э тому быс трее реэ орбиру ется; выс окое с од ержание с пирта вызывает локально интенсивный кровоток, что также спос обс тву ет быс трой резорбции; препарат можно легко ароматизировать, точная дозировка прос та. Положительные свойс тва пред лагаемых препаратов под тверж д ены клиничес кими исследованиями, их результаты показывают хорошее совпадение с параллельно осуществленными измерениями у ровня крови. 1. Измерение у ровня крови. Измерение концентрации плазмы осу ществляетс я на больных После впрыскивания дозы спустя 1-ю, 5-ю. 10-ю и 15-ю мину ту отбирают пробу. Сод ержание нитроглицерина п плазма крови измеряю т с помощью жидкос тной х роматографии высокого давления (MPLC), в качес тве эталона служи т изос орбитдимитрэ т. Для опытов применяют следу ющие препараты, А) полученный с оглас но примеру 1 пастоящ его опис ания рас твор; В} нитроглицериновый аэрозоль, приготовленный cor лаемо примеру 1 патента ФРГ №3240081; С) rpo/ ижний препарат, который с одержит 0, 9 мзс. % нитроглицерина, 27 мас.% инд ифферентного масла, 12.4 мае % жидко го парафина. 2,2 мае % э фира, 0, 5 мас.% придающего икус вещес тва и 57 мас.% рабочего газа. Полученные результаты предс тавлены із следующей таблице Из резу льтатов видно, что пред лагаемый с огласно изобретению препарат уже спустя 20 - 30 с обеспеч ивает необходимую для э ффек тивног о под авления интенс ивности ангины терапевтическую концентрацию примерно 1 иг/ мл, в то с ремп как препарат Q вызывает э ту концентрацию спус тя при 6 мерно 2, 5 - 3 мин. Желательная концентрация плазми дос тигаетс я не только быс трее, но и благод аря пред лагаемому препарату также ус танавливаетс я значительно более 5 выс окий уровень плазмы в крови. 2. Клинические резу льтаты. Клинические исследования осущ ествлялис ь в 8 клиниках В енг рии и инс ти ту тах , оценку осущ ес твляли с помощью кард иоло10 гических (объек тивных) методов исслед ования и пу тем суммирования су бъективных ощущений пациентов. Благод аря д ейс твию приготовленного согласно изобрегеншо(пример 1), несодержа15 щего никакого рабочего газа нитроглицеринового аэ розоля, с нижаетс я с оотнош ение а/ И, т. е. оцененного давления в конце диастолы вловом желудочке сердца, в течение 30 с от первоначального значения 17, 83% 20 до нормальной величины, даже еще примерно на 10% ниже ее. Болезненно выс окое в начале исследования с оотношение a/D уж е спус тя 30 с значительно снижается. В инд екс е амплитуд ы д иас толы (DA T!) 25 уже с пус тя 30 с обнаруживается значительный подъем. Время эжекции левого желудочка с пустя мину ту поело введения пред лагаемого согласно изобретению аэ розоля значитель 30 но снижается. При специальных исслед ованиях функ ций желудочков найдено, что уже спустя минуту пос ле введения аэ розоля значительно пад ает LDT - соотпетс треино давление за35 полнения левого желудочка На основании кард иологических исс ледований можно обобщающе установить, что пред лагаемый нитроглицериновый аэ розольный препарат очень быс тро с нижает 40 д авление наполнения левого желудочка и конечное давление диастол, в больш инс тве случаев в течение мину ты Дейс твие препарата начинается уже спустя 30 с и сохраняется в течение минимально 10 мин. 45 На 173-х с трад ающих A ngina pec toris пациентах осущ ес твляли с равнительные клинические исследования в которых срав нивали приготовленный согласно примеру 1 т нас очщей заявка аэ розольный препарат с 50 под ъ язычн о пр име няем ыми таб л е тками н. прог лицерина А э розольный препарат с оглас но изобретению д ейс тву ет значительно быс трее, прод олжительнос ть его действия незначительно отличается от прот 55 д олжи ельнс>с ти д ейс твия таблеток Час тота побочны < д ейс твий практичес ки такэ я же как в с лу ІЗЄ таблеток. Согласно опытам дейс твие пред лагаемого аэ розольного препирата^с тзнайлиоаетс я в с ред нем с пус тя 1 мим 24 с (самая короткая индивидуальная 11237 продолжительнос ть сос тавляет 3G с. самая лпптельная - 3 мин 2 с). В противоположность этому в с лучае таблеток вплоть до нас тупления дейс твия проход ит п сред нем Л мин 2 с (миниму м 1 мин 32 с , мак с иму м 5 7 мин 57 с). Преобладающее большинс тво опрошенных отд ает предпочтение пред лагаемому согласно изобретению аэ розольному препарату. П р и м е р 1. Согласно следующ ей 10 рецептуре готовят рас тоор, г: Нитроглицерин 0,08 Этанол (98% -нип) 7,92 Пропилен гликоль 2,00 В целом 10 15 Нитроглицерин чис тоты лекарс твенного препарата рас творяют D э таноле при 20°С и расі пор затем смешивают с пропиленгликолем. Готовый рас твор через металлич ес кий фи ль тру ющ ий ап пар а т тип а 20 Милли пор при применении фильтровального лис та с размером пор 0,22 мхм фильтруют с помощью оакуума и затем заполняют им аэрозольные флаконы. П р и м е р 2. Соглас но с ледующ ей 25 рецептуро готовят рас твор, г: Нитроглицерин 0,00 Этанол 5,50 Oibowax 300 (по лиокс иэтилеи 300) 4,37 30 Поли(вимилпирролидон) 0,05 В целом 10 Ни трогл ицер ин качес тва лече бного ср*дстоа пр\ л 20°С рас творяю т D Carbowax 300 и раствор смешивают с этанолом. Готовый 35 рзс тпор фильтруют описанным о примере 1 образом и затем заполняю т им аэрозольные флаконы. П р и м е р 3. Соглас но с ледующ ей рецептуре готовят расгоор, г: 40 Нитроглицерин 0,20 Бутилен гликоль 1,50 Ароматизирующее осщество 0,02 Оксипропилмотилцел45 люлоэп 0,02 Этанол 8,16 В целом 10 Нитроглицерин рас творяют D э таноле и рзс тпор смеш ивают с Су тиленгльколем. В 50 полученной смеси рас творяю т оксипропил 8 метилцеллюлозу. Ростоор фильтруют описанным в примере 1 образом. В небольш ом количес тве э танола рас творяют ароматизирующее вещес тво и э тот рас твор объединяют с профильтрованным рас твором. Готовое средс тво оноелт D аэ розольные флаконы. П р и м е р 4. Согласно с ледующей рецепту ре готовят рас твор, ;: Нитроглицерин 0,10 Этанол G,50 Глицерин 0,50 Ароматизирующее вещество 0,20 Cnrbowax (полиоксиэтилен 300) 2,70 В целом 10 Нитроглицерин рас творяю т в э таноле и рас твор смеш ивают с Carbowax 30Q. А роматизиру ющ ее оещ ес тво рас творяю т п небольшом количес тве спирта и затем смешивают с пред варительно про фильтрованным р ас тво ром. Р ас твором зап олняю т аэрозольные флаконы. П р и м е р 5. Согласно с ледующей рецептуре готовят рас твор, г: Нитроглицерин 0,01 Этанол S,G5 Полиэ тиленгликоль 400 0.G0 Этилеигликоль 0,40 Ароматизирующее вещество 0,04 В целом: 10 П р и м е р б- Опис анным в примера 1 образом готовят раствор следующего состава, г; Нитроглицерин 0.40 Н-бутанол 5,10 Полиэ тиленгликоль 200 4,00 Сорбит 0.45 Ароматизирующее вещество 0,05 В целом: 10 П р и м е р 7. Описанным о примере 1 образам готовят раствор следующего состава, г: Нитроглицерин 0,0 \ Этанол 9.00 Пропиленгликоль 0,99 В целом: 10 11237 Время, мин 10 Уровень плазмы (нг/мл) А 1 2 S 10 Упорядник Замовлення 4054 В С 3.4 3.9 4,4 3,2 0,39 0.66 1,88 1,99 0 Техред М.Моргентал . о 0,4 0,37 Коректор А. Обручар Тираж Підписне Державне латентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101