Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

1. Сполука формули (I): 2 (19) 1 3 82183 4 групою, утворює кільце , де m являє собою 1, 2 або 3, переважно 1. 9. Сполука формули (I), яка являє собою 7[3-(1Н-тетразол-5-іл)фенокси]-2,3,3a,4-тетрагідро1Н-піроло[2,1-c][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид. 10. Сполука формули (I), яка являє собою 7-[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3a,4-тетрагідро-1Нпіроло[2,1-c][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид. 11. Сполука формули (I), яка являє собою 7-[3-(1,3-оксазол-5-іл)фенокси]-2,3,3a,4-тетрагідро1Н-піроло[2,1-c][1,2,4]бензотіадіазин. 12. Спосіб одержання сполук формули (I) за п. 1, де А являє собою NR4 групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд де R'1, R' 2 і m є такими, як визначено вище, яку необов’язково піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, з одержанням сполуки формули (VI): CHR3-групою, утворює кільце , де m являє собою 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що як вихідну сполуку використовують сполуку формули (II): де R'1, R' 2 і m є такими, як визначено вище, де сполуку формули (V) або (VI) піддають дії триброміду бору з одержанням сполуки формули (VII): де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, яку: (a) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (III) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу: де R2 є таким, як визначено для формули (I), і m є таким, як визначено вище, (b) або циклізують: - у присутності амідину формули (VIII): де m є таким, як визначено для формули (I), з одержанням сполуки формули (IV): (I), де R3 є таким, як визначено для формули з одержанням сполуки формули (IX): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку потім циклізують у середовищі основи з одержанням сполуки формули (V): · де R'1, R' 2 і R3 є такими, як визначено вище, яку: або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, з одержанням сполуки формули (X): 5 82183 де R'1, R' 2 і R3 є такими, як визначено вище, · або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агента R' 4 X, де R'4 являє собою лінійну або розгалужену (C1C6)алкільну групу, a X являє собою атом галогену, і потім відновлюють з одержанням сполуки формули (XI): де R'1, R' 2, R3 і R'4 є такими, як визначено вище, - у присутності альдегіду формули (XII): де R3 є таким, як визначено для формули (I), з одержанням сполуки формули (X), описаної вище, де у сполуці формули (X) або (XI) гр упу R' 1 та, коли група R'2 являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6)алкоксигрупу, груп у R'2 перетворюють на гідроксигрупи з одержанням сполуки формули (XIII): де R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (I), де сполуку формули (VII) або (XIII) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (XIV): де R"1 являє собою ціаногрупу або гетероцикл, з одержанням (після необов’язкового перетворення групи R"1, коли остання являє собою ціаногрупу, у відповідну те тразолільну групу) сполуки формули (I/a1) або (I/a2), конкретних варіантів сполуки формули (I): 6 де R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (I), де R1, R2 і m є такими, як визначено для формули (I), де сполуки формул (I/a1) і (І/а2) очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 13. Спосіб одержання сполук формули (I) за п. 1, де А являє собою CR4R5 групу, який відрізняє ться тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (XV): де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (C1-C6)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду з одержанням сполуки формули (XVI): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню у середовищі основи з одержанням сполуки формули (XVII): 7 82183 8 одержанням сполуки формули (XX): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (XVIIІ): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти з одержанням сполуки формули (XIXa): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов’язково, в залежності від природи групи R3, що є бажаною, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули R'3-Р, де R'3 являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6)алкільну групу або (C3-C7)циклоалкільну груп у і Р являє собою відхідну груп у, з одержанням, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (XIX'a) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, - або перетворюють дією гідриду у спирт, гідроксигрупу якої перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (XXI): де R'1, R'2 і R3 є такими, як визначено вище, і R'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічної сполуки R'4МgBr, де R'4 являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6)алкільну гр упу, з одержанням сполуки формули (XІXb): де R'1, R' 2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (XІXb) - або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (XXII): де R'1, R' 2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, де R'1, R' 2 і R'3 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (XІXa) або (XІX'a), представлену формулою (XIX): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, і R 3 є таким, як визначено для формули (I): - або піддають каталітичному відновленню з - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (XXIII): де R'1, R' 2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, і R' 5 являє собою атом галогену, де сполуки формул (XX) - (XXIII), гр упу R' 1 і, коли група R'2 являє собою лінійну або 9 82183 10 розгалужену (C1-C6)алкоксигрупу, груп у R'2 перетворюють у гідроксигрупи з одержанням сполуки формули (XXIV): де R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено для формули (I), де сполуку формули (XXIV) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (XIV): де R"1 являє собою ціаногрупу або гетероцикл, з одержанням (після необов’язкового перетворення групи R"1, коли остання являє собою ціаногрупу, у відповідну те тразолільну групу) сполуки формули (I/b), конкретного варіанта сполуки формули (I): Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і фармацевтичних композицій, які їх містять. На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера [Neuroscience і Biobehavioral reviews, 1992,16, 1324 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545]. Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії [Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31]. Серед таких рецепторів, АМРА (α-аміно-3гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збуджуваності і, особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі де R1, R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено для формули (I), де сполуку формули (I/b) очи щують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 14. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-11 у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами або носіями. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будьяким з пп. 1-11, для застосування як лікарських засобів модуляторів AMPA. як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин [Journal Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204]. В літературі, сполуки, як мають структур у бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування [Synapse, 1993, 15, 326-329]. Сполука В А 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів. Нарешті, опис [патенту ЕР 692 484] розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє полегшувальною активністю відносно струму АМРА, і [патентна заявка WO 99/42456] описує серед інших конкретні похідні бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму AMP А, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінгтона, шизофренією, наслідками гострих 11 82183 нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (І): (I) де: R1 являє собою гетероциклічну груп у, R2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, А являє собою CR4R5 гр уп у або NR4 гр упу, R3 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у або (С3С7)циклоалкільну гр упу, R4 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -CHR3-групою, утворює кільце , де m являє собою 1,2 або 3, R5 являє собою атом водню або галогену, до їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, термін "гетероциклічна група", як повинно розумітись, означає моноциклічну або біциклічну, ароматичну або неароматичну груп у, яка містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1С6)полігалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкоксикарбонілу, оксо, тіоксо, карбокси, лінійного або розгалуженого (С1-С6)ацилу, лінійного або розгалуженого (С1С6)полігалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами) і (С1С6)алкілсульфоніламіно. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, 12 гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д. Група переважно знаходиться у положенні b фенілу, який її містить. R1 переважно являє собою моноциклічну гетероциклічну груп у. Найбільша перевага віддається R1, який являє собою ароматичну моноциклічну гетероциклічну груп у, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню, більш конкретно азоту і кисню, такі як, наприклад, тетразолільна, триазолільна, імідазолільна, піразолільна, піролільна, піридильна, фурильна, оксазолільна і оксадіазолільна групи. Також переважним є, коли R1 являє собою моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить від 1 до 4 геретоатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, більш конкретно оксатіадіазолільна, дигідрооксадіазолільна і морфолінільна групи. Переважно, група R1 незаміщена або заміщена лінійною або розгалуженою (С1С6)алкільною групою, такою як, наприклад, метальна група, або оксо- або тіоксогрупа. Група R1 переважно знаходиться у мета- або пара-положенні структури фенокси кільця, яке її містить. Перевага віддається групі R2, яка являє собою атом водню. Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки, де А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -CHR3 групою, утворює кільце , де m являє собою 1, 2 або 3, переважно 1. Переважні сполуки за даним винаходом являють собою 7-[3-(1Н-тетразол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид, 7-[3-(3фурил)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид і 7-[3-(1,3оксазол-5-іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин. Енантіомери, діастереоізомери і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук за даним винаходом утворюють невід'ємну частину винаходу. Винахід також відноситься до способів приготування сполук формули (І). Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою NR4 групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд CHR3 групою, утворює кільце , де m являє собою 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): 13 82183 (II) де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С1С6)алкоксигрупу, яку: (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (III) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу: СІ-СН2-(СН2)m-СН2-СОСІ (III) де m є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (IV): (IV) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку потім циклізують у середовищі основи для одержання сполуки формули (V): (V) де R'1, R' 2 і m є такими, як визначено вище, яку необов'язково піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, для одержання сполуки формули (VI): (VI) де R'1, R' 2 і m є такими, як визначено вище, де сполуку формули (V) або (VI) піддають дії триброміду бору для одержання сполуки формули (VII): (VII) де R2 є таким, як визначено для формули (І), і m є таким, як визначено вище, (b) або циклізують: - у присутності амідину формули (VIII): (VIII) де R3 є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (IX): 14 (IX) де R'1, R'2 і R3 є такими, як визначено вище, яку: або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (X): (X) де R'1, R' 2 i R3 є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту R'4 X, де R'4 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у і X являє собою атом галогену, і потім відновлюють для одержання сполуки формули (XI): (XI) де R'1, R'2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, - у присутності альдегіду формули (XII): (XII) де R3 є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (X), описаної вище, де сполуку формули (X) або (XI) груп у R'1 і, коли група R'2 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, груп у R'2 перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (XIII): (XIII) де R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (VII) або (XIII) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (XIV): (XIV) де R"1 являє собою ціано групу або гетероцикл, для одержання (після необов'язкового перетворення групи R"1, коли остання являє собою ціано групу, у відповідну тетразолільну групу) сполуки формули (І/а1) або (І/а2), конкретних варіантів сполуки формули (І): 15 82183 (I/a1) де R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули (І), 16 (XVIII) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти для одержання сполуки формули (ХІХа): (XIXa) (I/a2) де R1, R2 і m є такими, як визначено для формули (І), де сполуки формул (І/а1) і (І/а2): очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою CR4R5 групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (XV): (XV) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, в залежності від природи групи R3, що є бажаною, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули R'3-P, де R'3 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну груп у і Ρ являє собою відхідну груп у, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а): (XIX'a) де R'1, R' 2 і R'3 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (XIX): де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду для одержання сполуки формули (XVI): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, і R3 є таким, як визначено для формули (І): - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (XX): (XVI) (XX) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню у середовищі основи для одержання сполуки формули (XVII): де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, - або перетворюють дією гідриду у спирт, гідроксигрупу якої перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (XXI): (XIX) (XVII) (XXI) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули (XVIII): де R'1, R'2 і R3 є такими, як визначено вище, і R'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічноїсполуки R'4 MgBr, де R' 4 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, 17 82183 для одержання сполуки формули (ХІХb): (XIXb) де R'1, R'2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХb) - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (XXII): (XXII) де R'1, R'2, R 3 і R'4 є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (XXIII): (XXIII) де R'1, R2 , R3 і R' 4 є такими, як визначено вище, і R' 5 являє собою атом галогену, де сполуки формул (XX) - (XXIII), груп у R'1 і, коли група R'2 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, груп у R'2 перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (XXIV): (XXIV) де R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (XXIV) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (XIV): (XXIV) де R"1 являє собою ціано групу або гетероцикл, для одержання (після необов'язкового перетворення групи R"1, коли остання являє собою ціано групу, у відповідну тетразолільну групу) сполуки формули (І/b), конкретного варіанту сполук формули (І): (I/b) для де R1, R2, R3, R4 і R 5 є такими, як визначено формули (І), де сполуку формули (І/b) 18 очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) з одним або більше відповідними, інертними, нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д. Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху введення, віку і ваги пацієнта і знаходиться в діапазоні від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму. Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих способів приготування. Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія,...). Приклад 1: 7-[3-(1H-Тетразол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Hпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7-іл)окси]фенол Розчин 68,75ммол ВВr3 у 25мл метиленхлориду краплями додавали до розчину, охолодженого до 0°С, 27,5ммол 7-метокси-2,3дигідро-1Н-піроло[2,1-с]-[1,2,4]бензотіадіазин 5,5діоксиду у 350мл метиленхлориду. Перемішування здійснювали при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали у суміш льоду і води, і суспензію перемішували протягом 30хв. Осад відфільтровували, промивали декілька разів водою, фільтрували всмоктуванням і висушували у вакуумі для одержання очікуваного продукту. Точка плавлення: >300°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 50,41 50,00 Н% 4,23 4,19 N% 11,76 11,28 S% 13,46 13,41 Стадія В: 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Hпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7іл)окси]бензонітрил Суспензію, яка складається з 7,06ммол продукту, одержаного на Стадії вище, 11,02ммол 3-ціанофенілборонової кислоти, 11,02ммол ацетату міді(ІІ), 22,0ммол піридину і близько 500мг 4А молекулярних сит у 200мл метиленхлориду 19 82183 перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш розріджували шляхом додавання ще 100мл метиленхлориду і суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували і потім вміщували прямо на колонку силікагелю, яку елюювали системою метиленхлорид/метанол 95/5. Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випаровували, і залишок додавали у невелику кількість етилового ефіру. Після відфільтровування твердий, очікуваний продукт відновлювали у формі білого порошку. Точка плавлення: 229-233°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 60,17 59,42 Н% 3,86 3,96 N% 12,38 12,29 S% 9,45 9,63 Стадія С: 7-[3-(1H-Тетразол-5-іл)фенокси]-2,3дигідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5діоксид 0,35ммол ди-(n-бутил)-тин оксиду додавали до розчину, який містить 3,53ммол продукту, одержаного на Стадії вище, і 7,07ммол азидотриметилсилану у 50мл діоксану і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 24год. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, діоксан випаровували, залишок повторно розчиняли у метанолі і суміш концентрували знову. Залишок додавали в етилацетат і проводили екстрагування, використовуючи 10% розчин бікарбонату натрію. Основні водні фази об'єднували, один раз промивали етилацетатом і ацилювали 1N HCL. Білий осад, який утворився, відфільтровували для одержання очікуваного продукту. Точка плавлення: 155°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 53,40 53,17 Н% 3,69 3,67 N% 21,98 22,19 S% 8,39 7,81 Стадія D: 7-[3-(1H-Тетразол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид 10мл етанолу і 0,52ммол продукту, одержаного на Стадії вище, у присутності 1,58ммол NaBH4 нагрівали із зворотним холодильником протягом 30хв. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і додавали 10мл 1N HCL. Суспензію перемішували і потім фільтрували для одержання очікуваного продукту у формі білого порошку, який перекристалізовували з етанолу, і одержували вказаний у заголовку продукт. Точка плавлення: 266-272°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 53,12 53,14 Н% 4,20 4,36 N% 21,86 21,93 S% 8,34 8,56 20 Приклад 2: 7-[3-(1-Метил-1Н-тетразол-5іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-[3-(1-Метил-2Н-тетразол-5іл)фенокси]-2,3-дигідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид 200μл (0,39ммол) біс(три-n-бутил)тин оксиду додавали до суспензії одержаного у Прикладі 1 продукту (300мг, 0,78ммол) у 20мл безводного етанолу і розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 10хв. Етанол випаровували, додавали 1мл метил йодиду і перемішування проводили при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Осад відфільтровували для одержання суміші 1- і 2метил-2Н-тетразол ізомерів, яку очищали для одержання вказаного у заголовку продукту. Стадія В: 7-[3-(1-Метил-2Н-тетразол-5іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 202-204°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 54,26 54,14 Н% 4,55 4,63 N% 21,09 20,30 S% 8,05 7,88 Приклад 3: 7-[3-(2-Метил-2Н-тетразол-5іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-[3-(2-Метил-2Н-тетразол-5іл)фенокси1-2,3-дигідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид 163μл метил йодиду, розрідженого 4мл ацетонітрилу, додавали краплями до розчину одержаного на Стадії С Прикладу 1 продукту (500мг) у 4мл води і 105мг NaOH. Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. і реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища. Випадав осад, який відфільтровували і який відповідав вказаному у заголовку продукту. Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 54,54 54,52 Н% 4,07 4,24 N% 21,20 20,72 S% 8,09 8,18 Стадія В: 7-[3-(2-Метил-2Н-тетразол-5іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Точка плавлення: 266°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено C% 54,26 54,06 Н% 4,55 4,78 N% 21,09 20,01 S% 8,05 8,19 21 82183 Наступні Приклади 4-12 готували відповідно до методик, описаних у Прикладі 1, використовуючи відповідну боронову кислоту на Стадії В і перетворюючи функціональну групу в бажаний гетероарил. Приклад 4: 7-[3-(1H-Імідазол-2-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-[2,1с][152,4]бензотіадіазин5,5-діоксид Приклад 5: 7-[3-(1H-Імідазол-1-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 6: 7-[3-(1H-Імідазол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 7: 7-[3-(1H-1,2,3-Триазол-5іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 8: 7-[3-(2Н-1,2,3-Триазол-2іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 9: 7-[3-(1Н-1,2,3-Триазол-1іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 10: 7-[3-(4Н-1,2,4-Триазол-3іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 11: 7-[3-(1H-1,2,4-Триазол-1іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 12: 7-[3-(4Н-1,2,4-Триазол-4іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Приклад 13: 3-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он Стадія А: 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7-іл)окси]-N'гідроксибензолкарбоксімідамід 616μл (4,42ммол) триеталаміну додавали до розчину гідроксиламін гідрохлориду (307мг, 4,42ммол) у 1,5мл ДМСО і суспензію перемішували протягом 10хв. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували. 250мг (0,737ммол) одержаного на Стадії В Прикладу 1 продукту потім додавали до фільтрату і розчин перемішували при 75°С протягом 16год. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, і осаджування здійснювали, використовуючи воду. Спостерігалася в'язка біла паста, яка стає більш твердою шляхом додавання СН 2СІ2. Осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 165-169°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 54,83 55,07 Н% 4,33 4,18 N% 15,04 14,66 S% 8,61 8,95 Стадія В: 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7-іл)-окси]-N'[(етоксикарбоніл)окси]бензолкарбоксімідамід 65μл (0,65ммол) етил хлорформіату додавали краплями до розчину, охолодженого до 0°С, 22 продукту, одержаного на Стадії А (244мг, 0,65ммол), у 1,5мл ДМФ і 59μл (0,72ммол) піридину. Перемішування проводили при 0°С протягом 30хв. і осаджування реакційної суміші здійснювали, використовуючи воду. Осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 101-105°С Стадія С: 3-{3-[(5,5-Дюксидо-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7-іл)окси]феніл}1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он Продукт, одержаний на Стадії вище, (220мг, 0,49ммол) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником з ксилолом (3мл) протягом 2год. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: >250°С Стадія D: 3-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії С. Точка плавлення: 241-244°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 53,99 54,28 Н% 4,03 4,01 N% 13,99 13,50 S% 8,01 7,92 Приклад 14: 3-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-тіон Стадія А: 3-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7-іл)окси]феніл}1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-тіон До суспензії продукту, одержаного на Стадії А Прикладу 13, (300мг, 0,81ммол) у 6мл CH3CN додавали 239мг (1,21ммол) тіокарбонілдіімідазолу і потім 481μл (3,22ммол) ДБУ. Реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1год. Проводили випаровування досуха і хроматографію на силікагелі (СН2Сl2/МеOН 95/5). Після випаровування фракцій, які містять продукт, що утворився, залишок порошкували у МеОН і вказаний у заголовку продукт відновлювали фільтруванням. Точка плавлення: 228-230°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 52,16 54,27 Н% 3,40 3,72 Ν% 13,52 13,43 S% 15,47 15,76 Стадія В: 3-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-тіон Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 231-235°С Елементний мікроаналіз: 23 Підраховано Знайдено С% 51,91 51,68 82183 Н% 3,87 3,98 N% 13,45 13,07 S% 15,40 15,49 Приклад 15: 7-[3-(2-Оксидо-3Н-1,2,3,5оксатіадіазол-4-іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-[3-(2-Оксидо-3Н-1,2,3,5оксатіадіазол-4-іл)фенокси]-2,3-дигідро-1Hпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид До суспензії, охолодженої до 0°С, продукту, одержаного на Стадії А Прикладу 13, (250мг, 0,67ммол) у 15мл ТГФ додавали 109μл (1,34ммол) піридину і потім, краплями, 72μл (1.01ммол) тіоніл хлориду, розчиненого у 3мл СН2СІ2. Перемішування проводили при 0°С протягом 30хв. і суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, поки перемішували протягом наступної години. Проводили випаровування досуха і залишок затверджували порошкуванням у воді. Осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Стадія В: 7-[3-(2-Оксидо-3Н-1,2,3,5оксатіадіазол-4-іл)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагідро1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 178-182°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 48,56 48,62 Н% 3,84 3,84 N% 13,32 13,27 S% 15,25 15,49 Приклад 16: 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3,3а,4тетрагідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-(3-Бромфенокси)-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії В Прикладу 1, використовуючи як вихідні матеріали (3-бромфеніл)боронову кислоту і продукт, одержаний на Стадії А Прикладу 1. Стадія В: 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3-дигідро1H-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5-діоксид Суспензію продукту, одержаного на Стадії А (200мг, 0,50ммол), 222μл (0,66ммол) 2(трибутилстанніл)фурану і 30мг (0,025ммол) тетракистрифенілфосфіну у 4мл толуолу нагрівали із зворотним холодильником протягом 45 хв. Толуол випаровували у вакуумі і залишок хроматографували на SiO2 (СН2Сl2/ацетон 96/4) для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 186-189°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 63,15 62,85 Н% 4,24 4,22 N% 7,36 7,37 S% 8,43 8,40 Стадія С: 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3,3а,4тетрагідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид 24 Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 178-180°С Підраховано Знайдено С% 62,81 63,11 Н% 4,74 4,82 N% 7,32 7,28 S% 8,38 8,34 Приклад 17: 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3-дигідро1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5-діоксид Суспензію продукту, одержаного на Стадії А Прикладу 16, (300мг, 0,76ммол), 111мг (0,99ммол) 3-фуранборонової кислоти, 137мг (0,99ммол) K2СО3 і 45мг (0,038ммол) тетракистрифенілфосфіну у суміші 6мл етанолу і 1,8мл води нагрівали при 80°С протягом 3год. під N2. Етанол випаровували у вакуумі і залишок додавали у воду і 1N HCL. Осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Точка плавлення: 128-132°С Стадія В: 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3,3а,4тетрагідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 186-189°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 62,81 63,43 Н% 4,74 4,77 N% 7,32 7,33 S% 8,38 8,43 Приклад 18: 7-[3-(1,3-Оксазол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 17, заміщуючи 3-фуранборонову кислоту на Стадії А 1,3-оксазол-5-ілбороновою кислотою. Точка плавлення: 210°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 59,52 59,47 Н% 4,47 4,51 N% 10,96 10,68 S% 8,36 8,74 Приклад 19: 7-(3-Піридин-2-ілфенокси)2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 7-(3-Піридин-2-ілфенокси)-2,3дигідро-1H-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5діоксид Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 16, використовуючи 2(трибутилстанніл)піридин як вихідний матеріал. Точка плавлення: 205-207°С Стадія В: 7-(3-Піридин-2-ілфенокси)-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид 25 82183 Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 129°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 64,10 64,30 Н% 4,87 5,07 N% 10,68 10,55 S% 8,15 7,71 Приклад 20: 7-[3-(1Н-Пірол-1-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин5,5-діоксид 250мг (0,75ммол) {3-[(5,5-діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси] феніл} аміну і 137μл (1,06ммол) 2,5диметокситетрагідрофурану додавали до двохфазної суміші 2,5мл води, 1,25мл АсОН і 3,75мл дихлор-1,2-етану. Перемішування проводили при 80°С протягом 1год.; суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і екстрагували СН 2С12. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином NaCl і сушили над MgSO4. Вказаний у заголовку продукт очищували шляхом хроматографії на колонці силікагелю (СН2Сl2/гептан 70/30). Точка плавлення: 169-170°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 62,97 63,14 Н% 5,02 5,18 N% 11,02 10,85 S% 8,41 8,15 Приклад 21: 7-(3-Морфолін-4-ілфенокси)2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Суміш 300мг (0,90ммол) {3-[(5,5-діоксидо2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин-7-іл)окси]феніл}аміну, 192мг Nа2СО3 (1,81ммол), 5мг Nal, 126μл 2брометилового ефіру (0,905ммол) у 6мл CH3CN нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Суспензію фільтрували; фільтрат випаровували, додавали у СН2Сl2 і промивали насиченим розчином NaCl. Після випаровування у вакуумі, очікуваний продукт очищували шляхом хроматографії на силікагелі (СН2Сl2/ацетон 96/4). Точка плавлення: 199-202°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 59,83 59,38 Н% 5,77 6,05 N% 10,47 10,31 S% 7,99 8,03 Приклад 22: 7-[4-(1Н-Тетразол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1H-піроло-[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Стадія А: 4-[(5,5-Дюксидо-2,3-дигідро-1Hтроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7іл)окси]бензонітрил Використовують ту ж методику, що і для Стадії В Прикладу 1, заміщуючи 3-ціанофенілборонову кислоту 4-ціанофенілбороновою кислотою. Точка плавлення: 239-242°С 26 Стадія В: 7-[4-(1Н-Тетразол-5-іл)фенокси]-2,3дигідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин 5,5діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії С Прикладу 1, використовуючи продукт, одержаний на Стадії А, як вихідний матеріал. Стадія С: 7-[4-(1Н-Тетразол-5-іл)фенокси]2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, використовуючи продукт, одержаний на Стадії В, як вихідний матеріал. Точка плавлення: 215-219°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 53,12 53,98 Н% 4,20 4,11 N% 21,86 21,32 S% 8,34 8,68 Приклад 23: 5-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он Стадія А: Метил 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-Дигідро1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]бензоат Використовують ту ж методику, що і для Стадії В Прикладу 1, заміщуючи 3-ціанофенілборонову кислоту [3-(метоксикарбоніл)феніл]бороновою кислотою. Точка плавлення: 239-242°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 58,06 52,53 Н% 4,33 4,01 N% 7,52 7,84 S% 8,61 9,00 Стадія В: 3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро- 1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]бензотіадіазин-7-іл)окси] бензогідразид Суспензію 500мг (1,34ммол) продукту, одержаного на Стадії А, і 978μл (20,13ммол) гідразин моногідрату у суміші МеОН (30мл) і ДМФ (6мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24год. МеОН випаровували, до реакційної суміші додавали воду і осад, який відповідає вказаному у заголовку продукту, відфільтровували. Точка плавлення: 197-201°С Стадія С: 5-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Нпіроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7-іл)окси]феніл}1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он Суспензію 150мг (0,40ммол) продукту, одержаного на Стадії В, 85мг (0,52ммол) 1,1'карбонілдіімідазолу і 95μл (0,68ммол) Et3N у суміші ТГФ (3,7мл) і ДМФ (3,7мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3год. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і ацилювали 1N HCL. Білий осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. Стадія D: 5-{3-[(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4тетрагідро-1Н-піроло[2,1-с][1,2,4]-бензотіадіазин-7іл)окси]феніл}-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он 27 82183 Використовують ту ж методику, що і для Стадії D Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії С Точка плавлення: 254-258°С Елементний мікроаналіз: Підраховано Знайдено С% 53,99 54,31 Н% 4,03 4,27 N% 13,99 13,24 S% 8,01 7,72 Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Xenopus а - Спосіб: мРНК одержували з кори головного мозку самців щурів Wistar способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ. Полі (А+) мРНК відділяли хроматографією на оліго-dT целюлозі та ін'єктували при рівні 50нг на ооцит. Ооцити інкубували протягом 2-3 днів при 18°С, щоб дозволити експресію рецепторів, і потім зберігали при 8-10°С. Проводили електрофізіологічну реєстрацію у камері Plexiglass® при 20-24°С у середовищі OR2 [J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334] способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок. Всі сполуки вводили через середовище інкубації і електричний струм вимірювали в кінці періоду введення. АМРА використовували у концентрації 10μΜ. Для кожної досліджуваної сполуки визначали концентрацію, яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, викликаного самим АМРА (від 5 до 50нА). b - Результати: Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 1, особливо, має значення ЕС2Х на рівні 0,2μΜ і значення ЕС5Х на рівні 0,8μΜ, сполука Прикладу 17 має значення ЕС2Х на рівні 4,5μΜ і значення ЕС5Х на рівні 11,5μΜ і сполука Прикладу 18 має значення ЕС2Х на рівні 0,66μΜ і значення ЕС5Х на рівні 4μΜ. Фармакологічна композиція: Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг 7[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3а,4тетрагідро-1H-піроло[2,1с][1,2,4]бензотіадіазин 5,5-діоксид (Приклад 17) 100g гідроксипропілцелюлоза 2g пшеничний крохмаль 10g лактоза 100g стеарат магнію 3g тальк 3g. 28