Спосіб одержання 7-заміщених похідних теофіліна або їх кислотноадітівних фармацевтично прийнятних солей

Изобретение касается производных гетероциклических конденсированных соединений, в частности производных теофштлина I» замещенного в 7-м положении группой АХ» где А представ-" С 07 D 412/06, 473/08 // // А 61 К 31/52 ляет собой С( - С?~алкилен (прямой или разветвленный) или -СН,-С.Н (ОН)-СН Х~группа N=CR(~O-N=C-C-; R1 - прямой Или разветвленный С, -С,о -алкил, который может быть замещен галоидом,ОН; С ? -С б -циклоалкил; 2-этоксиэтил; карбонил-С,-Сй-алкил; аминоалкил формулы -(СН 2 ) п ~СН г -Ы К г К э » при п=0 или 2; R a и R 3 - H или прямой или разветвленили R ? + R вместе с ный азотом образуют пиперидиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в котором азот может быть замещен СН ; или R, - ОН, бензил, фенил, не- или замещенный хлором или ОН-группой; 2,2-дифекштэтил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают противокагалевым действием. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые 1. Их синтез ведут, из теофиллина и соответствующего соединения галоген-АХ в присутствии основания или из щелочной соли теофиллина в среде инертного растворителя при кипении. Испытания Ї показывают, что они малотоксич-^ ны и имеют лучший эффект против кашля, чем кодеин. 2 табл. СУ) с 1 W9/7 Изобретение отnorнтся к способу получения новых производных теофиллина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - способ получе- 5 ния новых производных теофиллина,обладающих противокашлевым действием с меньшей токсичностью, чем известные производные с противокашлевыми свойствами. 10 П р и м е р 1. Смесь из 20,2 г теофиллиннатрия, 300 мл изопропанола и 13,2 г 3-хлорметил-5-метил-1,2,4оксадиазола при перемешивании кипятят 10 ч. После обработки получают 20,5 г '5 (7А,2%) 7- [(5-метил-1,2,4-оксадиазол3~ил)метил] теофиллина, т.пл.135 136 С (метанол). П р и м е р 2. Смесь из 2,92 г 3(2-хлорэтил)-5-метил-1,2,4-оксади20 азола, 50 мл изопропанола и 4,0 г теофиллиннатрия кипятят 8 ч. Получают 5,3 г (91%) 7-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил]теофиллина, г 7- [2- ( і-м(ч ил-1 ,1, 4-окгадиачол 3ил)этан-1-ил']теофиллин, т.пл. 113 — 116С (етилацетат); 7~ [2-(5*-метил-1,2,4-оксадиазол-Зил) этан-1-ил]теофиллин, т,пл. И З 115 С (этанол); 7- [2-окси-3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-1-ил] теофиллин, т.пл. 14S - 150 С (зтавол); 7-[2-окри~3-(5--[2-пиперидиноэтан1-ил$-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан!-ил]теофиллирг, т.пл. 1 1 0 - Ш ° С ; 7-[3-(5-{2-диэтиламиноэтан-1-ил}1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-1-ил]теа офиллин-малеинат, т.пл. 134 - 136 С; 7-[4-(5-метил-1,2,4~оксадиазол-3ил)бутан-1-илітеофиллин,т.пл. 131 132 С (этанол); 7-[(4~[2-пиперидинэтан-1-ил}-1,2,4оксадиазол-3-ил)бутан-1-илj теофиллинмалеинат, т.пл. 146-147 С; 7-[5-(5~метил-1,2,4-оксадиазол3-ил)пентан~1-ил"] теофиллин, т.пл. 160 — 162°С: 25 О 7-[2-окси-3-(5-фенил-1,2,4-оксакоторый плавится при И З ~ 114 С диазол-3-шт) пропан-1 ~ил~] теофиллин, (вода). т.пл. 179 - 180°С (этанол); Аналогичным образом из соответст7-[(5-окси-1,2,4-оксадиазол-З-ил)вующих исходных веществ получают слеметил^]теофиллин, т.пл. 206 - 2О7°С. дующие соединения: 30 Аналогичным образом получают сое7- [(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолдинения представленные в табл.1. 3-ил)метия теофиллин,т. шт. 146- 148 С; 7- [(5-диэтиламинометил-],2,4-окП р и м е р З . Смесь 18,0 г безсадиазол-3-ил)метил]теофилпин, водного теофиллина, 420 мл пропанола, т.пл. 68 - 70°С; 7,0 г карбоната калия и І3,2 г 3-(235 хлорметил)-5-метил~1,2,4-оксадиазола 7- [(5-диэтиламинометил~1, 2,4-оксадиазол-3-ил) метил*] теофиллин-гидрохло- кипятят при помешивании в течение 16 ч. Растворитель отфильтровывают', рид, т.пл. 208 - 210°С; остаток кристаллизуют из воды, полу7- [(5-[2-диэтиламиноэтан-1-ил]1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-теофил- 40 чают 18,4 г 7-[(5~метнл-1,2,4-оксадиазол~3-ил)метил~]теофиллина с лин-малеинат, т.пл.127 - 128 С; 'т.пл. 133°- !35°С. 7-[(5-{"2-диэтиламиноэтан-1-ил]-1, 2,4-оксадиазол-З-ил) метил"] теофиллин, П р и м е р 4. Смесь 18,0 г безт.пл. 69 - 70°С (циклогексан); водного теофиллина, 350 мл пропанола, 7*- [(5-(2-диэтиламиноэтан--1-ил)-1, $$ 4,0 г гидроокиси натрия и 15,6 г 32,4-оксадиазол-З-ил)метил]теофиллин, (2-хлорэтил)-5-этил~1,2,4-оксадиазот.пл. 78 - 80°С; ла кипятят при помешивании в течение 7- [(5--[2~диэтиламиноэтан-1-ил]-1, 12 ч. После упаривания остаток крис2,4-оксадиазол-3~ил)метил1теофиллинталлизуют из воды, получают 17,3 г маленнат, т.пл. 126 - 12Й°С: 50 7- [(5-ЭТИЛ-1,2,4-оксадиазол-З-илэтил]теофиллина с т.пл. 113 - 114 С. 7- [(5-{бутан-3-он-1-ил]-1,2,4-окУспокаивающее кашель действие и садиазол-3-ил)метил*] т&офиллин> токсичность соединений, получаемых т.пл. 135 - 140 С (этанол); по предлагаемому способу, в сравнении 7* [(5-{3-диэтиламинопропан-1-ил|с 1 ,2,4-оксадиазол-З-шт) метил"] те офил55 известными средствами - преноксдиазином и кодеином - представпены в лин-малеинат, т.пл. 119 - 121 С; табл.2, Успокаивающее кашель дейст7-[(5-{4-диэтиламинобутан-1-ил]вие продемонстрировано на морских 1,2,4~оксадиазол-3-ил) метил"] теофилсвинках (кашель вызывали путем инлин-малеинат, т.пл. 130 - 132 С; З 1247 галяции 1^%-ной тимоннои киглоты) спустя ча изводных теофиллина общей формулы ' где А и R, имеют указанные значения; X - галоген^ .H 5 C-N подвергают взаимодействию с теофил20 N лином в присутствии основания или с щелочной солью теофїіллииа в органиСИческом растворителе при температуре где А - прямой или разветвленный кипения реакционной смеси с последую С^-С 5 ~алкилеп или группа 25 щим выделением целевого продукта в -СН г -СН(ОН)-СН 2 -; виде основания или солей. R. - прямой или разветвленный Приоритет по признакам: С,- С 10 -алкил» 21.01.83 при возможно замещенный галоидом или ок R. - бензил, 2,2-дифенилэтил s сигруппой, С 9 - Се-циклоалкил, 2-эток А - все значения; сиэтил, карбонипалкил, где алкил име 12.03.82 при ет 1 - 4 атома углерода, или амиповсех других -значениях. алкил формулы -(СН 2 ) Н -CH 2 -N R R, 0 Т а б л и ц а А Т.пл., °С f 2 сн 3 129 - 130 - (сн 2 ) 2 сн 3 126 - 127 125 - 126 сн 128 - 130 124 - 125 сн с(сн 3 ) г 130 - 132 112 - 114 сн г - (сн г ) 9 сн 3 103 - 105 СН Диклоамил 110 - 111 1 1297729 бл.1 Циклогексил СН, 112-113 212 - 213 • (гидрохлорид) .СН, -СН СН, г* О 2(33 - 206 (гидрохлорид) 212 - 213 (гидрохлорид) СН. 96 - 98 СН, 217 - 218; 212 - 213 (гидрохлорид) СЙ< 78 - 80 (малеинат).; 127 - 128 87 - 89 ев, СН. 203 - 204 (гидрохлорид) СН; 206 - 208 (гидрохлорид) СН, 119 - 121 (малеинат) СН, P-CI-C6H4 181 - 183 СН, о-Н0-С 6 Н 4 201 - 202 СН„СН 113 - ПА (СН„)„ г )1 г сн3 106 - 108 (сн г ) 2 (СН г ) Циклогексил г сн 2 сі 108-109 134 - 138 (сн 2 ) 2 140 - 143 (сн г ) г 124 - 127 СН(ОН)СН 129 - 130 1297/29 8 Продолжение табл. 203 - 205 (гидрохлорид) (сн 2 ) 2 ( с н ) 2 NHCHCCH,), 125 - 127 (маленнат) (СН2)2 (CH^N. 207 - 210 (гидрохлорид) 204 - 205 (гидрохлорид) (СНА 180 (гидрохлорид) (СН г ) 2 119 - 120 (малеинат) (сн 2 ) г СН 165 (дималеинат) 203 - 204 (гидрохлорид) (СНА, (СН 2 ) 2 200 - 20 і (гидрохлор'йд) (CH 2 ) 3 N (С 2 н (сн 2 ) 2 _ с б н ? 183 - 185 (СН2)2 п -- С1 - С 6 Н 4 190 - 191 (сн г ) 2 о-но-с6н4 202 - 205 (СН 2 ) г -ОН 205 - 206 120 - 122 97 - 98 ЦиклогеКснл 111 - 112 (снг)) г 3 158 - 159 (малеинат) 134 - 136 (малеинат) (СН, 128 - 130 (малеинат) (СН 2 ) (СН г ) 3 (СН г ) г « СН. 171 - 172 (дималеинат) О 297729 Продолжение табл.1 г (сн 2 ), (сн2)3 N / \ (СН 2 ), з -он 203 - 205 (гидрохлорид) 212 - 214 л. (снр, (снг), 176 - 178 (CH 2 ) 2 N(C,H 5 ) 2 • (снг)5 СН 2 СН(0Н)СН снгсн(он)сн2 РТЛ Г 1 ТІ f fYU Л Г1 Vt CH 2 CH(OH)CH 2 сн^сн, - (сн 2 ) г сн 3 Циклогексигі (с„ г ^(с г „ 5 ) !44 - 146 (малеинат) 148 - 150 (малеинат) і 46 - 148 140 - 141 130 - 135 143 (малеинат) снгсн(он)сн2 156 - 159 (малеинат) снгсн(он)снг 149 - 150 '(дималеинат) сн2сн(он)сн2 (сн г , г нн С н(сн,) 2 207 (гидрохлорид) снгсн(он)си2 -о-Н0-С 6 Н 4 206 - 207 СН 1 СН(СН)СН г -он 200 - 203 снг сн 2 -с 6 н 5 142 - 145 (сн 2 ) г сн Г с,н у 136 - 138 (сн,)г сн 2 сн(с ь н 6 ) г 181 - 182 (сн2), сн 2 сн(с 6 н 5 ) 2 134-135 снгсн(он)сн2 -сн г -с в н 9 146 - 148 (СН,), -сн 2 -с 6 н 5 96 - 98 II 12 120/729 A 0 % Токсичность внутривенно, ЛД на мытах при пєроральном введений, мг/кг Що сн 3 54,31 416 1430 (CH 4 ) t CH, 51,15 390 1400 (CH 2 ) 2 N (C 2 H g ), 56,66 215 1405 (снг)г N Q 54,15 240 1550 сн 2 (СНг)2 N Q O 55,40 230 1530 сн г (снг)2 54,50 224 1670 (сн г ) г Ссн г ) 2 48,56 217 2600 (сн 2 ) 2 Ссн 2 ) 2 54,66 200 1750 (сн 2 ) 2 (сн # X 51,48 237 2250 47,66 220 1900 48,60 215 1800 41,2 205 ізю о-но-с6н,, 48,0 208 1330 р~С1-С 6 Н 4 40,0 -1 зоо 1850 35,0 200 1670 44,0 275 1300 44.50 34 920 50,0 54 (сн,)„ к сн О° сн 3 СН г СН(ОН)СН ( сн г (CH z ) f Преноксдиазин Кодеин Редактор М.Циткина Техред М.Ходанич Корректор М.Самборская Заказ 800/64 Тираж 372 Подписное ВНИИЇЇИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Проияводственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4