Похідні теофілліну або їх солі, що мають заспокоюючу кашель дію

Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности производных тео филлина (ПТ) общей формулы I H 3 C~N-C(0) — C - K - C H 1 1 I 1 где К - A-b=N-O-CR =ІЇ; А - ( С Н г ) п (при п=1-3), СН 2 -СН(ОН)-СН 2 ; Пл СН а , СНг-СНг-СН^, (CH 2 ) t ~ К ( С 2 Н € ) 2 , (CH z ) 2 NH-i-C 3 H 7j C 6 H r , Р-С1- (или o-HOj-CtH^, (СН 7 ) г -Х; Х-группаг -N- (СН9 ) \ -СК,; - J R W ) , -О- Г&Н2 )г ; -N[CHІ)ІЇЇ(СН 3 )~СНІ-С-Н 2 э или их солей, обладающих успокаивающем ка-' шель действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ПТ ведут, например, циклизацией 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацетилацетамидоксима в среде пиридина при нагревании. Выход 7- [(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил]теофилина 93%, Т.пл. 135—1ЗЪ°С, Проведенные испытания ПТ показывают, что они обладают более низкой токсичностью і («^LDj-o 1500 мк/кг) и лучше успокаивают кашель, чем известные преноксдиацин и кодеин. 2 табл. ел 1 7 1J44756 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метилЗ-тиофилИзобретение относится к ЧОРЫМ лина, который плавится при 135-136°С. производным теофиллина или их солям е) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллинбиологически активным соединениям, 7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата которые могут найти применение в ме3 натрия и 10 см* этилацетата в 150 см 3 дицине . метанола выдерживают при 100"С 8 ч Цель изобретения - новые произпод давлением и при постоянном встряводные теофиллина, обладающие более хивании. После обработки получают высокой противокашлевой активностью 10 4,8 г (87%) 7-Г(метил-1,2,4-оксадии низкой токсичностью. аэол-Зтил)-метил]-теофиллина, который П р и м е р 1. а) 25,2 г 2-(теоплавится при 135-136 С. филлин-7-ил)ацетамидоксима растворяж) Смесь из 20,2 г теофиллиннатрия, ют в 250 см3 уксусного ангидрида при 300 см3 изопропанола и 13,2 г 3-хлорнагревании.' Раствор оставляют на метнп-5-мєтил-і,2,4-оксадиаэола при ночь и на следующий день смешивают перемешивании кипятят 10 ч . После обс 250 мл диэтилового эфира, Получаработки получают 20,5 г 74,2% 7ют 27,6 г (94%) 2-(теофиллин-7-ил) [(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)О-ацетил-ацетамидоксима, который метил]-теофиллин а. плавится при 201°С (из этанола). з) 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0- і 20 б) 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)1 ацетил-ацетамидоксима в 20 см уксусацетамидоксима в смеси из 400 с м б е з ной кислоты кипятят 2 ч. Получают водного ацетона и 10,2 г триэтилами2,62 г (94%) 7- [(,5-метил-1 ,2,4-окна при перемешивании вводят во взасадиазол-З-ил) -метил]-теофиллина, имодействие с 78,5 г ацетилхлорида. который плавится при 134-135 С. Получают 23,1 г (78%) 2-(теофиллин7-ил)-О-ацетил-ацетамидоксима, кои) 29,42 г 2-(теофиллин-7-ил)-0торый плавится при 201°С. ацетил-змидоксима растворяют в 400 мл воды при 97-99°С и с помощью трив) 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0этиламина устанавливают рН равным 7, ацетил-ацетамидоксима в 20 см 5 пиридина 2 ч нагревают на водяной баие. 30 Раствор выдерживают 5,5 ч при указанной температуре, а затем с помоЗатем растворитель отгоняют при пощью соляной кислоты устанавливают ниженном давлении. Остаток кристалрН равным 1. После экстракции 4 раза лизуют из воды. Получают 2,58 г по 50 см 3 дихлорэтана, отгонки раст(93%)7- [(5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-метил)-теофиллина, который пла- 35 ворителя и перекристаллизации остатка из воды получают 24,5 г (85,6%) вится при 135-136°Св 7- [(5-метил-1,2 ї 4-oкcaдиaзoл-3-ил)Циклизацию можно осуществлять, мeтил]-тeoфиллинa, который плавится используя вместо пиридина также укпри 135-13Ь°С. сусный ангидрид, уксусную кислоту к ) Используемый в предыдущих приили смесь обоих, 40 мерах амидоксим получают следующим г) 15,12 г 2-(теофиллин-7-ил)3 образом. 10,96 г 7-цианметилтеофилли— ацетамидоксима в смеси из 120 см на, 7,64 г гидроксиламингидрохлорида уксусной кислоты и 8 см^ уксусного 5,98 г метилата натрия и 50 см3 меангидрида 2 ч нагревают на водяной танола кипятят на водяной бане 5 ч . бане. После отгонки растворителя поПолучают 9,85 г (78%) 2-(теофиллинлучают 16,06 г (91%) 7-[(5-метил-1, 7-ил)-ацетамидоксима, который пла2,4)-оксадиазол-3-ил-метил]-теофиллий вится при 224°С (из водного этанола), на, который плавится при 135 С (из л) Используемый в качестве исходметанола). ного вещества 0-ацетиламидоксим под) Смесь из 5,04 г 1-(теофиллин50 лучают следующим образом. Смесь из 7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метила3 та натрия, 10 см этилацетата и 25,42 г 2~(теофиллин-7-ил)-ацетамидъ 200 см' толуола при перемешивании киоксима, 100 см дихлорэтана и 10,8 г пятят 20 ч с насадкой для водоотдеуксусного ангидрида перемешивают 3 ч ления. В течение этого времени в цепри 50-55°С. После обработки полу55 ъ лом добавляют к смеси еще 10 сн этил-, чают 28,8 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацеацетата в 5 порций'^ После выпаривания тил-амидоксима, который плавится при С растворителя и кристаллизации из во197—198 С и сразу же может перерабады получают 4,1 г (74%) 7-[(5-метилтываться далее. 1344756 диэтиламина. Смесь кипятят 8 ч. ПоП р и м е р ? , . 25,2 г 2-(теофиллинлученный с спляно-кислым этанолом 7-ил)-ацетамидоксима в 400 см без7- [(5-диятиламинометип-1,2,4-оксадиводного ацетона в присутствии 8,6 г бикарбоната натрия ацилируют раство- , азол-3-ил)-мьтил]-теофиллин-гидрохлорид плавится при 207-204 С. Выход ром 11,3 г хлорацечилхлорида в 40 см 2,6 г (71%). ацетона. Получают 27 г (83%) 2-(теод) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин~ филлин-7-ил)-0-хлорацетил-ацетамид7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилаоксима. Продукт высушивают в вакууме (133 Па) при 105°С до постоянного ве- Ю та натрия, 6,37 г этилового эфира ди5 са (примерно 20-60 мин). После переэтиламиноуксуснои кислоты и 80 см кристаллизации из метанола получают метанола перемешивают при 100 С в за19,1 г (62%) 7-[(5-хлорметил-1,2,4крытой системе под давлением 10 ч. оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, После обработки получают 5,2 г (80%) который плавится при 146-148 С, 15 7- [(5-дизтиламиномеіил-1,2,4-оксадиI р и м е р 3. а) Смесь из 5,04 г I азол-3-ил)-метил]-теофиллина, кото2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, рый плавится при 69-70"С (из цикло2,16 г метилата натрия, 6,37 г этигексана) . лового эфира диэтиламиноуксуснои кие) 30,9 г 7- [(5-хлорметил-1,2,43 слоты и 100 см толуола кипятят оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина ?0 3 1,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и оси 18,5 г йталимида калия в 300 см таток после выпаривания перекристалдиметилформамида кипятят при постолизуют из циклогексана. Получают янном перемешивании 6 ч. Диметилформ5,4 г (82%) 7- [(5-диэтиламинометиламид отгоняют при пониженном давле1,2,4-оксадиазол)-метил]-тиофиллина, 25 нии, остаток растирают с 300 см3 который плавится при 68-70°С. Гидроэтанола, смешивают с 5,2 г гидразинхлорид плавится при 20Ь-210°С, гидрата и нагревают 2 ч на водяной бане. Затем смесь сильно подкисляют б) Смесь из 9,0 г 7-[(5-хлормеводной соляной кислотой, кипятят и тил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил]кипящей фильтруют. Фильтрат выпаритеофиллина, 6 см3 диэтиламина и вают. Путем кристаллизации из метано50 см 3 толуола перемешивают 8 ч на ла получают 24,7 г (74,2%) 7- [(5-амиводяной бане и затем выпаривают прр нометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-мепониженном давлении. Остаток промыватил ]-тсофиллпн-гидрохлорида, котоют водой и затем растворяют в 50 см3 рый плавится при 204-207°С, горячего этанола. Раствор осветляют ж) 3,34 г 7- [(5-аминометил-1,2, с помощью активированного угля и сме- 35 шивают с солянокислым этанолом. По4~оксадиазол-3~ил)-метил^теофиллинлучают 8,3 г 7- [(5-диэтиламинометилгидрохлорида, 0,8 г формиата натрия и 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофил30 см 90%-нои муравьиной кислоты налин-гидрохлорида, который плавится 40 гревают на водяной бане до тех пор, при 207-210°С. пока все не расплавится. После охлаждения добавляют 4,5 см3 30%-ного формв) К раствору 5,04 г 2-(теофилальдегида. Смесь нагревают на водяной лин-7-ил) ацетамидоксимав 40 см? бане 8 ч, затем выпаривают досуха и безводного пиридина при перемешиваостаток растирают с 10 см 10%-ного нии и охлаждении (максимально при раствора гидроксида натрия. Органи20°С) прикапывают 3,0 г диэтиламиноческое вещество экстрагируют хлороацетилхлорида. Реакционную смесь пеформом. С соляно-кислым этанолом поремешивают 1 ч при комнатной темпелучают 1,95 г (55%) 7-[(5-метиламиноратуре и затем 2 ч на водяной бане. метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]Смесь выпаривают досуха и из остат50 теофиллин-гидрохлорида, который плака в этаноле образуется гидрохлорид. вится при 211-213°С. Получают 6,1 г (83,8%) 7-[(диэтило) 3,34 г 7- [(5-аминометил-1,2,4аминометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллинметил]-теофиллин-гидрохлорида, котогидрохлорида и 4,5 г карбоната калия рый плавится при 208-210°С. 55 в 80 см диметилформамида при комнатг) К суспензии 3,27 г полученноной температуре смешивают с 2,2 г го согласно примеру 2 2-(теофиллинэтилбромида и перемешивают 7 ч. Ра7-ил) -О-хлорацетилацетамидоксима в створитель л гоняют при пониженном 20 смь толуола прикапывают 3 см 5 13W56 давлении. С соляно-кислым этанолом получают 2,2 г (62%) 7-С(5~диэтиламинометил-1,2,4-оксадиаэол-З-ил)метил]-теофиллин гидрохлорида, который плавится при 207-208°С (этанол). II р и м е р 4. а) Смесь из 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см* толуола-, 6,8 г метилата натрия и ЗА ,6 г этилового эфира /5-ди10 этиламинопропионовой кислоты в снабженной водоотделителем колбе при постоянном перемешивании кипятят в течение 4 ч. После фильтрации с помощью 11,6 г малеиновой кислоты образу 15 ется соль. Получают 40,5 г (85%) 7-[(5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил -1,2, 4-оксадиазол~3-ил)»-метил]~теофиллинмалеината, который плавится при 127V28°C. 20 б) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,4 г этилового эфира диэтиламинолролионоБой кислоты и 100 см толуола вводятся во взаимодействие 25 согласно примеру 4а, Получают 6,3 г (87%) 7-Ц5-2-(диэтиламиноэтан-1-)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофил лина, который плавится при 69-70°С (циклогексан). 30 в) К смеси из 25,2 г 2-(теофил5 лин-7-ил) -ацетамидоксима,, 400 см ацетона и 8,6 г бикарбоната натрия добавляют раствор 9,1 г хлорангидрида акриловой кислоты в 40 см3 ацетона. Получают 28,1 г 2-(теофиллин-7ил)-0~акрил-ацетамидоксима, который плавится при 160-165°С (метанол). г) 6,12 г сырого 2-(теофиллин-7ил)-0-акроил-ацетамидоксима вместе с 40 25 см диэтиламина нагревают на нагретой до 110°С бане 6 ч. Основание отгоняют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,8 г (80%) 7-[(5-(245 диэтиламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, который плавится при 78-8О°С, д) Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакри50 лата, 5,2 см диэ тиламина, 3,4 г 3 этилата натрия и 200 см этанола под давлением и при постоянном перемешивании кипятят при 100°С 15 ч. Затем получают соль с малеиновой кислотой. Получают 14,5 г (61%) 7- [(5-2-диэтиламиноэтан-1-1-ил( 1'^2,4-оксадиазол3-ил)-метил]-теофиллин-малеината, который плавится при 126-128 С. 6 е) Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакри3 лата, 280 см этанола и 3,4 г этилата натрия при перемешивании кипятят 15 ч. Получают 16,0 г (95%) сырого 7- [(5- 2-этоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метилJ-теофиллина. Про3 дукт в 20 см диэтиламина при перемешивании в течение 8 ч выдерживают на масляной бане с температурой 110°С, Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с водой и в кипящем этаноле с помощью 5,8 г малеиновой кислоты получают соль. Получают 16,2 г (68%) 7-[(5-(2-дизтиламиноэтан-1-ил)1,2,4-оксадиазол-З-ил -метил]-теофиллин-малеината, который плавится при 125-128°С. ж ) Смесь из 5,04 г 2-[теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира гидракриловой кислоты, 2,16 г этилата натрия и 100 см метанола при перемешивании и под давлением выдерживают 12 ч при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) 7-[(52(окси-этил)-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)мeтил]--тeoфиллинa, который плавится при 1£+5°С. Сырое соединение в смеси из 20 смъ тионилхлорида и 20 см' бензола кипятят 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- [(5-(2-хлорэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метилЗ— теофиллин, который после добавки 50 см диметилформамида, 6 см диэтиламина и 5 г карбоната калия при интенсивном перемешивании выдерживают 10 ч при 100 °С. Получают 4,4 г (61%) 7- [(5-2-диэтиламиноэтил)-1,2, 4-оксадиазол-З-ил)-метил]-теофиллина, который плавится при 65-68ftC (циклогексан) . П р и м є р 5. Смесь из 5,04 г '2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 г этилового эфира левулиновой кислоты, 1,12 г гидроксида калия и 100 см 1 толуола в снабженной водоотделителем колбе при перемешивании . кипятят 1,8 ч. Получают 5,3 г (83%) 7- [(5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил )-метил)-теофиллина, который плавится при 135-140 °С (этанол). П р и м е р б . 3,32 г полученного согласно примеру 5 7- [(5-( бутан3-он-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-теофиллина в 80 смг бензола 1344736 изопропанола и 4,0 г теофилличнатнагревают вместе с 6 см изопропилрия кипятят 8 ч. Получают 5,3 г амина под давлением при 80°С и вы191%) 7-[2~(5-метил-1,2,4-оксадидерживают 4 ч при этой температуре. азол-3-ил)-этан-1-ил]-теофиллина, коПосле выпаривания остаток растворяют в 80 ск метанола и восстанавлиторый плавится при 113-114°С (вода). вают 0,8 г тетрагидробората натрия. П р и м е р 10, а) Раствор 39,19г Получают 2,0 г (53%) 7-[(5-(3-изометаллического натрия в 500 см мепропиламино-бутан-1~ил)-1,2,4-оксатанола добавляют к раствору 118,4 г диазол-3-ил)-метил ];-теофиллина, когидроксиламингидрохлорида в 1000 см 10 кипящего метанола. После фильтрации торый плавится при 55-61 °С, фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2Ц р и м е р 7. Смесь из 25,2 г окси-3-цианопропан-1-ил)-теофиллину. 2-(теофиллин~7-ил)-ацетамидоксима, 3 Смесь нагревают 30 ч. Получают 200 см толуола, 6,8 г метилата нат125,0 г (93%) амидоксима 3-(теофилрия и 37,4 г этилового эфира у-дилин-7-ил)-2-окси-пропионовой кислоэтиламиномасляной кислоты вводят во взаимодействие согласно примеру 4а. ты, которая плавится при 200-202°С. Получают 38 г (77%) 7-[(5-(3~диэтилб) 6,28 г полученного в примере амино-пропан-1-ил)-1,2,4~оксадиазол10а амидоксима вместе с 1,38 г эти3 3-ил)-метил]-теофиллин-малеината, лата натрия, 30 см этилацетата и ?0 100 см31 этанола кипятят при перемекоторый плавится при 119-121 °С, шивании 12 ч. Получают 5,7 г (89%) П р и hi e p 8. Смесь из 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)~ацетамидоксима, 7-[2-окси~3-(5~метил-1,2,4-оксади3 200 см толуола, 6,8 г метилата натазол-3-ил)-пропан-1-ил]-теофиллина, рия и 40,2 г этилового эфира с/*-дикоторый плавится при 148-150^0 (эта25 нол ). этиламино-валериановой кислоты вводят во взаимодействие описанным в в) 1,4 г 3-(2,3-эпоксипропил)примере 4а образом. Получают 40,9 г 5-метил-І,2,4-оксадиазола и 1,8 г (81%) 7- [(5-(4-диэтиламино-бутан-1теофиллина в смеси из 20 см 5 изопроил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]панола и 0,1 см3 пиридина при перетеофиллин-малеината, который плавит- 30 мешивании кипятят 8 ч. Получают ся при 130-132°С. 2,75 г (86%) 7-[2-окси-3-(5-метилI р и м е р 9, а) 13,3 г амидоксиI 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-1-ил ма /з-(теофиллин-7~ил)-пропионовой теофиллина. кислоты растворяют в 40 см^ уксусноП р и м е р П . Смесь из 12,56 г го ангидрида1 , кипятят 1 ч, Получают 35 полученного согласно примеру 10а и 5,1 г ^88%) 7-[2-(метил-1,2,4-оксаамидоксима, 14,80 г этилового эфира диазол~3-ил)-этан-1-ил ]-теофиллИна, /ь-пиперидинопропионовой кислоты, который плавится при П5-116°С (этил2,16 г метилата натрия и 200 см 3 ацетат) . толуола кипятят 5 ч. После выпариб ) Смесь из 2,6 г амидоксима /з40 вания остаток обрабатывают смесью (теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты, бензола с эфиром в соотношении 1:1. 0,68 г этилата натрия, 10 см 3 этилаце- - Получают 11*7 г (71%) 7-[(2-окси-Зтата и 30 см3 этанола нагревают под (5-(2-пиперидино-э тан-1-ил)-1,2,4давлением до 110°С и выдерживают при диазол-3-ил)-пропан-1-илj-теофиллиэтой температуре 12 ч. Получают 2,2 г 45 на, который плавится при 110-111°С. (76%) 7- [(2-(5-метил-1,2,4-оксадиТ.пл. малеината 178—180°С. аэол-3-ил}-этан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 1 13-1 1 5°С (этанол), I р и м є р 12, а) Смесь из 57,9 г I 7-(3-хлорпропан-1-ил)-теофиллина^ в) Смесь из 2,2 г З-вин.ил-5-метил1,2,4-оксадиазола, 30 см3 диметилформ-до 12,29 г цианида ъ натрия, 2,0 иодида натрия и 400 см диметилформамида амида, 0,2 см катализатора Тритона перемешивают 3 ч при 90°С. Получают Б и 3,6 г теофиллина кипятят 1 ч. Ра49,1 г (88%) у-(теофиллин-7-ил)-бустворитель отгоняют и остаток кристалтироиитрила, который плавится при лизуют из этанола» Получают 4,2 г (72%) 7-Г2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол- 5 Б 146-150°С. 3-ил)-этан-1-ил]-теофиллина, который • б) Из полученного в примере 12а плавится при П2-114°С. нитрила подобно описанному в примере 1к с гидроксиламином получают с г) Смесь из 2,92 г 3-(2-хлорэтил 3 94%-ным выходом амидоксим-у-(теофил\^5-метил-1,2,4-оксадиазола 50 см 9 10 9 1344756 е) Смесь из 4,0 г амидоксима t/лин-7-ил)-масляной кислоты, который (теофиллин-7-ил)-валериановой кислопри 190°С начинает обесцвечиваться. ты, 5,03 г этилового эфира р-пиперив) Смесь из 7.29 г амидоксима уч В динопропионовой кислоты. 0,51 г ме( теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, тилата натрия и 70 см 3 толуола кипя9,01 г этилового эфира р-диэтиламитят с 1,58 г малеиновой кислоты, понопропионовой кислоты, 1,4 г метилалучают соль. Получают 5,15 г (9%) 7- [4-(2-пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4та натрия и 80 см 3 толуола кипятят ся ч, С малеиновой 7-[3-5-(2-диэтилами- 10 оксадиаэол-3-илJ-бутан-і-ил )-теофил2 10,45 г (80%) кислотой получаетй ноэтан~1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)лин-малеината который плавится при 146-147°С. пропан-1-ил]-теофиллин-малеината, ° П р и м е р 14. а) Путем взаимокоторый плавится при 134-136 С, действия 1Ь,8 г теофиллиннатрия, П р и м е р 13, а) Смесь из 3,87 г 2-{4-хлорбутан-1-ил~окси)-пирана. 17,2 г 2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)- * 4,04 г теофиллиннатрия, 0,01 г иодипирана и 0,5 г иодида натрия в 30 см да натрия и 15 см 3 диметилформамида диметилформамида описанным в примепри перемешивании выдерживают 2 ч при ре 13а способом получают 13,5 г 110 С. Растворитель отгоняют при (61%) 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-1, пониженном давлении, остаток растира-20 который плавится при 113-115 С. ют с водой, экстрагируют хлороформом й) Описанным в примере 136 спои из экстракта отгоняют хлороформ. собом 13,1 г 5-(теофиллин-7-ил)-пенОставшееся вязкое масло в смеси из танола-1 вводят во взаимодействие с 30 см 3 96%-ного этанола и 2 г DOWEX 3,8 см* тионилхлорида и 0,2 см 3 пи50 W при перемешивании кипятят 8 ч. 25 ридина в 60 см3 бензола. Получают Раствор фильтруют и фильтрат выпари11,5 г (93%) 1-хлор-5-(теофиллин-7вают. Остаток перекристаплизуют из ил)-пентана, который плавится при этилацетата. Получают 4,2 г (85%) 78-80°С. 4-(теофиллин-7-ил)~бутанола-1. в) Описанным в примере 13в способ) Смесь из 2,52 г полученного 30 бом 10,0 г 1-хлор-5-(теофиллин-7-ил)согласно примеру 13а теофиллинбутанопентана и 2,44 г цианида калия в ла, 30 см 3 бензола и 0,9 см3 тионил40 см 1 диметилформамида вводят во хлорида кипятят 1 ч. Остающееся после взаимодействие друг с другом. Полуотгонки растворителя масло кристалчают 7,93 г (76,5%) 7-(циано-пентанлизуется при стоянии. Получают 2,61 г пг 1-ил)-теофиллина, который плавится (96%) 1-хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутапри 86-88°С. на, который плавится при 91-93 с С, г) Из полученного согласно примев) Смесь из 2,7 г полученного сору 14в нитрила (5,5 г) описанным в гласно примеру 136 теофиллинхлорбупримере 126 способом получают амидтана, 0,51 г цианида натрия, 0,01 г 40 оксим £-(теофиллин-7-ил)-гексановой ъ иодида натрия и 10 см диметилформкислоты с выходом 5,2 г (85%),Т.пл. амида выдерживают 5 ч при 95°С. ПоП1-174°С. лучают 1,9 г (73%) с/-(теофиллин-7д) 3,08 г амидоксима £-(теофилил)-валеронитрила, который плавится лин-7-ил)-гексановой кислоты при при 118~120°С (этилацетат). 45 слабом нагревании растворяют в г) Описанным в примере 12б спосо10 см ь уксусного ангидрида. Раствор бом из нитрила с гидроксиламином с 3 ч нагревают на водяной бане и з а 32%-ным выходом получают амидоксим тем охлаждают. К осадившейся криссГ-(теофиллин-7-ил)-валериановой киталлической массе добавляют 10 см слоты, который плавится при 159-162 С. 50 диэтилового эфира. Продукт отсасывад) Смесь из 10,0 г амидоксима с 1 /ют и промывают эфиром. Получают (теофиллин-7-ил)-валериановой кисло2,95 г (93%) 7 - [ 5 - ( 5 - м е т и л - 1 , 2 , 4 ты, 2,3 г этилата натрия, 30 см 3 оксадиазол-3-ил)-пентан-1-ил)~тйоэтилацетата и 30 см этанола при пефиллина, который плавится при 160ремешивании кипятят 8 ч. Получают 162 С С. 8,1 г (75%) 7-[4-(5-метил-1,2э4-оксаП р и м е р 15. 9,42 г амидоксима диазол-3-ил)-бутан-1-ил]-теофиллина, 3-(теофиллин-7-ил)-2-окси-лропионокоторый плавится при 131 — 132°С (этавой кислоты примешивают в раствор нол) . 1,38 г металлического натрия в 12 344756 15Q см этанола и. смесь после добавэтилкарбонага в 1QQ мл толуола кипяки 8,16 г метилбензоата нагревают тят 2 ч и затем выпаривают. Остаток I2 ч на водяной бане, После выпарипосле вьшірива'ия кристаллизуется из вания получают 8,5 г (74%) 7~[2-окводы. Получают 4,3 г (82%) 7-[(5-окси-3-(5-фенил-1 ,2,4-* оксадиазол-3сп-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил]ил)-пропан-1-илJ-теофиллина, кототеоАиллина, который плавится при рый плавится при 179—180°С (этанол) 206-207°С. П р и м е р 16. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 10 Ангшогично получают представлен2,16 г метилата натрия и 4,72 г диные в табл. 1 соединения. 11 3 Т а б л и ц а При Метод Т.гщ.,°С согласно примеру А мер 1 17 18 2 4 3 5 сн ""СНлСНд ie 129-130 СН -(с Н і ) 2 сн 3 fe 126-127 le 125-126 -(CHZ)2CH3 le 128-130 -сн2сн(сн3)2 Ie 124-125 2 19 20 1 f l T J / і-ЧТТ сн 21 \ 22 сн -с(сн 3 ) 3 le 130-132 23 сн -с(сн 2 ) 4 сн 3 le 112-114 — {, СН 2 J g СН п le 103-105 Циклоамил le 110-111 Циклогексил le 112-113 -СН 2 ЙЇЇСН(СН 3 ) 2 3a 212-213 3a 203-206 24 25 сн 26 27 28 CH • Гидрохлорид * 29 СН, 4a -(CH2)2NHCH(CH3)2 212-213 Гидрохлорид 30 СН, -CCH2)ZNQO 4B 96-98 31 СН, -CCH2)2-N 4B 217-218 212-213 -' » Гидрохлорпд 13 14 1344756 Продолжение табл. 1 5 32 СН, -(CH,)-N(C,HJ 2 2)2N(C2H5) 4в 78-80 Малеинат 127-128 сн. 4в 87-89 сн. 33 4в 203-204 34 Гидрохлорид 4в сн, 35 206-208 Гидрохлорид 4в сн. 36 119-121 Малеинат За 181-183 За 201-202 1е 113-114 1е 106-108 Диклогексил 1е 108-109 -СН2 С1 2е 134-138 1'г (CH2)ZCI 4ж 140-143 (сн гп (сн2)5сі 4ж 124-127 45 (сн г) г сн(он)сн3 1е 129-130 ft (сн 2^2 За 203-205 37 СН 38 сн2 39 (сн 40 41 (сн гп (сн і) г 42 (сн 43 (сн 44 2. 1*1 СН Гидрохлорид 47 (сн 1*1 (CH 2 ) 2 NHCH(CH 3 ) 2 4а 125-127 Малеинат 48 (сн,). 4а 207-210 Гидрохлорид 49 (сн.2)2 4а 204-205 Гидрохлорид 16 1344756 Продолжение табл.! 1 50 (GH 2 ) 2 * 3 2 (CH 2 ) 2 KQO 4а 180 Гидрохлорид 51 (СЩ)г 5а \СН2 ) j M ( C j M e ) 5 119-120 Малеинат 52 (CHt), ^PTJ" \ -кл/ \ітлі т 4а -165 Дималеинат 53 4а 203-204 Гидрохлорид 54 (СН 2 ) г (сн 2 ) 3 м(с 1 н,) 2 4а 200-201 л*. Гидрохлорид 55 (СЯг)г с6нг За 183-185 56 (сн 2 ) 2 п-С1-СьН4 За 190-191 57 (сн г ), o-H0-CtH4 За 202-205 58