Гетероциклічні сполуки для запобігання або послаблення симптомів захворювань, які лікуються коноплями, та способи їх одержання

1. Сполуки загальної формули (I): 2 3 88910 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти (4метилпіперазин-1-іл)аміду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6-окса-1,2діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти морфолін-4-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 1-(2,4-дихлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 1-(2,4-дихлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 1-(4-хлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 1-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро7-тіа-1,2-діазациклопента-[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро-7тіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)аміду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6,7дитіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6-дитіа1,2-діаза-as-індацен-3-карбонової кислоти піпери CIH 3N X (CH2)m COOR дин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6-дитіа1,2-діаза-as-індацен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)аміду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-тіа1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей; 8-бром-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду та його фармацевтично прийнятних солей. 3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач чи ексципієнт для лікування/послаблення симптомів захворювань, асоційованих з канабіноїдними рецепторами. 4. Спосіб лікування захворювань, асоційованих з канабіноїдними рецепторами, в якому вводять терапевтично рекомендовану кількість сполук формули (І) чи їхніх фармацевтично прийнятних солей або композицій, що містять сполуки за будьяким з попередніх пунктів, ссавцю, краще, людині, що потребує такого лікування. 5. Лікарський засіб для лікування/послаблення симптомів захворювань, асоційованих з канабіноїдними рецепторами, який містить сполуки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі або фармацевтично прийнятні композиції, що містять сполуки за будь-яким з попередніх пунктів 1-3. 6. Застосування сполук формули (І), їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтичних композицій та лікарських засобів, що їх містять, за будь-яким з попередніх пунктів, як медикамента, придатного для лікування захворювань, асоційованих з канабіноїдною системою. 7. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому здійснюють стадії: і) перетворення сполуки формули (2) на сполуку формули (4) шляхом проведення реакції з придатним гідрохлоридом заміщеного гідразину формули (3), + O (CH2)n 4 (3) O N H (CH2)n X (CH2)m OR Ar N A O A (2) іі) гідролізу сполуки формули (4) з одержанням кислоти формули (5), N Ar (4) , 5 88910 6 O (CH2)m X (CH2)n O (CH2)n OR (CH2)m OH N N A X N A Ar N Ar (4) (5) ііі) перетворення сполуки формули (5) на сполуку формули (І) шляхом обробки придатним заміщеним аміном формули NR2R3; R2 означає Н або (С1С6)-алкіл; R3 означає -NRbRc; Rb та Rc разом з ато , мом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений гетероциклічний радикал, вибраний з піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, піперазинілу, O (CH2)n O (CH2)m X OH N N A X (CH2)n A R2 (CH2)m N N N R3 Ar Ar (5) (I) де R означає водень; 'Аr' означає фенільну групу, заміщену 1-2 атомами галогену, 'А' означає заміщену фенільну групу, "X' може бути вибраний з атома О чи S, m та n означають цілі числа, так щоб m+n=2; або 'А' означає заміщені гетероциклічні групи дигідротіазолілу, "X' може бути вибраний з -СН2- чи атома S, m та n означають цілі числа, так щоб 1≤m+n≤2; заміщення на 'А' можуть бути вибрані з атома галогену або алкільної групи, що містить 1-8 атомів. , 8. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому здійснюють стадії: і) перетворення сполуки формули (5) на сполуку формули (7) шляхом обробки сполукою формули NH2Q, де Q означає Н, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкілу, або групу, представлену SO2R", де R" означає Н, -ОН, галоген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільних, арильних, гетероарильних або гетероциклічних груп, O O (CH2)n X (CH2)m (CH2)n X (CH2)m OH N A N Ar A Q N N N H Ar (7) (5) іі) перетворення сполуки формули (7) на сполуку формули (8): , 7 88910 8 O X (CH2)n Cl (CH2)m Q (CH2)n N A N N Q (CH2)m X H N A Ar N N (8) Ar (7) , ііі) перетворення сполуки формули (8) на сполуку формули (І) шляхом обробки придатними заміщеними амінами формули NR2R3; R2 означає Н або (С1-С6)-алкіл; R3 означає -NRbRc; Rb та Rc разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений гетероциклічний радикал, вибраний з піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, піперазинілу, Q Cl (CH2)n A X (CH2)m N N Q N (CH2)n (8) X R2 (CH2)m A N N N Ar N R3 Ar (I) де 'Аr' означає фенільну групу, заміщену 1-2 атомами галогену, 'А' означає заміщену фенільну групу, "X' може бути вибраний з атома О чи S, m та n означають цілі числа, так щоб m+n=2; або 'А' означає заміщені гетероциклічні групи дигідротіазолілу, "X' може бути вибраний з -СН2- чи атома S, m та n означають цілі числа, так щоб 1≤m+n≤2; заміщення на 'А' можуть бути вибрані з атома галогену або алкільної групи, що містить 1-8 атомів. 9. Проміжна сполука формули (2) Цей винахід стосується нових сполук загальної формули (1), їхніх регіоізомерів, таутомерних форм, нових проміжних продуктів, що беруть участь у їхньому синтезі, їхніх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Цей винахід стосується також способу одержання сполук загальної формули (1), їхніх регіоізомерів, таутомерних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і нових проміжних продуктів, що беруть участь у їхньому синтезі. , O (CH2)n X (CH2)m COOR O A (2) , де 'А' означає заміщену фенільну групу, "X' може бути вибраний з атома О чи S, m та n означають цілі числа, так щоб m+n=2; або 'А' означає заміщені гетероциклічні групи дигідротіазолілу, "X' може бути вибраний з -СН2- чи атома S, m та n означають цілі числа, так щоб 1≤m+n≤2; R означає алькільну групу, визначену вище, і всі інші терміни мають значення, визначені вище. Каннабіноїди, присутні в індійських коноплях Cannahis sativa, уже багато віків добре відомі своїми медичними властивостями. Проте, в якості терапевтичного засобу каннабіноїди почали вико 9 ристовуватись лише нещодавно. (Williamson Ε.Μ. & Evans E. J. Drugs 2000 Dec; 60(6): 1303-14) Дослідження в цій області, проведені протягом останнього десятиріччя, надали дуже важливу інформацію про рецептори каннабіноїдів та їхніх агоністів та антагоністів. Розроблені ліганди центральних рецепторів каннабіноїдів меншої ліпофільності. (J. Med Chem 2003; 46: 642-645) Подальше клонування та виділення двох різних підтипів рецепторів каннабіноїдів - СВ1 (підтип центральних рецепторів) і СВ2 (підтип периферичних рецепторів) і першого ендогенного ліганду Nарахідонілетаноламінаміду (АЕА), анадаміду (Matsuda LA et. al, Nature 1990; 346: 561-4; Devane WA et. al. J. Med Chem 1992, 35: 2065-9; Munro, S. et. al., Nature 1993, 365, 61-5) стимулювали дослідження в цій області. Спостерігається також підвищений інтерес різних фармацевтичних компаній до розробки ліків для лікування хвороб, пов'язаних із порушеннями каннабіноїдної системи (Greenberg D.Α., Drugs News & Perspectives 1999; 12: 458; Kulkarni S.K. & Ninan, Indian Journal of Pharmacology 2001; 33: 170-184; Piomelli D et. al., Trends Pharmacol Sci. 2000 Jun; 21(6): 218-24). Повідомлялось про кілька сполук, які є антагоністами або СВ1, і/або СВ2, і зараз знаходяться на різних етапах дослідження, наприклад: SR-141716 A (Sanofi), СР-272871 (Pfizer), LY-2013S (Eli Lily), AM-630 (Alexis), SR-144528 (Sanofi) і т.ін. Про нові сполуки, селективні по відношенню до СВ1, і/або СВ2, способи їхнього приготування та їхнє використання в медицині також повідомлялось у патентах US 5925768, US 6344474, US 6028084, US 5462960, ЕР 0656354, US 6432984, US 6509367 B1, US 5624941, EP 1230222, EP 122952, FR 816938, FR 2761266, FR 2800375, EP 0656354, EP 0576357, WO 03027076, WO 03026648, WO 3026647, WO 03020217, WO 0158450, WO 0185092, WO 0132663, WO 0132629, на які повністю посилається цей документ. Синтез та біологічна оцінка нових лігандів рецепторів каннабіноїдів на основі 4,5-дигідро-1Н-дибензо[g]індазолу описані в: Bioorg. MedChem., 2905, 3, 3309-3320. Синтез трициклічних похідних піразолу (NESS 0327), які є антагоністами СВ1, оприлюднений у: J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 2003, 306(1). 363-370. Синтез та активність трициклічних піразолових лігандів для рецепторів СВ1, і СВ2 був описаний в: Bioorg Med.Chem., 2003, 11, 251-263. З'ясування структури нового антагоніста рецепторів СВ1 каннабіноїдів у вигляді біарилпіразолу з напруженими кільцями описане в: Magn. Reson. Chem. 2003, 41, 65-268. Синтез та біологічна активність каннабіноїдів антагоністів рецепторів СВ1 жорсткої структури описані в роботі: Chem.Pharm. Bull. 2002, 50, 11091113. Трициклічні похідні бензпіразолу, які є інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), описані у патенті WO 9609304, на який також посилається цей документ. Хоча дослідження в області каннабіноїдів продовжуються вже більше десяти років, зараз доступні лише кілька лікарських засобів, які модулюють рецептори каннабіноїдів, і ще менше з них мають 88910 10 лише незначні побічні ефекти. Зважаючи на корисні ефекти каннабіноїдів, було б дуже бажаним розробити сполуки, що модулюють рецептори каннабіноїдів, які б мали кращі або порівнянні абсорбційні властивості й метаболічну стійкість та виявляли б меншу токсичність. У цьому винаході описані нові сполуки, які можуть використовуватись як модулятори рецепторів каннабіноїдів. Ці нові сполуки мають загальну формулу (І), наведену далі: Сполуки, які є предметом цього винаходу, імітують дію каннабіноїдів, що робить їх корисними для запобігання або послаблення симптомів, які лікуються коноплями, деякими їхніми похідними та синтетичними каннабіноїдами, що призначають людям або іншим ссавцям. Сполуки, які є предметом цього винаходу, краще, є селективними антагоністами рецепторів СВ1 препаратів конопель. Таким чином, предметом цього винаходу є нові сполуки загальної формули (1), їхні таутомерні форми, їхні регіоізомери, нові проміжні продукти, що беруть участь у їхньому синтезі, їхні фармацевтично прийнятні солі та фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки або їхні суміші, а також, їхнє використання в медицині. Одним із варіантів реалізації цього винаходу є спосіб одержання нових сполук загальної формули (І), їхніх регіоізомерів, їхніх таутомерних форм, нових проміжних сполук, що беруть участь у їхньому синтезі, фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, які їх містять. У іншому варіанті реалізації цього винаходу забезпечуються фармацевтичні композиції, які містять сполуки загальної формули (І), їхні таутомерні форми, їхні регіоізомери, їхні фармацевтично прийнятні солі та їхні суміші, що містять фармацевтично прийнятні носії, розчинники, розріджувачі, ексципієнти та інші середовища, які звичайно використовуються при їхньому виготовленні. Іншим утіленням цього винаходу є спосіб лікування захворювань, які лікуються, або симптоми яких послаблюються коноплями або їхніми похідними, як природного походження, так і синтетичними, шляхом призначення ссавцям терапевтично ефективної та нетоксично!' кількості сполук формули (І) або їхніх прийнятних для фармацевтики сумішей. 11 Нові сполуки, що є предметом цього винаходу, мають таку загальну формулу: де "Аr" означає окремі чи конденсовані групи, вибрані з арильної, аралкільної, гетероциклільної, гетероарильної, гетероцикліл-(С1-С12)-алкільної чи гетероар-(С1-С12)-алкільної груп, кожна з яких незалежно може бути необов'язково заміщеною; "А" означає необов'язково заміщені гетероароматичні групи, "X" вибирають з -СН2-, О, S, SO, SO2 або NR', де R' означає Н, необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених алкільних чи циклоалкільних груп, і m та n означають цілі числа, такі, що 1≤m+n≤3; або "А" означає необов'язково заміщену ароматичну групу, "X" може бути вибраний з О, S, SO, SO2 або NR', де R' означає Н, необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених алкільних чи циклоалкільних груп, і m та n означають цілі числа, такі, що 2≤m+n≤3; або "А" означає необов'язково заміщені гетероциклічні групи, "X" може бути вибраний з -СН2-, О, S, SO, SO2 або NR', де R' означає Н, необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених алкільних чи циклоалкільних груп, і m та n означають цілі числа, такі, що 1≤m+n≤3; або "А" означає необов'язково заміщені аліциклічні групи, "X" може бути вибраний з -СН2-, О, S, SO, SO2 або NR', де R' означає Н, необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених алкільних чи циклоалкільних груп, і m та n означають цілі числа, такі, що 1≤m+n≤3; або R1 означає О, S або групу, представлену N-Q, у якій Q означає Н, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільних, аралкільних, арильних, гетероарильних чи гетероциклічних груп, або групу, представлену SO2R", у якій R" означає Н, -ОН, галоген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільних, аралкільних, арильних, гетероарильних або гетероциклічних або аліциклічних груп; R2 означає Η або алкіл(С1-С6); R3 означає + NRaRbRc або -NRbRc, де Ra означає (С1-С6)-алкіл або Ra утворює місток, що містить 1-2 атоми, з одним з атомів гетероциклічного радикалу, утвореного -NRbRc; Rb і Rc означають необов'язково заміщені групи, вибрані з алкілу, аралкілу чи алкенілу, або Rb тa Rc разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений чи ненасичений гетероциклічний чи гетероароматичний радикал, який може бути необов'язково заміщеним і може бути сконденсованим; Замісники на "А" можуть обиратись з таких груп як: гідроксил, оксо-, гало-, тіо-, нітро-, аміно-, ціано-, форміл-, лінійні або розгалужені алкільні, галоалкільні, пергалоалкільні, алкоксильні, галоалкоксильні, пергалоалкоксильні, алкенільні, алкінільні, алкоксильні, алкеноксильні, ацильні, ацилоксильні та ациламіногрупи, які можуть бути 88910 12 заміщеними, монозаміщені або дизаміщені аміно-, карбонові кислоти та їхні похідні, такі як складні ефіри та аміди, карбоніламіно-, гідроксиалкіл-, аміноалкіл-, алкоксиалкіл-, алкілтіо-, тіоалкіл-, алкоксикарбоніламіно-, амінокарбоніламіно-, алкіламінокарбоніламіно-, алкоксіаміно-, гідроксил амінопохідні; краще, замісники на "А" можуть обиратись з таких: галоген, гідроксил, тіо-, нітро-, аміно-, ціаногрупи, додатково заміщені групи, обрані з лінійних або розгалужених алкільних, алкоксильних, тіоалкільних, галоалкільних, галоакоксильних, ацильних та аміноалкільних груп; Замісники на "Аr" можуть обиратись з таких груп як: гідрокси-, гало-, тіо-, нітро-, аміно-, ціаногрупа, форміл, або групи, які можуть бути також заміщеними, обрані з амідиногруп, лінійних або розгалужених таких груп: алкільні, галоалкільні, пергалоалкільні, алкоксильні, галоалкоксильні, пергалоалкоксильні, алкенільні, алкінільні, алкоксильні, алкеноксильні, монозаміщені або дизаміщені аміно-, карбонові кислоти та їхні похідні, такі як складні ефіри та аміди, карбоніламіно-, гідроксиалкіл-, аміноалкіл-, алкоксиалкіл-, алкілтіо-, тіоалкіл-, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси-, алкоксикарбоніламіно-, гідроксиламінопохідні, сульфенільні похідні, сульфонільні похідні, сульфонові кислоті та їхні похідні; краще, замісники на "Аr" можуть обиратись з таких: гідрокси-, гало-, аміногрупи, або додатково заміщені групи, обрані з лінійних або розгалужених алкільних, монозаміщених або дизаміщених аміно-, алкокси-, ацил-, алкілтіо-, арилтіо-, алкілсульфоніламіно-, алкілсульфоноксигруп, карбонові кислоти та їхні похідні, такі як складні ефіри та аміди; Замісники на "А" або "Аr" можуть бути необов'язково заміщені будь-якою з груп, зазначених вище. У кращому втіленні цього винаходу, групи й радикали, описані вище, можуть обиратись з таких: - "алкільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає лінійну або розгалужену групу, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, і є однією з таких груп: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл, трет-аміл, нпентил, н-гексил, ізо-гексил, гептил, октил або подібна група; - "алкенільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає лінійну або розгалужену групу, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю, краще, обрану з таких груп як вініл, аліл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 2гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 2гептеніл, 3-гептеніл, 4-гептеніл, 5-гептеніл, 6гептеніл і т.ін.; "алкенільна" група охоплює дієни і трієни з лінійним і розгалуженим ланцюжком; - "алкінільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає лінійну або розгалужену групу, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю, краще, таку як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 3-гексиніл, 4 13 гексиніл, 5-гексиніл і т.ін. Термін "алкініл" охоплює дііни і триіни; - "циклоалкільна" або "аліциклічна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу, що містить від трьох до семи атомів вуглецю, переважно, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.ін.; - "циклоалкенільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу, вибрану з таких як циклопропеніл, 1-циклобутеніл, 2-циклобутеніл, 1циклопентеніл, 2-циклопентеніл, 3-циклопенденіл, 1-циклогексеніл, 2-циклогексеніл, 3-циклогексеніл, 1-циклогептеніл, циклогептадієніл, циклогептатриєніл і т.ін.; - "алкоксигрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає алкільну групу, визначену вище, приєднану безпосередньо до атома кисню, таку як метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, ізобутокси-, пентилокси-, гексилоксигрупа і т.ін.; - "алкеноксигрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає алкенільну групу, визначену вище, приєднану до атома кисню, таку як вінілокси-, алілокси-, бутенокси-, пентенокси-, гексеноксигрупа і т.ін.; - "галоалкільна" група означає алкільну групу, визначену вище, відповідним чином заміщену одним або кількома атомами галогенів, таку як пергалоалкіл, краще, перфторо(С1-С6)алкіл, такий як фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, дифторетил, трифторетил, моно- або полігалозаміщені метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил; - "галоакоксигрупа" означає відповідний галоалкіл, визначений вище, безпосередньо зв'язаний з атомом кисню, переважно, такі групи як фторметокси-, хлорметокси-, фторетокси-, хлоретоксигрупа і т.ін.; - "пергалоалкоксигрупа" означає пергалоалкільну групу, визначену вище, безпосередньо зв'язану з атомом кисню, краще, такі групи як трифторметокси-, трифторетоксигрупа і т.ін.; - "арил" або "ароматична" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, причому такі кільця можуть попарно приєднуватись одне до одного або бути конденсованими, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан, біфеніл і т. ін.; - "гетероцикліл" або "гетероциклічна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає насичену, частково насичену або ненасичену ароматичну або неароматичну моно-, бі- або трициклічну групу, що містить один або кілька гетероатомів, таких як азот, сірка або кисень, краще, таку як азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 4оксопіперидиніл, 2-оксопіперазиніл, 3оксопіперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 2оксоморфолініл, азепініл, діазепініл, оксапініл, тіазепініл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, дигідротіо 88910 14 фен, дигідропіран, дигідрофуран, дигідротіазол, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензодигідрофураніл, бензодигідротієніл, піразолопіримідоніл, азахіназоліноїл, тієнопіримідоніл, хіназолоніл, піримідоніл, бензоксазиніл, бензоксазиноніл, бензотіазиніл, бензотіазиноніл, тієнопіперидиніл і т.ін.; - "гетероарил" або "гетероароматична" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає відповідну окрему або конденсовану моно-, бі- або трициклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або кілька гетероатомів, таких як азот, сірка або кисень, краще, таку як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, індолініл, індоліл, азаіндоліл, азашдолініл, піразолопіримідиніл, азахіназолініл, піридофураніл, піридотієніл, тієнопіримідил, хінолініл, піримідиніл, піразоліл, хіназолініл, піридазиніл, триазиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, фталазиніл, нафтилідиніл, пуриніл, карбазоліл, фенотіазиніл, феноксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл і т.ін.; - "гетероарилокси-", "гетероаралкокси-", "гетероциклокси-" і "гетероциклілалкокси-" групи означають гетероарильну, гетероарилалкільну, гетероциклільну, гетероциклілалкільну групу, визначену вище, приєднану до атома кисню; - "ацильна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, таку як форміл, ацетил, пропаноіл, бутаноіл, ізобутаноіл, пентаноіл, гексаноіл, гептаноіл, бензоіл і т.ін., яка може бути також заміщеною; - "ацилоксигрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає відповідну ацильну групу, визначену вище, безпосередньо зв'язану з атомом кисню, краще, таку як ацетилокси-, пропіонілокси-, бутаноілокси-, ізо-бутаноілокси-, бензоілоксигрупа і т.ін.; - "ациламіногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає відповідну ацильну групу, визначену вище, приєднану до аміногрупи, краще, це може бути така група: CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, С6Н5СОNH і т.ін., і така група може бути заміщеною; "монозаміщена аміногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає аміногрупу, заміщену однією з таких груп: (Сі-Сб)алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил або аралкіл, визначені вище, краще, це може бути така група: метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, н-бутиламіно-, н-пентиламіногрупа і т.ін.; - "дизаміщена аміногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає аміногрупу, заміщену двома однаковими або різними з таких груп: (С1-С6)алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил або аралкіл, краще, таку як диметиламіно-, метилетиламіно-, діетиламіно-, фенілметиламіногрупа і т.ін.; - "ариламіногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, 15 означає арильну групу, визначену вище, зв'язану через аміногрупу, яка має вільний валентний зв'язок на атомі азоту, таку як феніламіно-, нафтиламіно-, N-метиланіліногрупу і т.ін.; - "оксо" або "карбоніл" в описі цього винаходу як сам по собі (-С=О-), так і в комбінації з іншими групами, такими як алкільні групи, описані вище, наприклад, "алкілкарбоніл", означає карбонільну групу (-С=О-), заміщену алкільною групою, таку як ацильна або алканоільна група; - "карбонова кислота" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу -СООН, та охоплює похідні карбонової кислоти, такі як складні ефіри та аміди; - "ефірна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу -СОО-, і охоплює похідні карбонової кислоти зі складноефірною алкоксикарбонільною групою, такою як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.ін., яка може бути заміщеною; арилоксикарбонільною групою, такою як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.ін., яка може бути заміщеною; аралкоксикарбонільною групою, такою як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.ін, яка може бути заміщеною; гетероарилоксикарбонільною групою, гетероаралкоксикарбонільною групою, в якій гетероарильна група визначена вище, і яка може бути заміщеною; гетероциклілоксикарбонільною групою, в якій гетероциклічна група визначена вище, і яка може бути заміщеною; - "амідна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає амінокарбонільну групу (H2N-C=O-), в якій аміногрупа є моно-або дизаміщеною або незаміщеною, таку як метиламід, диметиламід, етиламід, діетиламід і т.ін.; - "амінокарбонільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, може бути такою як "амінокарбоніл", "амінокарбонілалкіл", "N-алкіламінокарбоніл", Nариламінокарбоніл", "Ν,Ν-діалкіламінокарбоніл", "N-алкіл-N-ариламінокарбоніл", '"N-алкіл-Nгідроксіамінокарбоніл" і "N-алкіл-Nгідроксіамінокарбонілалкіл", кожна з яких може бути заміщеною або незаміщеною. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" і "Ν,Νдіалкіламінокарбоніл" означають амінокарбонільні групи, визначені вище, заміщені однією алкільною групою або двома алкільними групами, відповідно. Краще, "нижчий алкіламінокарбоніл" містить нижчу алкільну групу, описану вище, приєднану до амінокарбонільної групи. Терміни "Nариламінокарбоніл" і "N-алкіл-Nариламінокарбоніл" означають амінокарбонільні групи, заміщені, відповідно, однією арильною групою або однією алкільною і однією арильною групою. Термін "амінокарбонілалкіл" охоплює алкільні групи з амінокарбонільними замісниками; - "гідроксиалкільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає алкільну групу, визначену вище, заміщену однією або кількома гідроксильними групами, таку як гідроксиметил, гідроксиетил, гідро 88910 16 ксипропіл, гідроксибутил, гідроксипентил, гідроксигептил і т.ін.; - "аміноалкільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає аміногрупу (-NH2), приєднану до алкільної групи, визначеної вище, яка може бути заміщеною, такою як моно- або дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно" в описі цього винаходу як сам по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає алкільну групу, визначену вище, приєднану до аміногрупи, яка може бути заміщеною, такою як моно- або дизаміщена алкіламіногрупа; - "алкоксиалкільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає алкоксигрупу, визначену вище, приєднану до алкільної групи, таку як метоксиметил, етоксиметил, метоксиетил, етоксиетил і т. ін.; - Термін "алкілтіо" в описі цього винаходу як сам по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає лінійний або розгалужений, або циклічний одновалентний замісник, що складається з алкільної групи, яка містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, визначеної вище, зв'язаної через двовалентний атом сірки, і яка має вільний валентний зв'язок на атомі сірки, наприклад: метилтіо-, етилтіо-, пропілтіо-, бутилтіо-, пентилтіогрупа і т.ін. Приклади циклічних алкілтіогруп: циклопропілто-, циклобутилтіо-, циклопентилтіо- циклогексилгрупа і т.ін., які можуть бути заміщеними. - "тіоалкільна" група в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає лінійний або розгалужений, або циклічний моновалентний замісник, що складається з алкільної групи, визначеної вище, і зв'язаної через двовалентний атом сірки, яка має вільну валентність на атомі сірки, краще, це може бути метилтіо, етилтіо-, пропілтіо-, бутилтіо-, пентилтіогрупа і т.ін. або циклічна алкілтіогрупа, така як циклопропілтіо-, циклобутилтіо-, цилопентілтіо-, циклогексилтіогрупа і т.ін., при чому, така група може бути заміщеною; - "алкоксикарбоніламіногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає відповідну алкоксикарбонільну групу, визначену вище, приєднану до аміногрупи, таку як метоксикарбоніламіно-, етоксикарбоніламіногрупа і т.ін.; - "амінокарбоніламіногрупа", "алкіламінокарбоніламіногрупа", "діалкіламінокарбоніламіногрупа" в описі цього винаходу як самі по собі, так і в комбінації з іншими групами, означають карбоніламіногрупу (-CONH2), приєднану до аміногрупи (NH2), алкіламіногрупи або діалкіламіногрупи, відповідно, в яких алкільна група - визначена вище; - "амідіногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу -C(=NH)-NH2; "алкіламідіногрупа" означає алкільну групу, визначену вище, приєднану до амідіногрупи; - "гідразиногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу -NHNH-, відповідно заміщену іншими групами, описаними вище, таку як алкілгідра 17 зиногрупу, в якій алкільна група, визначена вище, приєднана до гідразиногрупи; - "алкоксіаміногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає відповідну алкоксигрупу, визначену вище, приєднану до аміногрупи; - "гідроксіаміногрупа" в описі цього винаходу як сама по собі, так і в комбінації з іншими групами, означає групу -NHOH, яка може бути заміщеною відповідною групою з описаних вище; - "сульфенільна" група або "сульфенільні похідні" в описі цього винаходу як самі по собі, так і в комбінації з іншими групами, означають двовалентну групу -SO- або RхSO, де Rx означає заміщений або незаміщений описаний вище алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл і т.ін.; - термін "сульфоніл" або "сульфони та їхні похідні" в описі цього винаходу як сам по собі, так і в комбінації з іншими групами, разом з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, означає двовалентну групу -SO2- або RхSO2-, де Rx - описаний вище. Краще, такими групами можуть бути "алкілсульфонільна" група, в якій відповідна алкільна група з наведених вище приєднується до сульфонільної групи, наприклад: метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл і т.ін.; "арилсульфонільна" група, в якій визначена вище арильна група приєднується до сульфонільної групи, наприклад: фенілсульфоніл і т.ін. Придатні групи і замісники у таких групах можна вибрати із зазначених у специфікації. Особливо корисними сполуками, які є предметом цього винаходу, є такі: 4-хлор-N-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-1,2-діазабензо[е]азулен-3-іл]метиламінометилен}-бензенсульфонамід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти 4-гідроксипіперидин-1-іл-амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іл амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)-амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти морфолін-4-іл-амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти (4-метилпіперазин-1-іл)-амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 88910 18 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти морфолін-4-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти N'циклопропілгідразид та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 1-(2,4-дихлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 1-(2,4-дихлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 1-(4-хлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 1-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-7-тіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро7-тіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6,7дитіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6дитіа-1,2-діаза-ас-індацен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6дитіа-1,2-діаза-ас-індацен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)-амід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6тіа-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі; 8-бром-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід та його фармацевтично прийнятні солі. Сполуки, описані в цьому винаході, можуть виготовлятись з використанням методів, описаних далі, а також, за допомогою традиційних методик, відомих спеціалістам з органічного синтезу, або за допомогою відповідних модифікацій таких методик, які використовують спеціалісти з органічного синтезу. 19 Згадані методи включають, але не обмежуються тими, що описані нижче, де усі символи мають значення, визначені вище. Сполука формули (2) синтезується за допомогою відповідної зміни аналогічного процесу, описаного раніше [Chem. Pharm Bull. 2002, 50, 11091113]. Сполуку формули (4) можна синтезувати, нагріваючи в колбі зі зворотним холодильником із відповідним гідрохлоридом заміщеного гідразину формули (3), де "Аr" - визначений вище, у придатному для цього розчиннику, такому як МеОН, EtOH, пропанол, ізопропанол, бутанол, третбутанол, оцтова кислота і т.ін., або у суміші зазначених розчинників. Лужний гідроліз сполуки (4) із використанням придатних для цього основ, таких як NaOH, КОН, LiOH, AgNO3, Na2СО3, CsCO3 і т.ін. у таких розчинниках як метанол, метанол/вода, метанол/ТГФ або ТГФ/вода і т.ін., або у суміші таких розчинників, дає відповідну кислоту формули (5). Сполуки формули (5) спочатку перетворюються на відповідні хлорангідриди обробкою придатними для цього речовинами, такими як SOCl2, СОСІ2, РСІ3, РСІ5 і т.ін. у придатних для цього розчинниках, таких як толуол, бензол, ксилол, дихло 88910 20 рметан, хлороформ і т.ін., або в їхніх сумішах. Утворені in situ хлорангідриди можуть потім оброблятись відповідними заміщеними або незаміщеними амінами, біциклічними амінами або заміщеними або незаміщеними гідразинами для одержання сполук формули (І). Сполука формули (5) може додатково, після перетворення на відповідний хлоранігідрид, оброблятись відповідними сполуками формули (6), в яких "Q" - визначений вище, в таких розчинниках як триетиламін, ДМСО, ДМФА, диізопропілетиламін і т.ін., або у їхніх сумішах, для одержання сполук формули (7). Сполука формули (7) при обробці відповідною галогенізуючою речовиною, такою як SOCl2, СОСl2, РСІ3, РСl5 і т.ін. у придатних для цього розчинниках, таких як толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, хлороформ і т.ін., або в їхніх сумішах, дає сполуки формули (8). Сполуку формули (8) перемішують із відповідними амінами формули NHR2R3, де R2 і R3 - визначені, у таких розчинниках як метанол, етанол, вода, ТГФ, тощо, для одержання сполук формули (І). 21 Сполуки формули (І) можуть бути також перетворені на їхні фармацевтично прийнятні солі за допомогою прийнятних модифікацій методик та процесів, відомих спеціалістам з органічного синтезу. Бажано у кожній з наведених вище реакцій використовувати захист реакційної групи у молекулі субстрату за допомогою традиційних хімічних методів. Прийнятними захисними групами в будь-якій із зазначених вище реакцій є групи, які звичайно використовуються в органічному синтезі. Використовуються традиційні методи утворення та видалення таких захисних груп, що відповідають структурі молекул, які підлягають захисту. Робота Т.W. Greene і P.G.М. Wuts "Захисні групи в органічному синтезі", John Wiley & Sons, lnc, 1999, III видання, стор.201-245, та посилання, наведені в ній, описують такі традиційні методи і використовуються в цьому описі винаходу як посилання. На основі нових сполук, які є предметом цього винаходу, можна створювати фармацевтично прийнятні композиції, використовуючи для цього прийнятні й добре відомі допоміжні речовини. Сполуки формули (І) або фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, можуть призначатись як орально, так і як зовнішні засоби, або парентерально. Фармацевтичні композиції готують за допомогою традиційних методик. Краще, композицію готують так, щоб одиниця дозування містила ефективну кількість активного інгредієнта, тобто, сполуки формули (І), описаної в цьому винаході. Уміст активного інгредієнта, тобто, сполуки формули (І), описаної в цьому винаході, у фармацевтичній композиції та одиниці її дозування може змінюватись або коригуватись у широкому діапазоні, зважаючи на конкретний метод використання такої композиції, ефективності дії конкретної сполуки і бажаної її концентрації. У загальному випадку, кількість активної речовини змінюється в діапазоні від 0,5% до 90% від ваги композиції. Цей винахід більш детально пояснюється за допомогою прикладів, наведених далі, причому такі приклади наводяться лише як ілюстрація, і тому не повинні тлумачитись як обмеження обсягу винаходу. Бажано, що для приготування сполук, які є предметом цього винаходу, можна було використати один або кілька процесів, описаних вище у загальних схемах. Спектральні дані 1H ЯМР, наведені в таблицях (див. далі), одержані за допомогою ЯМР спектрометра з частотою поля 300МГц (Bruker AVANCE300) і наводяться у шкалі хімічних зсувів δ. Якщо не зазначається інше, для одержання спектрів ЯМР використовувався розчинник CDCl3 з внутрішнім стандартом тетраметилсиланом. Приклад 1 4-Хлор-N-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-1,2-діаза-бензо[е]азулен-3-іл]метиламінометилен}-бензенсульфонамід. 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонову кислоту готу 88910 22 ють з використанням належної модифікації аналогічних методик, відомих в органічному синтезі. Етап А: 4-Хлор-N-{8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-1,2-діаза-бензо[е]азулен-3-карбоніл}бензенсульфонамід 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[e]азулен-3-карбонову кислоту (4,3г або 10,55ммоль) перетворюють на хлорангідрид за допомогою тіонілхлориду (2,31мл; 31,66ммоль), нагріваючи в толуолі зі зворотним холодильником при приблизно 110°С протягом 1 години. Розчинники відганяють під вакуумом. Залишок розчиняють у дихлорметані (20мл) й одержаний розчин додають до охолодженої суспензії 4хлорбензенсульфонаміду (2,7г; 4,137ммоль) і TEA (1,97мл; 14,137ммоль) у дихлорметані (50мл). Реакційну суміш перемішують приблизно при 27°С протягом 30 хвилин, розводять водою (150мл) та екстрагують дихлорметаном. Відділяють органічний шар, висушують його над безводним Na2SO4 і випарюють під вакуумом для одержання сирого безбарвного масла. Масло очищають за допомогою хроматографічної колонки й одержують 4-хлор-N-{8-хлор-1-(2,4дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбоніл}-бензенсульфон-амід (4,75г; 8,175ммоль) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. 1H ЯМР (CDCІ3, 300МГц): δ 9,38(s, 1Н); 8,0 (d, J=8,4Гц, 2H); 7,5 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,4(m, 3Н); 7,2 (dd, J=9,9; 8,4Гц, 1Н); 6,9 (dd, J=6,3; 1,9Гц, 1Н); 6,5 (d, J=8,4Гц, 1Н), 2,6 (t, J=6,6; 6,3Гц, 2H), 2,2 (br, 2H); 1,26 (br, 2H). Етап В: 4-хлор-N-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-1,2-діазабензо[e]азулен-3-іл]метиламінометилен}-бензенсульфонамід (Сполука 1) 4-хлор-N-{8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-1,2-діаза-бензо[е]азулен-3-карбоніл}бензенсульфонамід (2,0г; 3,44ммоль) і РСІ5 (1,56г; 6,88ммоль) у хлорбензолі (20мл) нагрівають зі зворотним холодильником приблизно при 120°С протягом 3,0 годин. Розчинники відганяють під вакуумом й одержують жовту смолянисту тверду речовину. Цю смолянисту речовину поміщають у дихлорметан (15мл) та охолоджують до 0-5°С. До цього охолодженого розчину додають 40% розчин монометиламіну у воді (5,0мл) і перемішують при приблизно 29°С протягом 1 години. Реакційну суміш розводять водою (100мл) та екстрагують дихлорметаном. Відділяють органічний шар, висушують його над безводним Na2SO4 і випарюють під вакуумом для одержання жовтого масла. Масло очищають за допомогою хроматографічної колонки й одержують 4-хлор-N-{[8-хлор-1-(2,4дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро-1,2діазабензо[е]азулен-3-іл]-метиламінометилен}бензенсульфонамід (0,175г; 0,294ммоль) - сполуку (1) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 7,8 (d, J=7,5Гц, 2Н); 7,4 (d, J=7,5Гц, 2Н); 7,39 (d, J=8,4Гц, 1H); 7,34 (d, J=1,8Гц, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,0 (d, J=8,4Гц, 1H); 6,5 23 (d, J=5,4Гц, 1Н); 3,27 (d, J=5,1Гц, 2H); 3,18 (d, J=5,1Гц, 1H); 2,6 (m, 3H); 1,5(s, 3H). Приклад 2 Гідрохлоридна сіль 8-хлор-1-(2,4дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[e]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду. a) 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н6-окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонову кислоту готують з використанням належної модифікації аналогічних методик, відомих в органічному синтезі. b) Гідрохлоридна сіль 8-хлор-1-(2,4дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса-1,2діазабензо[e]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід (сполука 2). 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонову кислоту (0,500г; 1,221ммоль) сполучають з 1амінопіперидином (0,197мл; 1,832ммоль) у присутності 1-гідроксибензотриазолу моногідрату (НОВt·H2О), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідрохлориду (EDC-HCl) і TEA в дихлорметані (25мл) приблизно при 27°С протягом 25-30 хвилин. Реакційну суміш розводять водою (30мл) та екстрагують дихлорметаном. Відділяють дихлорметановий шар, висушують його над безводним Na2SO4 і випарюють під вакуумом для одержання коричневого масла. Коричневе масло поміщають у безводний метанол та обробляють ефірним розчином НСl (приблизно 4мл) при 0-5°С. Розчинники відганяють під вакуумом, а залишок розтирають в етилацетаті з одержанням твердої речовини. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають діетиловим ефіром й одержують заявлену сполуку 2 (0,435г; 0,824ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,35 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,74Гц; 1H); 7,40 (m; 2H); 7,34 (m; 1H); 7,14 (d; J=1,95Гц; 1H); 6,62 (d; J=8,55Гц; 1H); 4,38 (m; 2H); 4,06 (bs; 3H); 3,48, (bs; 3H); 3,26 (m; 2H); 3,11 (m; 2H); 1,67 (bs; 4H); l,41(m; 1H); 1,18 (m; 1H). (ДМСО-D6, 300МГц) δ 10,53 (s; 1H); 7,89 (d; J=2,01Гц; 1H); 7,78 (d; J=8,49Гц; 1Н); 7,68 (dd; J=10,47; 1,95Гц; 1H); 7,26 (d; J=1,95Гц; 1 Η); 7,03 (dd; J=10,56; 1,95Гц: 1H); 6,72 (d; J=8,61Гц; 1H); 4,45 (bs; 1H); 4,25 (bs; 1H); 3,23 (bs; 4H); 3,06 (m; 3H); 1,72 (bs; 4H), 1,42 (bs; 2H); l,16(t; 1H); 0,98 (t; 1H). Наведені далі сполуки синтезували за допомогою відповідних модифікацій та змін реагентів, умов проведення реакцій, етапів процесів, описаних для синтезу заявленої сполуки 2. Сполука 3: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти 4-гідроксипіперидин-1-іл-аміду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 10,26 (bs; 1H); 7,9 (d; J=2,1Гц; 1H); 7,7 (d; J=8,4Гц, 1H); 7,6 (dd; J=1,8Гц, 1H); 7,2 (d; J=1,8Гц; 1H); 7,0 (dd; J=6,8; 2,1Гц, 1H); 3,38 (bs; 2H); 3,21 (bs; 4H); 3,0 (bs; 4H); 2,7 (bs; 2H). Сполука 4: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іл аміду гідрохлорид. 88910 24 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 8,70 (dd; J=6,66Гц, 1H); 7,90 (m; 1H); 7,71 (dd; J=6,33; 2,19Гц, 1Н); 7,26 (d; J=2,10Гц; 1Н); 7,03 (dd; J=6,45; 2,16Гц; 1H); 6,72 (d; J=8,55Гц, 1H); 4,47 (m; 1H); 4,25 (m; 2H); 1,901,80 (bs; 6H); 1,79 (m; 1H); 1,231,15 (m; 1H). Сполука 5: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)-аміду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,24 (s; 1H); 7,60 (s; 1H); 7,51 (m; 2H); 7,15 (d; J=1,86Гц; 2H); 6,82 (m; 1H); 6,62 (d, J=8,49Гц; 1H); 4,45 (bs; 2H); 3,96 (bs; 3H); 3,71 (bs; 2H); 3,38 (bs; 2H); 3,27 (bs; 2H); 1,73(bs; 6H). (ДМСО-D6) δ 11,03 (s; 1H); 7,90 (d; J=1,86Гц; 1Н); 7,79 (d; J=8,52Гц; 1H); 7,70 (dd; J=10,41; 1,89Гц; 1H); 7,26 (d; J=1,83Гц; 1Н); 7,04 (dd; J=10,41; 1,83Гц; 1H); 6,73 (d; J=8,58Гц; 1H); 4,50 (bs; 1H); 4,25 (bs; 2H); 3,69 (bs; 2H); 3,45 (m; 1H); 3,40 (m; 1H); 3,06 (bs; 2H); 2,96 (bs; 2H); 1,71 (bs; 4H); 1,62 (bs; 2H). Сполука 6: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти морфолін-4-іл-аміду гідрохлорид. 1 H NMR: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 9,4 (s; 1H); 7,8 (d; J=2,1Гц; 1H); 7,7 (d; J=8,7Гц; 1H); 7,6 (dd; J=6,3; 2,1Гц; 1H); 7,2 (d; J=2,1Гц; 1H); 7,0 (dd; J=6,4; 2,1Гц; 1Н); 6,7 (d; J=8,4Гц; 1H); 4,4 (m; 1H); 4,2 (m; 1H); 3,6 (m; 4H); 2,8 (m; 4H); 1,22 (s; 2H). Сполука 7: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти (4-метилпіперазин-1-іл)-аміду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 9,7 (s; 1Н); 7,8 (d; J=2,1Гц; 1Н); 7,7 (d; J=8,7Гц; 1H); 7,6 (dd; J=6,3; 2,1Гц; 1Н); 7,2 (d; J=2,4Гц; 1Н); 7,0 (dd; J=6,4; 2,1Гц; 1H); 6,7 (d; J=8,4Гц; 1H); 4,4 (m; 1H); 4,2 (m; 1H); 3,7 (m; 1H); 3,1 (bs; 4H); 2,7 (s; 3H); 1,22 (s, 4H). Сполука 8: 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 11,0 (5; 1H); 7,58 (d; J=8,4Гц, 2Н); 7,4 (d; J=8,7Гц; 2H); 7,2 (d J=2,1Гц; 1H); 7,0 (dd; J=6,6; 1,8Гц, 1Н); 6,7 (d; J=8,4Гц; 1H);4,3 (t; J=6,6Гц; 2H); 3,1 (bs; 4H); 2,7 (d; J=4,8Гц; 2H); 1,97 (bs; 4H); 1,4 (bs; 2H). Сполука 9: 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 9,1 (s; 1H); 7,5 (d; J=8,7Гц; 2Н); 7,4 (d; J=8,7Гц; 2H); 7,2 (d; J=2,1Гц; 1H); 7,0 (dd; J=6,3; 2,1Гц; 1Н); 6,7 (d; J=8,4Гц; 1H); 4,3 (t; J=6,3Гц; 2H); 3,1 (bs; 4H); 2,7 (d; J=4,8Гц; 2H); 1,97 (bs; 4H); 1,4 (bs; 2H). Сполука 10: 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[e]азулен-3-карбонової кислоти морфолін-4-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 9,5 (s; 1Н); 7,5 (d; J=8,4Гц; 2Н); 7,4 (d; J=8,7Гц; 2H); 7,2 (d; 25 J=2,1Гц; 1H); 7,0 (dd; J=6,6; 2,1Гц; 1Н); 6,7 (d; J=8,7Гц; 1Н); 4,3 (t; J=6,6Гц; 2H); 3,2 (t; J=6,6Гц; 2H); 3,0 (m; 2H); 2,8(m; 4H); 2,7 (m; 2H). Сполука 11: 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти N'циклопропілгідразиду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 10,7 (s; 1H); 8,3 (d; J=4,5Гц; 1H); 7,7 (d; J=8,4Гц; 1H); 7,6 (dd; J=6,3; 2,1Гц; 1H); 7,2 (d; J=2,1Гц; 1Н); 7,0 (dd; J=6,6; 2,1Гц; 1H); 6,7 (d; J=8,7Гц; 1H); 4,4 (m; 4H); 4,0 (m; 4H); 2,8 (m, 2H); 0,5 (m; 5H). Сполука 12: 8-хлор-1-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6-окса1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 10,66 (5; 1H); 7,52 (s; 3H); 7,39 (d; J=2,9Гц; 2Н); 7,27 (s; 1H); 6,99 (d; J=8,55Гц; 1Н); 4,40 (t; J=5,95Гц; 2Н); 3,56 (t; J=6,0Гц; 3Н); 3,18 (d; J=6,99Гц; 4H); 1,74 (s; 3H); l,43(s; 2H). Сполука 13: 1-(2,4-дихлорфеніл)-8-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,53 (s; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,39 (m; 2H); 6,91 (s; 1H); 6,64 (d; J=7,66Гц, 1H); 6,56 (d; J=8,09Гц; 1H); 4,13 (bs; 4H); 4,05 (bs; 4H); 3,48 (bs; 3H); 2,28 (s; 3H); 2,06 (s; 4H). Сполука 14: 1-(2,4-дихлорфеніл)-δ-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[e]азулен-3-карбонової кислоти піролідин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,31(s; 1H); 7,51 (s; 1H); 7,40 (m; 2H); 6,91 (5; 1H); 6,58 (m; 2H); 4,36 (bs; 2H); 3,90 (bs; 4H); 3,39 (bs; 2H); 2,28 (bs; 6H). (ДМСО-D6) 11,70 (s; 1H); 7,99 (d; J=2,13Гц; 1H); 7,75 (d; J=8,49Гц; 1Н); 7,68 (dd; J=8,52; 2,16Гц; 1H); 6,95 (s; 1H); 6,71 (d; J=7,35Гц; 1Н); 6,59 (d; J=8,07Гц; 1Н); 4,4 (m; 1H); 4,21(m; 1H); 3,56 (bs; 1H); 3,34 (m; 2H); 2,21 (s; 3H); 1,21 (bs; 4H). Сполука 15: 1-(4-хлорфеніл)-δ-метил-4,5-дигідро-1Н-6окса-1,2-діазабензо[e]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 11,15 (s; 1H); 7,58 (d; J=8,52Гц; 1H); 7,40 (d; J=8,52Гц; 2H); 6,99 (s; 1H); 6,75 (d; J=7,95Гц; 1H); 6,63 (d; J=8,01Гц; 1H); 4,30 (bs; 2H); 3,75 (t; 2H); 3,37 (s; 4H); 3,24 (t; 2H); 2,24 (s; 3H); 1,80 (s; 4H); 1,46 (m; 2H). Сполука 16: 1-{[8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6тетрагідро-7-тіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,4 (s; 1Η); 7,60 (s; 1H); 7,4 (d; 2H); 5,9 (s; 1H); 3,9 (bs; 5H); 3,1 (s; 3H); 2,9 (t; 2H); 2,1 (bs; 6H). Сполука 17: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,4,5,6-тетрагідро7-тіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)аміду гідрохлорид. 88910 26 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,4 (s; 1H); 7,50 (s; 1H); 7,4 (d; 2H); 5,9 (s; 1H); 4,4 (bs; 2H); 3,9 (bs; 2H); 3,1 (s; 2H); 3,0 (bs; 2H); 2,8 (t; 2H); 2,0 (bs; 2H); 1,9-1,6 (m; 6H). Сполука 18: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6,7дитіа-1,2-діазациклопента[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР (CDCl3, 300МГц): δ 9,4 (8; 1H); 7,50 (8; 1H); 7,4 (d; 3Н); 6,1 (s; 1H); 3,9 (bs; 4H); 3,4 (d; J=5,8Гц; 2H); 3,2 (d; J=5,46Гц; 2H); 2,1 (s; 6H). Сполука 19: 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6дитіа-1,2-діаза-ас-індацен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 10,62 (bs; 1H); 8,10 (s; 1H); 7,85 (d; J=8,49Гц; 1H); 7,71 (dd; J=8,49; 2,1Гц; 1H); 6,08 (s; 1H); 4,23 (s; 2H); 2,89 (m; 4H); 1,67 (m; 4H); 1,10 (m; 6H). Сполука 20: 7-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-1,5-дигідро-4,6дитіа-1,2-діаза-ас-індацен-3-карбонової кислоти (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)-аміду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 11 (s; 1H); 8,04 (d; J=2,1Гц; 1H); 7,87 (d; J=8,5Гц; 1H); 7,76 (dd; J=8,5; 2,1Гц; 1H); 6,06 (s; 1H); 4,2 (s; 3H); 3,6 (bs; 2H); 2,9 (s; 2H); 2,8 (d; 2H); 1,9 (bs; 2H). Сполука 21: 8-хлор-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1Н-6тіа-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 10,55 (s; 1H); 7,88 (d; J=2,01Гц; 1Н); 7,80 (d; J=8,50Гц; 1Н); 7,70 (dd; J=10,46; 1,93Гц; 1Н); 7,24 (d; J=1,92Гц; 1H); 7,05 (dd; J=10,56; 1,93Гц; 1H); 6,75 (d; J=8,63Гц; 1H); 4,47 (bs; 1H); 4,23 (bs; 1H); 3,25 (bs; 4H); 3,04 (m; 3H); 1,75 (bs; 4H); 1,40 (bs; 2H); 1,18 (t; 1H); 1,00 (t; 1Η). Сполука 22: 8-бром-1-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-6окса-1,2-діазабензо[е]азулен-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламіду гідрохлорид. 1 H ЯМР: (ДМСО-D6; 300МГц): δ 10,52 (s; 1H); 7,86 (d; J=2,01Гц; 1H); 7,73 (d; J=8,40Гц; 1Н); 7,66 (dd; J=10,43; 198Гц; 1Н); 7,30 (a; J=1,99Гц; 1H); 7,08 (dd; J=10,44; 1,98Гц; 1H); 6,73 (d; J=8,50Гц; 1H); 4,48 (bs; 1H); 4,22 (bs; 1H); 3,25 (bs; 4H); 3,08 (m; 3H); 1,77 (bs; 4H); 1,42(bs; 2H); 1,18(t; 1H); 0,99 (t; 1H). Біологічна активність Сполуки, описані в цьому винаході, в моделі накопичення цАМФ є антагоністами інгібіторів WIN-55, 212-2 спричиненого форсколіном накопичення цАМФ у клітинах hCB1 CHO [J. Pharmacol. Exp: Ther., 1998; 284; 291-297]. У мишах репрезентативні сполуки спричиняють зсув кривої залежності реакції від концентрації WIN-55, 212-2 вправо (Eur. J. Pharm. 1995; 284; 241-247). Було показано, що репрезентативні сполуки, описані в цьому винаході, знижують споживання розчину сахарози експериментальними щурами (Таблиця 1) [Psychopharmacology, 1997; 132, 104-106]. 27 88910 28 Таблиця 1 Вплив репрезентативних сполук на споживання 5% розчину сахарози експериментальними тваринами Сполука № Зниження споживання щурами розчину сахарози у порівнянні з контрольними тваринами (%)* 3 -18,9±14,0 5 -23,2±11,4 6 -24,9±8,9 8 -30,4±4,3 16 -13,2±15,7 * формула для розрахунку: Загальне споживання - Середнє загальне споживання контрольними тваринами ´ 100 Середнє загальне споживання контрольними тваринами Кількість тварин в групі = 6. Жодні значні небажані ефекти не спостерігались для будь-яких із зазначених сполук, описаних в цьому винаході. Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601