Інгібітори рнк-залежної рнк-полімерази вірусу гепатиту с, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

1. Сполука формули (4) R3 2 (19) 1 3 88909 4 8. Сполука за п. 7, де R2 - -(СН2)2(піридил), 6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}-6(СН2)2(піразоліл), або -(СН2)2(піроліл), кожний з яких, циклопентил-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5як варіант, заміщено принаймні одним R4; а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 9. Сполука за п. 8, де R2 - -(СН2)2(піридил) або 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(СН2)2(піразоліл), кожний з яких, як варіант, заміщеа]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(6-етил-3-метоксипіридинно принаймні одним R4. 2-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 10. Сполука за п. 9, де: 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5R2 -(СН2)2(піридил) або -(СН2)2(піразоліл), кожний а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(1-етил-1Н-піразол-4з яких, як варіант, заміщено принаймні одним замііл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; сником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -OR6 та 6-цикпопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-NR6R7; a а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(1-ізопропіл-1НR3 -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл), що піразол-4-іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; як варіант, заміщено принаймні одним замісником, 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5вибраним з групи: галоген та C1-C6 алкіл. а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(5-метокси-211. Сполука за п. 10, де R2 - -(СН2)2(піридил), що як метилпіридин-4-іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; варіант, заміщено принаймні одним замісником, виб6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}-6раним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -OR6 та -NR6R7. циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,512. Сполука за п. 1, вибрана з групи: а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5.6-дигідро-2Н6-[2-(6-аміно-5-етил-2-метилпіридин-3-іл)етил]-6піран-2-он; циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,55-бром-1-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-4піран-2-он; гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-26-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл}етил)піридин-2(1Н)-он; а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(4-етилпіридин-2-іл)етил]1-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро6-циклопентил-6-[2-(4-етилпіридин-2-іл)етил]-42Н-піран-2-іл}етил)-5-етилпіридин-2(1 Н)-он; гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22-[3-хлор-5-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-46-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл}етил)піридин-2-іл]-2-метилпропаннітрил; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (+)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-46-циклопентил-6-[2-(2,6-диметилпіридин-4-іл)етил]-3іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-4іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-цикпопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(-)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин(+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(2(-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5ізопропілпіридин-4-іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-6(+)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3ізопропілпіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(-)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-6-метилпіридин-4[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-4(+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридиніл)метил]-5,6-дигщро-2Н-піран-2-он; 4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4(-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридина]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридинпропоксипіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; піран-2-он; (-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,56-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-54-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідинпропоксипіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; піран-2-он; 6-циклопентил-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-4(+)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; та 5 88909 6 (-)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-4іл)eтил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; та а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або (+)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,513. Сполука за п. 1, вибрана з групи: а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (+)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4або іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-415. Сполука за п. 1, вибрана з групи: гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (-)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4(-)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,76-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ніл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; піран-2-он; (-)-6-циклопентил-3-[(5,7(+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридиніл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4-іл)етил]4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(-)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридиніл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,54-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н(+)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3піран-2-он; [(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(-)-6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(-)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]-4[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (-)-6-циклопентил-3-[(5,7(+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридиніл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-44-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он;та (-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(-)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4а]пірилідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; (+)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5або а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. пропоксипіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н16. Сполука за п. 1, яка являє собою (+)-6піран-2-он; циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3(-)-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(2-етил-5іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або пропоксипіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нїї фармацевтично прийнятна сіль або сольват. піран-2-он; 17. Сполука за п. 1, яка являє собою (-)-6(+)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4-іл)етил]-3іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; та іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або (-)-6-цикпопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,518. Сполука за п. 1, яка являє собою (+)-6-{2-[2,6а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}-6її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,514. Сполука за п. 1, вибрана з групи: а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н(+)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4піран-2-он; або її фармацевтично прийнятна сіль іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7або сольват. диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-219. Сполука за п. 1, яка являє собою (-)-6-{2-[2,6іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4-іл]етил}-6(+)-6-циклопентил-3-[(5,7циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ніл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4-іл)етил]піран-2-он; або її фармацевтично прийнятна сіль 4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або сольват. (+)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-420. Фармацевтична композиція, що містить тераіл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5певтично ефективну кількість сполуки за будьа]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Няким з пп. 1-19 та фармацевтично прийнятний нопіран-2-он; сій. (+)-6-циклопентил-3-[(5,721. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-19 в диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2отриманні медикаменту для лікування ссавця, іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]-4який потерпає від інфікування вірусом гепатиту С. гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-19 (+)-6-циклопентил-3-[(5,7та однієї чи більше інших антивірусних речовин в диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2отриманні медикаменту для лікування ссавця, який потерпає від інфікування вірусом гепатиту С, 7 88909 де медикамент призначено для одночасного, покомпонентів у лікуванні. слідовного або окремого дозування індивідуальних Заявлений винахід стосується сполук, корисних як інгібітори ферменту полімераза вірусу гепатиту С (ВГС), фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, способів застосування таких сполук та композицій у лікуванні інфікованих ВГС ссавців, як-то людей, та способів та напівпродуктів, корисних в отриманні таких сполук. Винахід стосується засобів, що інгібують РНКзалежну РНК-полімеразу (РзРп) вірусу гепатиту С (ВГС). Винахід також стосується застосування таких сполук у фармацевтичних композиціях та терапевтичному лікуванні, корисних для інгібування реплікації ВГС. ВГС є покритим оболонкою РНК-вірусом, що містить одноланцюговий позитивно спрямований РНК-геном довжиною приблизно 9,5ко (Choo, et al., Science 244:359-362 (1989)). РНК-геном містить 5'-нетрансльований регіон (5' НТР) з 341 нуклеотидів (Brown, et al., Nucl. Кислоти Res. 20:50415045 (1992); Bukh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992)), велику відкриту рамку зчитування (ВРЗ), що кодує одиничний полпептид з 3010-3040 амінокислот (Choo, et al. (1989), вище;), та 3'-нетрансльований регіон (3'-НТР) змінної довжини з приблизно 230 нуклеотидів (Kolykhalov, et al., J. Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka, et al., J. Virol. 70:3307-3312 (1996)). 5' НТР є одним з найзбережених регіонів вірусного геному та грає центральну роль у початку трансляції вірусного поліпротеїну. Одинична ВРЗ кодує поліпротеїн, що спів- або після-трансляційно перетворюється у структурні (серцевина, Е1, та Е2) та неструктурні (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, та NS5B) вірусні білки клітинними або вірусними протеїназами (Bartenschlager (1997), вище). 3' НТР складається з трьох відмінних регіонів: змінний регіон з приблизно 38 нуклеотидів після стопкодону поліпротеїну, поліуридинова ділянка змінної довжини з розсіяними заміщеннямм цистеїнів, та 98 нуклеотидів (нт) на самому 3' кінці, котрі є високозбереженими серед різних ізолятів ВГС. Порядок генів у геномі такий: NH2-C-E1-E2-p7-NS2NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui, et al., J. Virol. 67:1385-1395(1993)). Вірус гепатиту С (ВГС) є членом роду гепацивіруси у родині Flavivindae. Він є головним чинником не-А, неВ вірусного гепатиту та є головним чинником гепатиту при переливанні крові та, як вважають, викликає значну частину випадків гепатиту у світі. Хоча гостра інфекція ВГС є часто безсимптомною, близько 80% випадків вважають хронічним гепатитом. Постійну властивість інфекції ВГС пояснено її здатністю уникати імунного контролю хазяїна внаслідок гіпермінливості незахищених регіонів в оболонці білку Е2 (Weiner, et al. Virology 180:842-848 (1991); Weiner, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3468-3472 (1992)). Процесинг структурних білків серцевини (С), білку оболонки 1 та (Е1, Е2), та регіону р7 опосередковано сигнальними пептидазами хазяїна. На 8 відміну, розвиток неструктурного (NS) регіону завершується двома вірусними ферментами. Поліпротеїн ВГС спершу розщеплюється сигнальною пептидазою хазяїна, утворюючи структурні білки С/Е1, Е1/Е2, Е2/р7, та p7/NS2 (Hijikata, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991); Line, et al., J. Virol. 68:5063-5073 (1994)). Протеїназа NS23, котра є металопротеазою, тоді розщеплює на зчленуванні NS2/NS3. Комплекс протеїназ NS3/4A (NS3 серинова npoтеаза/NS4A-кофактор), тоді на усіх залишкових сайтах розщеплення (Bartenschlager, et al., J. Virol. 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager, (1997), вище). Активності РНКгелікази та NТРази також ідентифіковані у білку NS3. Функції N-термінальної одної третини білку NS3 як протеази та залишкові дві третини молекули діють як геліказа/АТФаза, котрі, можна вважати, залучені у реплікацію ВГС (Bartenschlager, (1997), вище). NS5A може бути фосфорилованою та діяти як припустимий кофактор NS5B. Четвертий вірусний фермент, NS5B, є РНК-залежною РНКполімеразою (РзРп) та ключовим компонентом, відповідним за реплікацію вірусного РНК-геному (Lohmann, et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997)). Реплікація ВГС, можна вважати, відбувається в асоційованих з мембраною реплікаційних комплексах. У них геномний плюс-ланцюг РНК транскрибовано у мінус-ланцюг РНК, котрий у свою чергу можна застосовувати як темплат для синтезу вторинних геномних плюс-ланцюгів. Два вірусні білки, можна думати, залучені у цю реакцію білок NS3, котрий несе у карбокси-терміналі дві третини нуклеозид-трифосфатазу/РНК-геліказу, та білок NS5B, котр асоційовано з мембраним фосфопротеїном, з РНК-залежной РНК-полімеразною активністю (РзРп) (Hwang, et al., J. Virol. 227:439-446 (1997)). Хоча роль NS3 у РНК-реплікації є менш ясною, NS5B безсумнівно є ключовим ферментом, відповідним за синтез вторинних РНК-ланцюгів. Застосовуючи рекомбінантні бакуловіруси для експресії NS5B у клітинах комах та синтетичну невірусну РНК як субстрат, дві ферментні активності ідентифіковані як асоційовані з NS5B. Дві активності охоплюють активність праймер-залежної РзРп та термінальної трансферази (ТNТази). Активність NS5B підтвердили та крім того охарактеризували застосуванням РНК-геному ВГС як субстрату (Lohmann, et al., Virology 249:108-118 (1998)). Останні дослідження показали, що NS5B з усіченням 21 С-термінальної амінокислоти, експресований у Escherichia coli є також активним стосовно in vitro синтезу РНК (Ferrari, et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999); Yamashita, et al., J. Biol. Chem. 273:15479-15486(1998)). Оскільки хронічна інфекція ВГС стосується хронічного гепатиту та у кінцевому рахунку до гепатокарциногенезису, ВГС реплікаці є одн of targets до eliminate ВГС reproduction та до prevent гепатоклітинн карцином. На жаль, сучасні підходи до лікування інфекції ВГС характеризуються від 9 88909 10 кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: Н, носно низькою ефективністю та несприятливим C1-C6 алкіл, С3-С10 цикпоалкіл, -(CR8R9)t(C6-C10 профілем побічної дії. Тому інтенсивні спроби арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де t спрямовані на пошук молекул для лікування цієї дорівнює цілому числу 0 -5, 1 або 2 кільцеві атоми хвороби, охоплюючи пошук ліків для інгібування карбону гетероциклічної групи, як варіант, заміщереплікації НС, оскільки є стабільна потреба у нені оксо (=O), та алкільна, арильна та гетероциклічпептидних, низькомолекулярних сполуках, що є на частини вищезгаданих R6 та R7, як варіант, заінгібіторами РзРп ВГС, що мають потрібні або поміщені 1-3 замісниками: галоген, ціано, ліпшені фізичні та хімічні властивості, прийнятні трифлуорметил, трифлуорметокси, C1-C6 алкіл, для фармацевтичного застосування. C1-C6 алкокси, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, Заявлений винахід стосується сполук форму(CR8R9)t(C6-C10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний ли 1 гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5; кожний R8 та R9 незалежно вибрано з групи: Η та C1-C4 алкіл; та кожний R10 незалежно вибрано з групи: галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6, де p дорівнює цілому числу 1-5, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, та -NR6R7. Заявлений винахід також стосується сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, гідраформули (1), де: тів, метаболітів, проліків та сольватів, де: W-Z - -C(=O)-C(-R3)(H)- або -C(-OR6)=C(-R3')-; W-Z- -C(=O)-C(-R3)(H)- або -C(-OR6)=C(-R3')-, кожний R1 незалежно вибрано з групи: гідро6 3' де коли W-Z - -C(-OR )=C(-R )-; ген, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, (С3кожний R1 незалежно вибрано з групи: гідроС10) циклоалкіл, 4-10-членний гетероцикл та С6-С10 ген, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, (С3арил, де вищезгадані R1, за винятком Н, як варіС10) циклоалкіл, 4-10-членний гетероцикл та С6-С10 ант, заміщені 1-4 замісниками, вибраними з R4; арил, де вищезгадані R1, за винятком Н, як варіR2 вибрано з групи: замісники R1, -(CR8R9)t(C3ант, заміщені 1-4 замісниками, вибраними з R4; C10 циклоалкіл), -(CR8R9)t(C6-C10 арил), -(CR8R9)t(4R2 вибрано з групи: замісники R1, -(CR8R9)t(C610-членний гетероцикл), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C68 9 C10 арил), -(CR R )t(4-10-членний гетероцикл), C10 арил), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4-10-членний ге(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10 арил), тероцикл), -(CR8R9)до(CR8R9)q(C6-C10 арил), (CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), (CR8R)до(CR8R9)q(4-10-членний гетероцикл), (CR8R9)до(CR8R9)q(C6-C10 арил), (CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10 арил), та 8 9 8 9 (CR R )до(CR R )q(4-10-членний гетероцикл), (CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де (CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10 арил), та q та t дорівнюють, кожний незалежно, цілому чис(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де лу 0-5, n дорівнює цілому числу 0-2, алкільна, цикq та t дорівнюють, кожний незалежно, цілому числоалкільна, арильна та гетероциклічна частини лу 0-5, n дорівнює цілому числу 0-2, алкіл, арильна вказаного R2, як варіант, заміщені 1-5 R4, та за 2 та гетероциклічна частини вказаного R , як варіумови, що R2 не є Н; ант, заміщені 1-5 R4, та за умови, що R2 не є Н; R3 - гідроген, -OR6, -SR6, -NR6R7 та замісники R3 - гідроген, -OR6, -SR6, -NR6R7 та замісники R2; R3 вибрано з групи: замісники R3; 2 R; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоR3' вибрано з групи: замісники R3, за винятком ген, ціано, нітро, трифлуорметокси, трифлуорметого, що R3 не є Н; тил, азидо, С1-С10 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкікожний R4 незалежно вибрано з групи: галоніл, С3-С10 циклоалкіл, -(CR8R9)tN(R5)2, ген, ціано, нітро, трифлуорметокси, трифлуорме(CR8R9)tNR6C(O)R6, -(CR8R9)tOR6, -(CR8R9)tC(O)R6, тил, азидо, С1-С10 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкі-(CR8R9)tC(O)OR6, -(CR8R9)tC(O)R6, ніл, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, 8 9 6 7 (CR R )tNR C(O)R , -(CR8R9)tNR6C(O)OR6 6 7 6 7 6 7 6 7 NR C(O)NR , -C(O)NR R , -NR R , -NR OR , (CR8R9)tNR6C(O)NR7, -(CR8R9)tC(O)NR6R7, SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 арил)(де t 8 9 6 7 (CR R ),NR R , -(CR8R9)tNR6OR7, 8 9 дорівнює цілому числу 0-5), -(CR R )t(4-10-членний (CR8R9)tSO2NR6R7, -(CR8R9)tNR6SO2R7, гетероцикл)(де t дорівнює цілому числу 0-5), С38 9 (CR R )t(C6-C10 арил)(де t дорівнює цілому числу 06 6 С10 циклоалкіл, R -O-, R -SOn- (де n дорівнює ці5), -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл)(де t дорівлому числу 0-2), та оксо (=O), і де алкільна, арильнює цілому числу 0-5), С3-С10 циклоалкіл, R6-O-, на та гетероциклічна частини вказаного R4, як ваR6-SOn-(CR8R9)t- (де n дорівнює цілому числу 0-2), ріант, заміщені 1-4 замісниками, вибраними з R5; та оксо (=O), і де алкільна, арильна та гетероцик5 кожний R незалежно вибрано з групи: галолічна частини вказаного R4, як варіант, заміщені 1ген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, C14 замісниками, вибраними з R5; 8 C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -OR , С3-С10 кожний R5 незалежно вибрано з групи: галоциклоалкіл, С6-С10 арил, 4-10-членний гетероцикл, ген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, C1оксо (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -OR8, С3-С10 NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, циклоалкіл, С6-С10 арил, 4-10-членний гетероцикл, NR6OR7, -NR6SO2R7 та -SO2NR6R7, де алкільна, оксо (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, R5, як варіант, заміщені 1-3 R10; NR6OR7, -NR6SO2R7 та -SO2NR6R7, де алкільна, 11 88909 12 кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: Н, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих C1-C6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, -(CR8R9)t(C6-C10 R5, як варіант, заміщені 1-3 R10; 6 7 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де t кожний R та R незалежно вибрано з групи: Н, 8 9 дорівнює цілому числу 0-5, 1 або 2 кільцеві атоми ціано, C1-C6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, -(CR R )t(C6карбону гетероциклічної групи, як варіант, заміщеC10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), ні оксо (=O), та алкільна, арильна та гетероцикліч(CR8R9)tC(O)R8 де t дорівнює цілому числу 0-5, 1 на частини вищезгаданих R6 та R7, як варіант, заабо 2 кільцеві атоми карбону гетероциклічної груміщені 1-3 замісниками: галоген, ціано, пи, як варіант, заміщені оксо (=O), та алкільна, трифлуорметил, трифлуорметокси, C1-C6 алкіл, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих C1-C6 алкокси, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, R6 та R7, як варіант, заміщені 1-3 замісниками: (CR8R9)t(C6-C10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний галоген, ціано, С3-С10 циклоалкіл, -C(O)OR8 гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5; NR8C(O)R9, -(CR8R9)tNR8R9, -OR8, -NC(O)R9, трифкожний R8 та R9 незалежно вибрано з групи: Η луорметил, трифлуорметокси, C1-C6 алкіл, C1-C6 8 9 та C1-C4 алкіл; та алкокси, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -(CR R )t(C6кожний R10 незалежно вибрано з групи: галоC10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), ген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, де t дорівнює цілому числу 0-5; C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6, де p дорікожний R8 та R9 незалежно вибрано з групи: Η внює цілому числу 1-5, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, та C1-C4 алкіл; та С2-С6 алкініл, та NR6R7. кожний R10 незалежно вибрано з групи: галоЗаявлений винахід крім того стосується сполук ген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, формули (3) C(O)OR6, -C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6, де р дорівнює цілому числу 1-5, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, та -NR6R7. Представлений винахід стосується сполуки формули 2 та її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, метаболітів, проліків та сольватів, де: W-Z - -C(-OR6)=C(-R3')-; R1 - циклопентил; R2 - -(CR8R9)t(C6-C10 арил) або -(CR8R9)t(4-10члeнний гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5, а арильна та гетероциклічна частини вказаного R2, як варіант, заміщені 1-5 R4, та за умови, що R2 не є Н; R3 - гідроген, -OR6, -SR6, -NR6R7 та замісники R2; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, ціано, нітро, трифлуорметокси, трифлуорметил, азидо, С1-С10 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 арил) (де t дорівнює цілому числу 0-5), -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл) (де t дорівнює цілому числу 0-5), С3С10 циклоалкіл, R6-O-, R6-SOn- (де n дорівнює цілому числу 0-2), та оксо (=O), і де алкільна, арильна та гетероциклічна частини вказаного R4, як варіант, заміщені 1-4 замісниками, вибраними з R5; кожний R5 незалежно вибрано з групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, C1C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -OR8, С3-С10 циклоалкіл, С6-С10 арил, 4-10-членний гетероцикл, оксо (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6OR7, -NR6SO2R7 та -SO2NR6R7, де алкільна, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих R5, як варіант, заміщені 1-3 R10; та та її фармацевтично прийнятних солей, метаболітів, проліків та сольватів, де: W-Z - --C(=O)-C(-R3)(H)-; R1 - циклопентил; R2 - -(CR8R9)t(C6-C10 арил) або -(CR8R9)t(4-10членний гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5, та арильна та гетероциклічна частини вказаного R2, як варіант, заміщені 1-5 R4, та за умови, що R2 не є Н; R3 - гідроген; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, ціано, нітро, трифлуорметокси, трифлуорметил, азидо, С1-С10 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 арил)(де t дорівнює цілому числу 0-5), -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл)(де t дорівнює цілому числу 0-5), С3С10 циклоалкіл, R6-O-, R6-SOn- (де n дорівнює цілому числу 0-2), та оксо (=O), і де алкільна, арильна та гетероциклічна частини вказаного R4, як варіант, заміщені 1-4 замісниками, вибраними з R5; кожний R5 незалежно вибрано з групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, C1C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, -OR8, С3-С10 циклоалкіл, С6-С10 арил, 4-10-членний гетероцикл, оксо (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6OR7, -NR6SO2R7 та -SO2NR6R7, де алкільна, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих R5, як варіант, заміщені 1-3 R10; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: Н, C1-C6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, -(CR8R9)t(C6-C10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5, 1 або 2 кільцеві атоми карбону гетероциклічної групи, як варіант, заміще 13 88909 14 ні оксо (=O), та алкільна, арильна та гетероциклічна частини вищезгаданих R6 та R7, як варіант, заміщені 1-3 замісниками: галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, C1-C6 алкіл, C1-C6 алкокси, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, (CR8R9)t(C6C10 арил), та -(CR8R9)t(4-10-членний гетероцикл), де t дорівнює цілому числу 0-5; де будь-яке з визначень R1, R2 та R3 наведено кожний R8 та R9 незалежно вибрано з групи: Η нижче. та C1-C4 алкіл; та 10 Розглянуті сполуки формули (4) охоплюють кожний R незалежно вибрано з групи: галосполуки формул (4а) та (4b), якщо не вказане інген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, ше. C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6, де p доріУ наступному аспекті запропоновані сполуки внює цілому числу 1-5, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, 6 7 формули (4) де: С2-С6 алкініл, та NR R . R1 - циклопентил; В особливому втіленні заявленого винаходу, R2 - -(CR6R7)n(5-6-членний гетероцикл), де вказгідно з формулою 1, R2 - -(CR8R9)t(C6-C10 арил), де заний 5-6-членний гетероцикл, як варіант, заміщеt дорівнює цілому числу 2 до 5, а арильну частину но принаймні одним R4; вказаного R2, як варіант, заміщено 1-5 R4, та за R3 - -(CR6R7)t(C6-C10 арил) або -(CR6R7)t(4-10умови, що R2 не є Н; як варіант, кожний R4 незачленний гетероцикл), де кожна вказана С6-С10 лежно вибрано з групи: галоген, нітро, С1-С10 аларильна та 4-10-членна гетероциклічна частини кіл, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7· 8 9 вказаного R3, як варіант, заміщені принаймні од(CR R )t(4-10-членний гетероцикл)(де t дорівнює ним R5; цілому числу 0-5), С3-С10 циклоалкіл, R6-O-, і де кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоалкільна, арильна та гетероциклічна частини вкаген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, 4 заного R , як варіант, заміщені 1-4 замісниками, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, вибраними з R5, як варіант, кожний R5 незалежно NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, вибрано з групи: галоген, трифлуорметил, C1-C6 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл та C2-C6 алалкіл, -OR8, С3-С10 циклоалкіл, С6-С10 арил, оксо кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 NR6SO2R7 та -SO2NR6R7, де арильна та алкільна алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; 5 частини вищезгаданих R , як варіант, заміщені 1-3 кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: R10; як варіант, кожний R10 незалежно вибрано з гідроген та C1-C6 алкіл; групи: галоген, трифлуорметил, -C(O)O-R6, -OR6, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та C1-C6 алкіл та NR6R7; як варіант, R3 - -OR6, -SR6, 6 7 8 9 t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або NR R , та -(CR R )t(C6-C10 арил), де t дорівнює їх фармацевтично прийнятні солі або сольвацілому числу 2 до 5, а арильну частину вказаного ти, за умови, що сполука формули (4) не предстаR2, як варіант, заміщено 1-5 R4. вляє 6-циклопентил-3-[(5,7У ще одному аспекті заявленого винаходу задиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2пропоновані сполуки формули (4), іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. де будь-яке з визначень R1, R2 та R3 наведено Ще один аспект заявленого винаходу стосунижче. ється сполук формули (4), де: Також запропоновані сполуки формули (4а), R1 - циклопентил; R2 - -(CR6R7)n(5-6-члeнний гетероцикл), де вказаний 5-6-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; R3 - -(CR6R7)t(C6-C10 арил) або -(CR6R7)t(4-10члeнний гетероцикл), де вказані арильна та гетероциклічна частини вказаного R3, як варіант, заміщені принаймні одним R5; 1 2 3 кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоде будь-яке з визначень R , R та R наведено ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, нижче. C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, Крім того запропоновані сполуки формули NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, (4b), 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; 15 88909 16 кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; 6 7 кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 кожний R та R незалежно вибрано з групи: алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; гідроген та C1-C6 алкіл; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: n дорівнює 1 або 2; та гідроген та C1-C6 алкіл; t дорівнює 1 або 2; або n дорівнює 2; та їх фармацевтично прийнятні солі або сольваt дорівнює 1 або 2; або ти, за умови, що сполука формули (4) не предстаїх фармацевтично прийнятні солі або сольвавляє 6-циклопентил-3-[(5,7ти, за умови, що сполука формули (4) не предстадиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2вляє 6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксидиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксихлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-65,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3Крім того запропоновані сполуки формули (4), іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. де: Також тут запропоновані сполуки формули (4), R1 - циклопентил; де: R2 - -(СР6Р7)n(5-6-членний гетероцикл), де вкаR1 - циклопентил; заний 5-6-членний гетероцикл, як варіант, заміще4 R2 - -(CR6R7)n(5-6-члeнний гетероцикл), де вкано принаймні одним R ; заний 5-6-членний гетероцикл, як варіант, заміщеR3 - -(CR6R7)t(C6-C10 арил) або -(CR6R7)t(4-10но принаймні одним R4; члeнний гетероцикл), де вказані арильна та гете3 R3 - -(CR6R7)t(4-10-члeнний гетероцикл), що як роциклічна частини вказаного R , як варіант, замі5 варіант, заміщено принаймні одним R5; щені принаймні одним R ; 4 кожний R4 незалежно вибрано з групи: галокожний R незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, 6 6 7 6 7 6 7 NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR C(O)NR R , -C(O)NR R , -SO2NR R , 6 7 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алNR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; гідроген та C1-C6 алкіл; n дорівнює 2; та t дорівнює 1; або n дорівнює 2; та їх фармацевтично прийнятні солі або сольваt дорівнює 1 або 2; або ти, за умови, що сполука формули (4) не предстаїх фармацевтично прийнятні солі або сольвавляє 6-циклопентил-3-[(5,7ти, за умови, що сполука формули (4) не предстадиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2вляє 6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксидиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксихлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-65,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3Ще один аспект стосується сполук формули іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. (4), де: У ще одному аспекті запропоновано сполуки R1 - циклопентил; формули (4), де: 1 R2 - -(СН2)2(піридил), -(СН2)2(піразоліл), R - циклопентил; (СН2)2(піроліл), -(СН2)2(оксазоліл), R2 - -(CR6R7)n(5-6-члeнний гетероцикл), де вка(СН2)2(тіазоліл), -(СН2)2(імідазоліл), заний 5-6-членний гетероцикл, як варіант, заміще(СН2)2(ізоксазоліл), -(СН2)2(ізотіазоліл), но принаймні одним R4; (СН2)2(1,2,3-триазоліл), -(СН2)2(1,3,4-триазоліл), R3 - -(CR6R7)t(4-10-члeнний гетероцикл), що як (СН2)2(1,3,4-тіадіазоліл), (СН2)2(піридазиніл), варіант, заміщено принаймні одним R5; (СН2)2(піримідиніл), -(СН2)2(піразиніл), або кожний R4 незалежно вибрано з групи: гало(СН2)2(1,3,5-триазиніл), кожний з яких, як варіант, ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, заміщено принаймні одним R4; C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, R3 - -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл), що як NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 варіант, заміщено принаймні одним R5; NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ал 17 88909 18 (СН2)2(тіазоліл), -(СН2)2(імідазоліл), кожний R4 незалежно вибрано з групи: гало(СН2)2(ізоксазоліл), -(СН2)2(ізотіазоліл), ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, (СН2)2(1,2,3-триазоліл), -(СН2)2(1,3,4-триазоліл), C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, (СН2)2(1,3,4-тіадіазоліл), (СН2)2(піридазиніл), NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, (СН2)2(піримідиніл), -(СН2)2(піразиніл), або NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ал(СН2)2(1,3,5-триазиніл), кожний з яких, як варіант, кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та C2-Cs заміщено принаймні одним R4; алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 6 іл), що як варіант, заміщено принаймні одним R5; алкіл, галоген, -OR , -CF3, та -CN; 6 7 кожний R4 незалежно вибрано з групи: галокожний R та R незалежно вибрано з групи: ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, гідроген та C1-C6 алкіл; C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, та t дорівнює 1 або 2; або NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, їх фармацевтично прийнятні солі або сольва6 7 NR SO2R , CrC6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкіти, за умови, що сполука формули (4) не предстаніл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 вляє 6-циклопентил-3-[(5,7алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиалкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; та 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6гідроген та C1-C6 алкіл; або циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4їх фармацевтично прийнятні солі або сольвагідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6ти, за умови, що сполука формули (4) не предстациклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5вляє 6-циклопентил-3-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиКрім того запропоновані сполуки формули (4), 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6де: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6R1 - циклопентил; циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4R2 - -(СН2)2(піридил), -(СН2)2(піразоліл), гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6(СН2)2(піроліл), -(СН2)2(оксазоліл), циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(СН2)2(тіазоліл), -(СН2)2(імідазоліл), а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3(СН2)2(ізоксазоліл), -(СН2)2(ізотіазоліл), іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. (СН2)2(1,2,3-триазоліл), -(СН2)2(1,3,4-триазоліл), Ще один аспект стосується сполук формули (СН2)2(1,3,4-тіадіазоліл), (СН2)2(піридазиніл), (4), де: (СН2)2(піримідиніл), -(СН2)2(піразиніл), або R1 - циклопентил; (СН2)2(1,3,5-триазиніл), кожний з яких, як варіант, 4 R2 - -(СН2)2(піридил), -(СН2)2(піразоліл), заміщено принаймні одним R ; (СН2)2(піроліл), -(СН2)2(оксазоліл), R3 - -(СН2)(4-10-членний гетероцикл), що як (СН2)2(тіазоліл), -(СН2)2(імідазоліл), варіант, заміщено принаймні одним R5; (СН2)2(ізоксазоліл), -(СН2)2(ізотіазоліл), кожний R4 незалежно вибрано з групи: гало(СН2)2(1,2,3-триазоліл), -(СН2)2(1,3,4-триазоліл), ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, (СН2)2(1,3,4-тіадіазоліл), (СН2)2(піридазиніл), C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, (СН2)2(піримідиніл), -(СН2)2(піразиніл), або NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, (СН2)2(1,3,5-триазиніл), кожний з яких, як варіант, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алзаміщено принаймні одним R4; кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; 5 іл), що як варіант, заміщено принаймні одним R5; кожний R незалежно вибрано з групи: C1-C6 кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоалкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; та 6 7 ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, кожний R та R незалежно вибрано з групи: C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, гідроген та C1-C6 алкіл; або NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, їх фармацевтично прийнятні солі або сольва6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алти, за умови, що сполука формули (4) не предстакініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 вляє 6-циклопентил-3-[(5,7алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиалкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; та 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6гідроген та C1-C6 алкіл; або циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4їх фармацевтично прийнятні солі або сольвагідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6ти, за умови, що сполука формули (4) не предстациклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5вляє 6-циклопентил-3-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиЩе один аспект стосується сполук формули 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6(4), де: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6R1 - циклопентил; циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4R2 - -(СН2)2(піридил), -(СН2)2(піразоліл), гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6(СН2)2(піроліл), -(СН2)2(оксазоліл), 19 88909 20 R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл), що як варіант, заміщено принаймні одним заа]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3місником, вибраним з групи: галоген та C1-C6 аліл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. кіл; та Крім того запропоновано сполуки формули (4), кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: де: гідроген та C1-C6 алкіл; або R1 - циклопентил; їх фармацевтично прийнятні солі або сольваR2 - (СН2)2(піридил) або -(СН2)2(піразоліл), коти, за умови, що сполука формули (4) не предстажний з яких, як варіант, заміщено принаймні одним вляє 6-циклопентил-3-[(5,7R4; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиіл), що як варіант, заміщено принаймні одним R5; 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6кожний R4 незалежно вибрано з групи: галохлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ала]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 Також запропоновані сполуки формули (4), де: алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; та R1 - циклопентил; 6 7 кожний R та R незалежно вибрано з групи: R2 - -(СН2)2(піразоліл), що як варіант, заміщено гідроген та C1-C6 алкіл; або принаймні одним замісником, вибраним з групи: їх фармацевтично прийнятні солі або сольвагалоген, C1-C6 алкіл, -OR6, та -NR6R7; ти, за умови, що сполука формули (4) не предстаR3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2вляє 6-циклопентил-3-[(5,7іл), що як варіант, заміщено принаймні одним задиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2місником, вибраним з групи: галоген та C1-C6 аліл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-iл)етил]-4-гідроксикіл; та 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6гідроген та C1-C6 алкіл; або циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4їх фармацевтично прийнятні солі або сольвагідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6ти, за умови, що сполука формули (4) не предстациклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5вляє 6-циклопентил-3-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиЩе один аспект стосується сполуки формули 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(6(4), де: хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6R1 - циклопентил; циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4R2 - -(СН2)2(піридил) або -(СН2)2(піразоліл), когідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6жний з яких, як варіант, заміщено принаймні одним циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 ала]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3кіл, -OR6, та -NR6R7; іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2У ще одному аспекті запропоновано сполуки, іл), що як варіант, заміщено принаймні одним завибрані з групи: місником, вибраним з групи: галоген та C1-C6 ал6-[2-(6-аміно-5-етил-2-метилпіридин-3-іл)етил]кіл; та 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нгідроген та C1-C6 алкіл; або піран-2-он; їх фармацевтично прийнятні солі або сольва6-циклопентил-3-[(5,7ти, за умови, що сполука формули (4) не предстадиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2вляє 6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(4-етилпіридин-2-іл)етил]-4-гідроксидиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси6-циклопентил-6-[2-(4-етилпіридин-2-іл)етил]5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, 3-[(64-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-46-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, або 6іл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2На]піримідин-2-іл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3піран-2-он; іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он. 6-цикпопентил-6-[2-(2,6-диметилпіридин-4Крім того ще запропоновані сполуки формули іл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(4), де: а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2НR1 - циклопентил; піран-2-он; R2 - -(СН2)2(піридил), що як варіант, заміщено 6-циклопентил-3-[(5,7принаймні одним замісником, вибраним з групи: диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2галоген, C1-C6 алкіл, -OR6, та -NR6R7; іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]-4гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 21 88909 22 6-циклопентил-3-[(5,72-[3-хлор-5-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4-іл)етил]іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-24-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл}етил)піридин-2-іл]-2-метилпропаннітрил; 6-циклопентил-3-[(5,7(+)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(2-ізопропілпіридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,7(-)-6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(2-етил-6-ізопропілпіридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,7(+)-6-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-[2-(2-етил-6-метилпіридин-4-іл)етил]-4іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4-іл)етил]гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4(-)-6-циклопентил-3-[(5,7іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин-4-іл)етил]6-циклопентил-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридин4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 4-іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6(+)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]іл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,55,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н6-циклопентил-3-[(5,7піран-2-он, димeтил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(-)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-діетилпіридин-4іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-4іл)етил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4піран-2-он; іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5(+)-6-циклопентил-3-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-цикпопентил-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридиніл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]-44-іл)етил]-4-гідрокси-3-[(6гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил](-)-6-циклопентил-3-[(5,75,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4іл)метил]-6-[2-(5-етокси-2-етилпіридин-4-іл)етил]-4іл]етил}-6-циклопентил-4-гідрокси-3-[(6гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил](+)-6-циклопентил-3-[(5,75,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-цикпопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(6-етил-3-метоксипіридин-2-іл)етил](-)-6-цикпопентил-3-[(5,74-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(2-етил-5-пропоксипіридин-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(1-етил-1Н-піразол-4-іл)етил]-4(+)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-3-[(66-циклопентил-3-[(5,7метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он; та іл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(1-ізопропіл-1Н-піразол-4(-)-6-циклопентил-6-[2-(5-етокси-2іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідрокси-3-[(66-циклопентил-3-[(5,7метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольваіл)метил]-4-гідрокси-6-[2-(5-метокси-2ти. метилпіридин-4-іл)етил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-{2-[2,6-біс(2,2,2-трифлуоретил)піридин-4Наступний аспект заявленого винаходу стосуіл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7ється сполук формули (4), диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2де: R1 - циклопентил; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; R2 - -(CR6R7)n(C6-C10 арил) або -(CR6R7)n(4-105-бромо-1-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2членний гетероцикл), де кожний вказаний С6-С10 іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2арил та 4-10-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; іл}етил)піридин-2(1Н)-он; 1-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7R3 - -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл) заміщено принаймні одним R5, та крім того, як варіант, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2заміщено принаймні одним С1-С6 алкілом; іл}етил)-5-етилпіридин-2(1Н)-он; 23 88909 24 кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоR2 - -(СН2)2(С6-С10 арил) або -(СН2)2(4-10членний гетероцикл), де кожний вказаний С6-С10 ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, арил та 4-10-членний гетероцикл, як варіант, заC(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, міщено принаймні одним R4; NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , CrCs алкіл, C2-C6 алкеніл та C2-C6 алкіR3 - -(СН2)(4-10-членний гетероцикл), що заміщено принаймні одним R5, та крім того, як варініл, де вказані С1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; ант, заміщено принаймні одним C1-C6 алкілом; R5 - галоген, оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 кожний R4 незалежно вибрано з групи: гало6 6 6 7 ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, арил, -OR , -C(O)OR , -NR R та 4-10-членний ге6 тероцикл, заміщений R ; C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: 6 7 гідроген та С1-С6 алкіл; NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 n дорівнює 0,1, 2, 3,4, або 5; та алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або R5 - галоген, оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 їх фармацевтично прийнятні солі або сольваарил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7 та 4-10-членний гети, за умови, що сполука формули (4) не предстатероцикл, заміщений R6; вляє 6-{2-[4-(бензилокси)феніл]етил}-6кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: циклопентил-3-[(2-циклопропіл-6гідроген та C1-C6 алкіл; гідроксипіримідин-4-іл)метил]дигідро-2Н-піранn дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та 2,4(ЗН)-діон, метил {5-[(6-циклопентил-6-{2-[4t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або (дифлуорметил)-3-флуорфеніл]етил}-2,4їх фармацевтично прийнятні солі або сольвадіоксотетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил]ізоксазол-3ти, за умови, що сполука формули (4) не предстаіл}карбамат; або 6-[2-(5-хлор-2,4вляє 6-{2-[4-(бензилокси)феніл]етил}-6диметоксифеніл)етил]-6-циклопентил-3-[(3циклопентил-3-[(2-циклопропіл-6піридин-2-іл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил]дигідрогідроксипіримідин-4-іл)метил]дигідро-2Н-піран2Н-піран-2,4(ЗН)-діон. 2,4(3H)-діон, метил {5-[(6-циклопентил-6-{2-[4У ще одному аспекті запропоновано сполуки (дифлуорметил)-3-флуорфеніл]етил}-2,4формули (4), де: діоксотетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил]ізоксазол-3R1 - циклопентил; іл}карбамат; або 6-[2-(5-хлор-2,4R2 - -(CR6R7)n(C6-C10 арил) або -(CR6R7)n(4-10диметоксифеніл)етил]-6-циклопентил-3-[(3членний гетероцикл), де кожний вказаний С6-С10 піридин-2-іл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил]дигідроарил та 4-10-членний гетероцикл, як варіант, за2Н-піран-2,4(3H)-діон. міщено принаймні одним R4; На додаток, тут запропоновані сполуки, вибR3 - -(СН2)(4-10-членний гетероцикл), що зарані з групи: міщено принаймні одним R5, та крім того, як варі2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1,5-диметил-3-оксоант, заміщено принаймні одним С1-С6 алкілом; 2-феніл-2,3-дигідро-1Н-піразол-4-іл)метил]-4кожний R4 незалежно вибрано з групи: галогідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2ген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, флуорфеніл]-2-метилпропаннітрил; C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, етил 2-[(6-{2-[3-хлор-4-(1-ціано-1NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 метилетил)феніл]етил}-6-циклопентил-4-гідроксиNR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ал2-оксо-5,6-дигідро-2Н-піран-3кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 іл)метил][1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; карбоксилат; R5 - галоген, оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 6-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)етил]-6арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7 та 4-10-членний гециклопентил-4-гідрокси-3-[(1-метил-3-піразин-2-ілтероцикл, заміщений R6; 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піранкожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: 2-он; гідроген та C1-C6 алкіл; 6-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)етил]-6n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та циклопентил-4-гідрокси-3-[(1-метил-3-піридин-2-ілt дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піранїх фармацевтично прийнятні солі або сольва2-он; ти, за умови, що сполука формули (4) не предста6-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)етил]-6вляє 6-{2-[4-(бензилокси)феніл]етил}-6циклопентил-4-гідрокси-3-[(1-метил-3-феніл-1Нциклопентил-3-[(2-циклопропіл-61,2,4-триазол-5-іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2гідроксипіримідин-4-іл)метил]дигідро-2Н-піранон; 2,4(3H)-діон, метил {5-[(6-циклопентил-6-{2-[42-{4-[2-(2-циклопентил-4-гідрокси-5-{[1-метил(дифлуорметил)-3-флуорфеніл]етил}-2,43-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5діоксотетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил]ізоксазол-3іл]метил}-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2іл}карбамат; або 6-[2-(5-хлор-2,4флуорфеніл}-2-метилпропаннітрил; диметоксифеніл)етил]-6-циклопентил-3-[(32-{4-[2-(2-циклопентил-5-{[1,3-диметил-5-(4піридин-2-іл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил]дигідрометилрірегазин-1-іл)-1Н-піразол-4-іл]метил}-42Н-піран-2,4(3H)-діон. гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2Крім того запропоновані сполуки формули (4), флуорфеніл}-2-метилпропаннітрил; де: 2-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(1-метилR1 - цикпопентил; 3-піразин-2-іл-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)метил]-6-оксо 25 88909 26 кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; метилпропаннітрил, кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(3-етил-1-метил-5гідроген та C1-C6 алкіл; та морфолін-4-іл-1Н-піразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2їх фармацевтично прийнятні солі або сольвафлуорфеніл]-2-метилпропаннітрил; ти. 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1,3-диметил-5Також тут запропоновані сполуки формули (4), морфолін-4-іл-1Н-піразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6де: оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2R1 - циклопентил; флуорфеніл]-2-метилпропаннітрил; та R2 - -(СН2)2(С6-Сіо арил), де вказаний С6-С10 2-{4-[2-(2-циклопентил-5-{[3-(дифлуорметил)арил заміщено принаймні одним R43, та як варіант, 5-(диметиламіно)-1-метил-1Н-піразол-4-іл]метил}заміщено принаймні одним R4b; 4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2R3 - -(СН2)(С6-С10 арил) або -(СН2)(4-10флуорфеніл}-2-метилпропаннітрил; або членний гетероцикл), де вказані арильна та гетеїх фармацевтично прийнятні солі або сольвароциклічна частини вказаного R3, як варіант, заміти. щені принаймні одним R5; У наступному аспекті заявленого винаходу закожний Н4a незалежно вибрано з групи: -O(4пропоновані сполуки формули (4), 10-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетероде: цикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл); R1 - цикпопентил; кожний R4b незалежно вибрано з групи: галоR2 - -(CR6R7)n(C6-C10 арил), де вказаний С6-С10 4a ген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, арил заміщено принаймні одним R , та як варіант, OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, заміщено принаймні одним R4b; 6 6 7 6 7 3 6 7 6 7 NR C(O)NR R , -C(O)NR R , -SO2NR6R7, R - -(CR R )t(C6-C10 арил) або -(CR R )t(4-10NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алчленний гетероцикл), де вказані арильна та гете3 кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 роциклічна частини вказаного R , як варіант, заміалкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; щені принаймні одним R5; кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 кожний R4a незалежно вибрано з групи: -O(4алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; 10-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетерокожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: цикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл); 4b гідроген та C1-C6 алкіл; та кожний R незалежно вибрано з групи: галоt дорівнює 0 або 1; або ген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, їх фармацевтично прийнятні солі або сольваOC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, ти. NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, Крім того ще, тут запропоновані сполуки форNR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алмули (4), де: кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 R1 - циклопентил; алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; 5 R2 - -(СН2)2(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 кожний R незалежно вибрано з групи: C1-C6 6 арил заміщено принаймні одним R4a, та як варіант, алкіл, галоген, -OR , -CF3, та -CN; 6 7 заміщено принаймні одним R4b; кожний R та R незалежно вибрано з групи: R3 - -(СН2)(4-10-членний гетероцикл), де вкагідроген та C1-C6 алкіл; зані арильна та гетероциклічна частини вказаного n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та R3, як варіант, заміщені принаймні одним R5; t дорівнює 0,1, 2, 3, 4, або 5; або кожний R4a незалежно вибрано з групи: -O(4їх фармацевтично прийнятні солі або сольва10-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетероти. цикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл), Ще один аспект стосується сполук формули кожний R4b незалежно вибрано з групи: гало(4), де: 1 ген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, R - циклопентил; 2 OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, R - -(СН2)2(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 6 6 7 6 7 4a NR C(O)NR R , -C(O)NR R , -SO2NR6R7, арил заміщено принаймні одним R , та як варіант, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алзаміщено принаймні одним R4b; кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 R3 - -(CR6R7)t(C6-C10 арил) або -(CR6R7)t(4-10алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; членний гетероцикл), де вказані арильна та гетекожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 роциклічна частини вказаного R3, як варіант, замі5 алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; щені принаймні одним R ; 48 кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: кожний R незалежно вибрано з групи: -О(4гідроген та C1-C6 алкіл; та 10-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетероt дорівнює 0 або 1; або цикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл); їх фармацевтично прийнятні солі або сольвакожний R4b незалежно вибрано з групи: галоти. ген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, У ще одному аспекті запропоновано сполуки OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, формули (4), де: NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, R1 - циклопентил; NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алR2 - -(СН2)2(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 арил заміщено принаймні одним R4a, та як варіант, алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; заміщено принаймні одним R4b; 27 88909 28 ілокси)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піранR3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22-он; іл), що як варіант, заміщено принаймні одним за6-циклопентил-3-[(5,7місником, вибраним з групи: галоген та C1-C6 алдиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кіл; іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(морфолін-4кожний R4a незалежно вибрано з групи: -O(4ілметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н10-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетеропіран-2-он; цикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл); 6-циклопентил-3-[(5,7кожний R4b незалежно вибрано з групи: галодиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2ген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-2OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, іл)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, он, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ал6-циклопентил-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-2кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 іл)феніл]етил}-4-гідрокси-3-([1,2,4]триазоло[1,5алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; а]піримідин-2-ілметил)-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он, кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 6-циклопентил-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-2алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; іл)феніл]етил}-4-гідрокси-3-[(6кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]гідроген та C1-C6 алкіл; та 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; t дорівнює 0 або 1; або (+)-6-циклопентил-3-[(5,7їх фармацевтично прийнятні солі або сольвадиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2ти. іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-2У наступному аспекті ще запропоновано споіл)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2луки формули (4), де: он, R1 - циклопентил; (-)-6-циклопентил-3-[(5,7R2 - -(СН2)2(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2арил заміщено принаймні одним R4a, та як варіант, іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-2заміщено принаймні одним R4b; іл)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2R3 - -(СН2)([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2он; та іл), заміщений принаймні одним замісником, виб6-циклопентил-3-[(5,7раним з групи: галоген та C1-C6 алкіл; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кожний R4a незалежно вибрано з групи: -O(4іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(піролідин-110-членний гетероцикл), -S(4-10-членний гетероілметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нцикл), та -(CR6R7)t(4-10-членний гетероцикл); піран-2-он; або кожний R4b незалежно вибрано з групи: галоїх фармацевтично прийнятні солі або сольваген, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, ти. OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, У наступному аспекті заявленого винаходу заNR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 пропоновані сполуки, вибрані з групи: NR SO2R , C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл та C2-C6 ал6-циклопентил-3-[(5,7кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2кожний R5 незалежно вибрано з групи: C1-C6 іл)метил]-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-2алкіл, галоген, -OR6, -CF3, та -CN; пропоксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нкожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: піран-2-он; гідроген та C1-C6 алкіл; та [4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7t дорівнює 0 або 1; або диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2їх фармацевтично прийнятні солі або сольваіл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2ти. іл}етил)-2-етилфеніл]ацетонітрил; Також запропоновані сполуки, вибрані з групи: 6-циклопентил-3-[(5,76-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-[2-(3-етил-4-метилфеніл)етил]-4іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; ілметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н(6R)-6-циклопентил-6-[2-(5-етил-2,4піран-2-он; дигідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(66-циклопентил-3-[(5,7метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-25,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1Н-піразол-16-циклопентил-3-[(5,7ілметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(2-етокси-5-етил-46-циклопентил-6-{2-[3-етил-4-(1Н-піразол-1гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нілметил)феніл]етил}-4-гідрокси-3-[(6піран-2-он; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]6-циклопентил-3-[(5,75,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-метокси-3диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(трифлуорметил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н-піраніл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(1,3-тіазол-22-он; 29 88909 30 6-циклопентил-3-[(5,72Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилпропаннітрил; іл)метил]-6-[2-(5-етил-2,4-диметоксифеніл)етил]-42-[4-(2-{5-[(5-хпор-1,3-диметил-1Н-піразол-4гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-2-циклопентил-4-гідрокси-6-оксо-3,66-циклопентил-6-[2-(2-етокси-5-етил-4дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(6метилпропаннітрил; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]2-{4-[2-(5-{[5-хлор-1-метил-3-(трифлуоріиетил)5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 1Н-піразол-4-іл]метил}-2-циклопентил-4-гідрокси6-циклопентил-3-[(5,76-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2флуорфеніл}-2-метилпропаннітрил; іл)метил]-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-22-(2-хлор-4-{2-[2-циклопентил-4-гідрокси-5ізопропоксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н(імідазо[1,2-b][1,2,4]триазин-6-ілметил)-6-оксо-3,6піран-2-он; дигідро-2Н-піран-2-іл]етил}феніл)-26-циклопентил-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-2метилпропаннітрил; пропоксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(66-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)етил]-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]циклопентил-3-[(1-етил-3,5-диметил-1Н-піразол-45,6-дигідро-2Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,76-[2-(3-хлор-4-ізопропоксифеніл)етил]-6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2циклопентил-3-[(1-етил-3,5-диметил-1Н-піразол-4іл)метил]-6-[2-(5-етил-2-гідрокси-4іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; пропоксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н2-[4-(2-{2-цикпопентил-5-[(2-етил-5-оксо-5Нпіран-2-он; [1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]піримідин-7-іл)метил]-46-циклопентил-6-[2-(5-етил-2-гідрокси-4гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2пропоксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(6флуорфеніл]-2-метилпропаннітрил; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]2-[2-хлор-4-(2-{2-циклопентил-5-[(1,3-диметил5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,66-циклопентил-3-[(5,7дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)феніл]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилпропаннітрил; іл)метил]-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-22-[2-хлор-4-(2-{2-циклопентил-5-[(1-етил-1Нізобутоксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Нпіразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідропіран-2-он; 2Н-піран-2-іл}етил)феніл]-2-метилпропаннітрил; 6-циклопентил-3-[(5,72-[2-хлор-4-(2-{2-циіспопентил-4-гідрокси-5-[(1диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метил-1Н-піразол-4-іл)метил]-6-оксо-3,6-дигідроіл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-гідрокси-3-метил-52Н-піран-2-іл}етил)феніл]-2-метилпропаннітрил; (2,2,2-трифлуоретил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н2-[2-хлор-4-(2-{2-цикпопентил-4-гідрокси-6піран-2-он; оксо-5-[(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)метил]-3,66-циклопентил-3-[(5,7дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)феніл]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилпропаннітрил; іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-гідрокси-2-пропокси-52-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7(2,2,2-трифлуоретил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метилН-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-22-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(6іл}етил)-2-(трифлуорметил)феніл]-2метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6метилпропаннітрил; оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-26-циклопентил-3-[(5,7метилфеніл]-2-метилпропаннітрил; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1,3-диметил-1Ніл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-гідрокси-31,2,4-триазол-5-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6(трифлуорметил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н-пірандигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-22-он; метилпропаннітрил; 2-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(62-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1-етил-1Н-піразол-4метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуор-5іл}етил)-2-флуорфеніл]-2-метилпропаннітрил; гідроксифеніл]-2-метилпропаннітрил; 2-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(1-метил[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(61Н-піразол-4-іл)метил]-6-оксо-3,6-дигідро-2Нметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2метилпропаннітрил; етилфеніл]ацетонітрил; 2-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-6-оксо-5[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7[(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)метил]-3,6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2метилпропаннітрил; іл}етил)-2-(трифлуорметил)феніл]ацетонітрил; 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1,5-диметил-1Н2-[4-(2-{2-цикпопентил-5-[(5,7піразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідродиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2метилпропаннітрил; іл}етил)-2-(трифлуорметил)феніл]-22-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1-етил-3-метил-1Нетилбутаннітрил; піразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро 31 88909 32 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(3-етил-1-метил-1НN-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,71,2,4-триазол-5-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2метилпропаннітрил, іл}етил)-2-етилфеніл]метансульфонамід; 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1-етил-3,5-диметилN-[4-(2-{2-циклопентил-4-гідрокси-5-[(61Н-піразол-4-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2метилпропаннітрил;та етилфеніл]метансульфонамід; 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(1-етил-5-метил-1НN-(4-{2-[2-циклопентил-4-гідрокси-6-оксо-51,2,4-триазол-3-іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-ілметил)-3,6дигідро-2Н-піран-2-іл}етил)-2-флуорфеніл]-2дигідро-2Н-піран-2-іл]етил}-2метилпропаннітрил; або етилфеніл)метансульфонамід; їх фармацевтично прийнятні солі або сольваN-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7ти. диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2У ще одному аспекти заявленого винаходу заіл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2пропоновані сполуки, вибрані з групи: іл}етил)-2-етилфеніл]етансульфонамід; (+)-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл}етил)-2-етилфеніл]ацетонітрил; іл}етил)-2-етилфеніл]пропан-1-сульфонамід; (-)-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7метил 4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл}етил)-2-етилфеніл]ацетонітрил; іл}етил)-2-етилбензоат; (+)-6-циклопентил-3-[(5,76-циклопентил-6-(2-{4-[(диметиламіно)метил]диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-23-етилфеніл}етил)-3-[(5,7іл)метил]-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-2,3-дигідро-1диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2бензофуран-7-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ніл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,7(-)-6-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-{2-[3-етил-4іл)метил]-6-[2-(5-етил-4-гідрокси-2,3-дигідро-1(метоксиметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідробензофуран-7-іл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н2Н-піран-2-он; піран-2-он; 4-(2-{2-цикпопентил-5-[(5,7(+)-6-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-6-[2-(2-етокси-5-етил-4іл}етил)-2-етил-N-метилбензамід; гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н6-{2-[4-(амінометил)-3-етилфеніл]етил}-6піран-2-он; циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(-)-6-циклопентил-3-[(5,7а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метил]-6-[2-(2-етокси-5-етил-4трет-бутил 4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2(+)-6-циклопентил-6-[2-(2-етокси-5-етил-4іл}етил)-2-етилбензилкарбамат; гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(66-цикпопентил-6-[2-(4метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]{[(цикпопропілметил)аміно]метил}-35,6-дигідро-2Н-піран-2-он; етилфеніл)етил]-3-[(5,7(-)-6-циклопентил-6-[2-(2-етокси-5-етил-4диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2гідроксифеніл)етил]-4-гідрокси-3-[(6іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,75,6-дигідро-2Н-піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(+)-6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл}етил)-2-етилбензил]метансульфонамід; іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-гідрокси-3-(2,2,2N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7трифлуоретил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н-піран-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2он; та іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2(-)-6-циклопентил-3-[(5,7іл}етил)-2-етилбензил]ацетамід; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-гідрокси-3-(2,2,2Диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2трифлуоретил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-6-{2-[5-етил-2-(3он; або метоксипропіл)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідроїх фармацевтично прийнятні солі або сольва2Н-піран-2-он; ти. 6-циклопентил-3-[(5,7Заявлений винахід крім того стосується сподиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2лук, вибраних з групи: іл)метил]-6-{2-[3-етил-4-(3 33 88909 34 метоксипропіл)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідродиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22Н-піран-2-он; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,76-{2-[3-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]етил}-6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2а]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Ніл}етил)-2-флуорбензил]ацетамід; піран-2-он; N-{1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,74-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл}етил)-2-флуорфеніл]-1іл}етил)-2-флуорбензойна кислота; метилетил}метансульфонамід; 2-хлор-4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,76-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-6-{2-[4-(етилсульфоніл)феніл]етил}-4іл}етил)бензойна кислота; гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-цикпопентил-3-[(5,76-циклопентил-3-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-(1-гідрокси-1іл)метил]-4-гідрокси-6-(2-{4метилетил)-3-метилфеніл]етил}-5,6-дигідро-2Н[(трифлуорметил)сульфоніл]феніл}етил)-5,6піран-2-он; дигідро-2Н-піран-2-он; 6-цикпопентил-3-[(5,7трет-бугил 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-6-{2-[3-етил-4іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2(гідроксиметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідроіл}етил)-2-етилфенокси]етил(метил)карбамат; 2Н-піран-2-он; трет-бутил 2-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,76-{2-[3-хлор-4-(1-гідрокси-1диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилетил)феніл]етил}-6-циклопентил-4-гідроксиіл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-23-([1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-ілметил)-5,6іл}етил)-2-етилфенокси]етилкарбамат; дигідро-2Н-піран-2-он; 6-{2-[4-(2-аміноетокси)-3-етилфеніл]етил}-66-{2-[3-хлор-4-(1-гідрокси-1циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5метилетил)феніл]етил}-6-циклопентил-4-гідроксиа]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-он; іл)метил]-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; 6-циклопентил-3-[(5,76-{2-[3-хлор-4-(1-гідрокси-1диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилетил)феніл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-(2-{3-етил-4-[2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(метиламіно)етокси]феніл}етил)-4-гідрокси-5,6іл)метилН-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; дигідро-2Н-піран-2-он; 6-{2-[3-хлор-4-(1-гідрокси-16-циклопентил-3-[(5,7метилетил)феніл]етил}-3-[(6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6іл)метил]-6-{2-[5-флуор-4-(гідроксиметил)-2циклопентил-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; метоксифеніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н6-циклопентил-3-[(5,7піран-2-он; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2N-{(1R)-1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-{2-[4-(метилсульфоніл)-3диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2(трифлуорметил)феніл]етил}-5,6-дигідро-2Н-піраніл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-22-он; іл}етил)феніл]етил}етансульфонамід; метил 4-(2-{2-цикпопентил-5-[(5,7N-{(1R)-1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл}етил)-2-флуорбензоат; та іл}етил)феніл]етил}-2,2,2метил 2-хлор-4-(2-{2-Циклопентил-5-[(5,7трифлуоретансульфонамід; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2N-{(1R)-1-[4-(2-{2-цикпопентил-5-[(5,7іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл}етил)бензоат; або іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2їх фармацевтично прийнятні солі або сольваіл}етил)феніл]етил}метансульфонамід; ти. трет-бутил (1R)-1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7Ще один аспект стосується сполук, вибраних з диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2групи: іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2(+)-6-циклопентил-3-[(5,7іл}етил)феніл]етилкарбамат; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-(2-{4-[(1R)-1-аміноетил]феніл}етил)-6іл)метил]-6-{2-[3-етил-4циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5(гідроксиметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідроа]піримідин-2-іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н2Н-піран-2-он; піран-2-он; (-)-6-циклопентил-3-[(5,76-[2-(5-ацетил-4-гідрокси-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метоксифеніл)етил]-6-цикпопентил-3-[(5,7іл)метил]-6-{2-[3-етил-4 35 88909 36 (гідроксиметил)феніл]етил}-4-гідрокси-5,6-дигідро2-хлор-4-[2-(2-циклопентил-4,62Н-піран-2-он; діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]бензойна кис(+)-N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7лота; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-26-{2-[3-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]етил}-6іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2циклопентилдигідро-2Н-піран-2,4(3H)-діон; іл}етил)-2-етилбензил]метансульфонамід; 6-циклопентил-6-{2-[4-(метилсульфоніл)-3(-)-N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7(трифлуорметил)феніл]етил}дигідро-2Н-пірандиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-22,4(3H)-діон; іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-26-циклопентил-6-{2-[3-етил-4іл}етил)-2-етилбензил]метансульфонамід; (гідроксиметил)феніл]етил}дигідро-2Н-піран(+)-N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,72,4(3H)-діон; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метил 4-[2-(2-циклопентил-4,6іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2іл}етил)-2-етилбензил]ацетамід; флуорбензоат; (-)-N-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,74-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідро-2Ндиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2піран-2-іл)етил]-2-флуорбензойна кислота; іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2метил 2-хлор-4-[2-(2-циклопентил-4,6іл}етил)-2-етилбензил]ацетамід; діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]бензоат; (+)-6-циклопентил-6-(2-{42-[4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідро[(диметиламіно)метил]-3-етилфеніл}етил)-3-[(5,72Н-піран-2-іл)етил]-2-(трифлуорметил)феніл]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2метилпропаннітрил; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; та [4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідро-2Н(-)-6-циклопентил-6-(2-{4піран-2-іл)етил]-2[(диметиламіно)метил]-3-етилфеніл}етил)-3-[(5,7(трифлуорметил)феніл]ацетонітрил; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-21-[4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідроіл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; або 2Н-піран-2-іл)етил]-2їх фармацевтично прийнятні солі або сольва(трифлуорметил)феніл]циклопропанкарбонітрил; ти. 2-[4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідроКрім того запропоновані сполуки, вибрані з 2Н-піран-2-іл)етил]-2-(трифлуорметил)феніл]-2групи: етилбутаннітрил; {4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідро-2Нтрет-бутил 4-[4-(2-циклопентил-4,6піран-2-іл)етил]-2-етилфеніл}ацетонітрил; дюксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)бутил]піперидин-1N-{4-[2-(2-циклопентил-4,6-діоксотетрагідрокарбоксилат; 2Н-піран-2-іл)етил]-26-цикпопентил-6-[2-(2-етил-5-метоксипіридинетилфеніл}метансульфонамід; 4-іл)етил]дигідро-2Н-піран-2,4(3H)-діон; 6-циклопентил-6-{2-[3-етил-4-(1,3-оксазол-26-циклопентил-6-[2-(6-етил-3-метоксипіридиніл)феніл]етил}дигідро-2Н-піран-2,4(3H)-діон, 2-іл)етил]дигідро-2Н-піран-2,4(3H)-діон; N-((1R)-1-{4-[2-(2-циклопентил-4,66-циклопентил-6-[2-(5-метокси-2діоксотетрагідро-2Н-піран-2метилпіридин-4-іл)етил]дигідро-2Н-піран-2,4(3H)іл)етил]феніл}етил)етансульфонамід; діон; 6-цикпопентил-6-{2-[3-флуор-4та (метилсульфоніл)феніл]етил}дигідро-2Н-піран2-{3-хлор-5-[2-(2-циклопентил-4,62,4(3H)-діон, діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]піридин-2-іл}6-цикпопентил-6-(2-{42-метилпропаннітрил; або [(трифлуорметил)сульфоніл]феніл}етил)дигідроїх фармацевтично прийнятні солі або сольва2Н-піран-2,4(3H)-діон; ти. трет-бутил 2-{4-[2-(2-циклопентил-4,6Заявлений винахід також стосується сполук, діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2вибраних з групи: етилфенокси}етил(метил)карбамат; 6-циклопентил-6-{2-[2-(циклопропілметокси)-5трет-бутил 2-{4-[2-(2-циклопентил-4,6етил-4-гідроксифеніл]етил}-3-[(5,7діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2етилфенокси}етилкарбамат; іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; трет-бутил 2-{4-[2-(2-циклопентил-4,66-{2-[2-(цикпобутилметокси)-5-етил-4діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]-2-етил-5гідроксифеніл]етил}-6-циклопентил-3-[(5,7метоксифенокси}етил(метил)карбамат; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2N-((1R)-1-{4-[2-(2-циклопентил-4,6іл)метил]-4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он; діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил]феніл}етил)1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,72,2,2-трифлуоретансульфонамід; диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2трет-бутил (1R)-1 -{4-[2-(2-циклопентил-4,6іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2діоксотетрагідро-2Н-піран-2іл}етил)феніл]циклопропанкарбонітрил; іл)етил]феніл}етилкарбамат; 3-[(2-аміно-7Н-пурин-6-іл)тіо]-6-[2-(5-хлор-2,46-[2-(5-ацетил-4-гідрокси-2диметоксифеніл)етил]-6-циклопентилдигідро-2Нметоксифеніл)етил]-6-циклопентилдигідро-2Нпіран-2,4(3H)-діон; піран-2,4(3H)-діон; 2-[2-хлор-4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2 37 88909 38 іл)(метил)аміно]-4,6-діоксотетрагідро-2Н-піран-2вірусом гепатиту С. Медикамент мож містити інгііл}етил)феніл]-2-метилпропаннітрил; буючу вірус гепатиту С кількість сполуки або спо2-[2-хлор-4-(2-{2-цикпопентил-5-[(5,7лук винаходу та фармацевтично прийнятний носій диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)окси]або носії. 4,6-діоксотетрагідро-2Н-піран-2-іл}етил)феніл]-2У наступному аспекті заявленого винаходу заметилпропаннітрил; пропоновані сполуки формули (7), 1-[4-(2-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2іл}етил)-2(трифлуорметил)феніл]циклопропанкарбонітрил; трет-бутил 4-(4-{2-циклопентил-5-[(5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2іл)метил]-4-гідрокси-6-оксо-3,6-дигідро-2Н-піран-2де: іл}бутил)піперидин-1-карбоксилат; та R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; 6-циклопентил-3-[(5,7R12 - гідроген або -C(O)R13; та диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2R13 - СгСб алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де іл)метил]-4-гідрокси-6-(4-піперидин-4-ілбутил)-5,6вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено придигідро-2Н-піран-2-он; або наймні одним замісником, вибраним з групи: галоїх фармацевтично прийнятні солі або сольваген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; ти. або їх сіль. Винахід також стосується способу лікування Також тут запропоновані сполуки формули вірусу гепатиту С (ВГС) у ссавця, як-то людини, що (7а), полягає у застосуванні до вказаного ссавця кількості сполуки заявленого винаходу або її солі або сольвату, що є ефективною у лікуванні ВГС. У наступному аспекті заявленого винаходу запропоновані способи лікування ссавця, як-то людини, яка потерпає від інфекції вірусом гепатиту С, що полягає у застосуванні до вказаного ссавця інгібуючої вірус гепатиту С кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятної R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; солі, проліків, фармацевтично активного метаболіR12 - гідроген або -C(O)R13; та ту або сольвату. R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(C6-C10 арил), де Заявлений винахід також стосується способу вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено приінгібування полімерази гепатиту С, що полягає у наймні одним замісником, вибраним з групи: галоконтактуванні вказаної полімерази з інгібуючою ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; полімеразу кількістю сполуки заявленого винаходу або їх сіль. або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, У ще одному аспекті запропоновано сполуки фармацевтично активного метаболіту або сольваформули (7), ту. Заявлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування вірусу гепатиту С (ВГС) у ссавця, як-то людини, що містить кількість сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармацевтично активного метаболіту або сольвату, що є ефективною у лікуванні інфікованого ВГС ссавця, та фармацевтично прийнятний носій. R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; Заявлений винахід також стосується інгібуванR12 - гідроген або -C(O)R13; та ня реплікації вірусу гепатиту С у ссавця, як-то люR13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де дини, що полягає у застосуванні до вказаного ссавказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено привця інгібуючої реплікацію вірусу гепатиту С наймні одним замісником, вибраним з групи: галокількості сполуки заявленого винаходу. ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; Заявлений винахід крім того стосується споабо їх сіль. собу інгібування активності білку РзРп вірусу гепаКрім того ще запропоновані будь-які з вищенатиту С, що полягає у контактуванні білку з ефективедених сполук формули (7), (7а), або (7b), де R8 вною кількістю сполуки заявленого винаходу або її гідроген або будь-які сполуки, де R8 - C1-C6 алкіл. фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармаКрім того тут запропоновані сполуки формули цевтично активного метаболіту або сольвату. На(8), приклад, активність ВГС можна інгібувати у тканині ссавця застосуванням інгібуючого ВГС засобу згідно з винаходом. Заявлений винахід також стосується застосування сполук винаходу в отриманні медикаменту для лікування ссавця, який потерпає від інфекції 39 де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, C3-C8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл, R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або їх сіль. У ще одному аспекті запропоновані сполуки формули (8а), де: R2 - -(CR6R7)nС6-С10 арил або -(СR6R7)n(5-6членний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR8C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та R12 - гідроген або -C(O)R13, R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; 88909 40 або їх сіль. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8b), де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6членний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; або їх сіль. Крім того ще охоплено тут будь-що з вищенаведених формул (8), (8а), або (8b), де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил, що як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)RS, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0,1, 2, 3,4, або 5; або їх сіль. Крім того ще охоплено тут будь-що з вищенаведених формул (8), (8а), або (8b), де: R2 - С6-С10 арил заміщен з принаймні одн замісник, вибран з галоген, -OR6, -CF3, -CN, та C1-C6 алкіл, де вказані C1-C6 алкіл, як варіант, заміщено принаймні одним R5; 41 88909 42 R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; та R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(C6-C10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; де: або їх сіль. R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; Крім того ще охоплено тут будь-що з вищенаR12 - гідроген або -C(O)R13; та ведених формул (8), (8а), або (8b), де: R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(С6-С10 арил), де 2 R - С6-С10 арил заміщен з галоген та вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено приC(CH3)2CN; та наймні одним замісником, вибраним з групи: галоR8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; R12 - гідроген, або їх сіль. або їх сіль. Також тут запропоновані сполуки формули Крім того ще охоплено тут будь-що з вищена(8d), де R12 - гідроген; ведених формул (8), (8а), або (8b), де:, де: або їх сіль. R2 - С6-С10 арил заміщен з флуор та Заявлений винахід крім того стосується сполук C(CH3)2CN; та формули (8е), R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та R12 - гідроген; або їх сіль. Крім того ще охоплено тут будь-що з вищенаведених формул (8), (8а), або (8b), де: R2 - С6-С10 арил заміщен з хлор та -C(CH3)2CN; та R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та R12 - гідроген, або їх сіль. Заявлений винахід також стосується сполук формули (8с), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(C6-C10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. Додатковий аспект стосується сполук формули (8е), або їх сіль, де R12 - гідроген. Додатковий аспект заявленого винаходу стосується сполук формули (8f), де; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, або їх сіль Крім того тут запропоновані сполуки формули (8с), де R12 - гідроген; або їх сіль. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновані сполуки формули (8d), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. 43 88909 44 кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: На додаток запропоновані сполуки формули гідроген та C1-C6 алкіл; (8f), або їх сіль, де R12 - гідроген. R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; та У ще одному аспекті запропоновані сполуки n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5. формули (8g), Крім того тут запропоновані сполуки формул (8), (8а), або (8b), де: R2 - -(5-6-членний гетероцикл), що як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, де: -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероR8 - гідроген або C1-C6 алкіл; 12 13 цикл, заміщений R6; R - гідроген або -C(O)R ; та кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де гідроген та C1-C6 алкіл; та вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено приR8 - гідроген або C1-C6 алкіл. наймні одним замісником, вибраним з групи: галоКрім того тут запропоновані сполуки формул ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; (8), (8а), або (8b), де: або їх сіль. R2 - -(4-піридил), заміщений принаймні одним У наступному аспекті ще запропоновано спо12 C1-C6 алкілом; та луки формули (8g), або їх сіль, де R - гідроген. R8 - гідроген або C1-C6 алкіл. У наступному аспекті заявленого винаходу заТакож тут запропоновані сполуки формули (8і), пропоновані сполуки формули (8h), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль У ще одному аспекті запропоновано сполуки формули (8h), або їх сіль, де R12 -гідроген. Заявлений винахід також стосується сполук будь-якої з формул (8), (8а), (8b), (8c), (8d), (8е), (8f), (8g), та (8h), де R8 - гідроген, або будь-як of those сполуки де R8 - C1-C6 алкіл. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8), (8а), або (8b), де: R2 - -(CR6R7)n(5-6-члeнний гетероцикл), що як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8і), або їх сіль, де R12 - гідроген. У наступному аспекті заявленого винаходу запропоновані сполуки формули (8j), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено при 45 88909 46 наймні одним замісником, вибраним з групи: галоR8 - гідроген або C1-C6 алкіл; ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; R12 - гідроген або -C(O)R13; та або їх сіль. R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де Крім того тут запропоновані сполуки формули вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено при(8j), або їх сіль, де R12 - гідроген. наймні одним замісником, вибраним з групи: галоУ ще одному аспекті заявленого винаходу заген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; пропоновано сполуки формули (8k), або їх сіль. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8m), або їх сіль, де R12 - гідроген. Заявлений винахід крім того стосується сполук формули (8n), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, або їх сіль. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8k), або їх сіль, де R12 - гідроген. Також тут запропоновані сполуки будь-якої з формул (8і), (8j), або (8k), де R8 - гідроген, або де R8 - C1-C6 алкіл. Заявлений винахід крім того стосується сполук формули (8l), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. Також тут запропоновані сполуки формули (8l), або їх сіль, де R12 - гідроген. У наступному аспекті заявленого винаходу запропоновані сполуки формули (8m), де: де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл: R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль Також тут запропоновані сполуки формули (8n), або їх сіль, де R12 - гідроген. Крім того тут запропоновані сполуки будь-якої з формул (8l), (8m), або (8n), де R8 - гідроген, або де R8 - C1-C6 алкіл. Заявлений винахід також стосується сполук формули (8о), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, або їх сіль. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8о), або їх сіль, де R12 - гідроген Також тут запропоновані сполуки формули (8р), 47 де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. Також тут запропоновані сполуки формули (8р), або їх сіль, де R12 - гідроген. Крім того тут запропоновані сполуки формули (8q), 88909 48 R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(C6-C10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб полягає у: а) обробці сполуки формули (6), де R2 визначено вище, а X - галоген або -OSO2CF3, сполукою формули (7) у присутності каталізатору, де R8 визначено вище, для отримання сполук формули (8). Також тут запропоновані способи отримання сполук формули (8а), де: R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; або їх сіль. Також тут запропоновані сполуки формули (8q), або їх сіль, де R12 - гідроген. Заявлений винахід крім того стосується способів отримання сполук формули (8), де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл та C2-C6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5, R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)ORS, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6, кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл, R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13, R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб полягає у. а) обробці сполуки формули (6), де R2 визначено вище, а X - галоген, -OSO2CF3, сполукою фо 49 88909 рмули (7а) у присутності каталізатору, де R8 визначено вище, для отримання сполук формули (8а). Заявлений винахід також стосується способів отримання сполук формули (8b), де· R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4, кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -СІМ, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб полягає у: а) обробці сполуки формули (6), де R2 визначено вище, а X - галоген або -OSO2CF3, сполукою формули (7b) у присутності каталізатору, де R8 визначено вище, для отримання сполук формули (8а). Крім того тут запропонованіспособи отримання сполук формули (9), 50 де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3) -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб полягає у: а) обробці сполуки формули (8), де R2 та R8 визначені вище, відновником у присутності каталізатору, для отримання сполук формули (9). Крім того тут запропоновані способи отримання сполук формули (9а), де: R2 - -(CR6R7)nС6-С10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 ал 51 88909 52 а) обробці сполуки формули (8b), де R2 та R8 кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; визначені вище, відновником у присутності каталіR5 - оксо, C3-C8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, затору, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикп, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галодля отримання сполук формули (9b). ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та Крім того запропоновані такі способи, де вкаn дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб заний каталізатор вибрано з паладію та платини, полягає у: та такі способи, де вказаний відновник - гідроген. а) обробці сполуки формули (8а), де R2 та R8 Крім того запропоновані так способи, де вказаний визначені вище, відновником у присутності каталівідновник - гідроген, а вказаний каталізатор вибзатору, рано з паладію та платини Також тут запропоновані способи отримання стереоізомерично збагачених сполук формули (7), для отримання сполук формули (9а). Крім того тут запропоновані способи отримання сполук формули (9b), де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R8 - гідроген або C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; вказаний спосіб полягає у де: R12 - гідроген або -C(O)R13; та R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; вказаний спосіб полягає у: a) обробці сполуки формули (7) хіральною нерацемічною основою для отримання суміші діастереомерних солей; b) відділенні вказаних діастереомерних солей одна від одної для отримання стереоізомерично збагаченої діастереомерної солі; та c) перетворенні вказаної стереоізомерично збагаченої діастереомерної солі у стереоізомерично збагачену сполуку формули (7). Крім того тут запропоновані такі способи, де вказаною стереоізомерично збагаченою сполукою формули (7) є сполука (7а), або сполука формули (7b), Ще один аспект стосується таких вищеописан способів, де вказана хіральна нерацемічна основа є хіральним нерацемічним аміном. Крім того за 53 88909 54 пропоновані такі способи, де вказаний хіральний 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиламіну, 1-(2нерацемічний амін вибрано з одного енантіомеру нафтил)етиламіну, 1-(2-нафтил)етиламінута но1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиламіну, 1,2,3,4рефедрину. тетрагідро-1-нафтиламіну, 1-(2-нафтил)етиламіну, На додаток запропоновані такі способи, де 1-(2-нафтил)етиламіну та норефедрину. На додавказаний хіральний нерацемічний амін є (S)ток запропоновані такі способи, де вказаним хіра1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтиламіном. льним нерацемічним аміном є (8)-1,2,3,4Також тут запропоновані сполуки формули (8с) тетрагідро-1-нафтиламін. Крім того тут запропоновані сполуки формули (7с), де. R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та А - придатний протиіон. У додатковому аспекті заявленого винаходу запропоновані сполуки формули (7d), де: R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, та А - придатний протиіон. Крім того тут запропоновані сполуки формули (7е), де: R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; та А - придатний протиіон. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновані сполуки формули (7с), (7d), та (7е), де вказаний придатний протиіон є похідним від аміну. Також запропоновані такі сполуки, де вказаний амін є хіральним нерацемічним аміном. Крім того запропоновані такі сполуки, де вказаний хіральний нерацемічний амін вибрано з одного енантіомеру де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6членний гетероцикп), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: гідроген та C1-C6 алкіл; R12 - гідроген або -C(O)R13; R13 - C1-C6 алкіл або -(CH2)(С6-С10 арил), де вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та А - придатний протиіон. Заявлений винахід крім того стосується сполук формули (8d) де: R2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 56-членний гетероцикл, як варіант, заміщено принаймні одним R4; кожний R4 незалежно вибрано з групи: галоген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; R5 - оксо, C3-C8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN та 4-10-членний гетероцикл, заміщений R6; 55 88909 56 Приклади гетероалкілів охоплюють алкілові етери, кожний R6 та R7 незалежно вибрано з групи: вторинні та третинні аміни, алкілсульфіди тощо. гідроген та C1-C6 алкіл; Термін "С2-С6 алкеніл", як тут застосовано, R12 - гідроген або -C(O)R13; якщо не вказане інше, охоплює алкільні частини, R13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де що мають принаймні один подвійний зв'язок карвказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено прибон-карбон, де алкіл визначено вище, охоплюючи наймні одним замісником, вибраним з групи: галоΕ та Ζ ізомери вказаних алкенільних частин, та ген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; мають 2-6 атомів карбону. n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та Термін "С2-С6 алкініл", як тут застосовано, якА - придатний протиіон. що не вказане інше, охоплює алкільні частини, що Також тут запропоновані сполуки формули мають принаймні один потрійний зв'язок карбон(8е) карбон, де алкіл визначено вище, та містять 2-6 атомів карбону. Термін "карбоцикл" стосується насиченої, частково насиченої, ненасиченої або ароматичної моноциклічної або конденсованої або неконденсованої поліциклічної, кільцевої структури, що має тільки карбонові кільцеві атоми (без гетероатомів). Приклади карбоциклів охоплюють циклоалкіл, арил та циклоалкіл-арили. де: "С3-С10 циклоалкіл" означає насичену або часR2 - -(CR6R7)nC6-C10 арил або -(CR6R7)n(5-6тково насичену, моноциклічну або конденсовану члeнний гетероцикл), де вказані С6-С10 арил або 5чи спірополіциклічну кільцеву структуру, що має 36-членний гетероцикл, як варіант, заміщено при10 карбонові кільцеві атоми (але без гетероато4 наймні одним R ; мів). Приклади циклоалкілів охоплюють циклопрокожний R4 незалежно вибрано з групи: галопіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, цикген, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, логексил, циклогептил, адамантил, тощо. C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, "Гетероциклоалкіл" означає моноциклічну або 6 6 7 6 7 6 7 NR C(O)NR R , -C(O)NR R , -SO2NR R , конденсовану чи спірополіциклічну кільцеву струк6 7 NR SO2R , C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл та C2-C6 алтуру, що є насиченою або частково насиченою, та кініл, де вказані C1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл та С2-С6 має загалом 3-18 кільцеві атоми, охоплюючи 1-5 алкініл, як варіант, заміщені принаймні одним R5; гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та R5 - оксо, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, -OR6, сульфуру. Приклади гетероциклоалкілів охоплю6 6 7 -C(O)OR , -NR R , -CN та 4-10-членний гетероють піролідиніл, тетрагідрофурил, піперидиніл, цикл, заміщений R6; піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азириди6 7 кожний R та R незалежно вибрано з групи: ніл, тощо. гідроген та C1-C6 алкіл; Термін "С6-С10 арил", як тут застосовано, якщо 12 13 R - гідроген або -C(O)R ; не вказане інше, охоплює органічні радикали, поR13 - C1-C6 алкіл або -(СН2)(С6-С10 арил), де хідні від ароматичних вуглеводнів видаленням вказаний С6-С10 арил, як варіант, заміщено приодного гідрогену, як-то феніл або нафтил. Термін наймні одним замісником, вибраним з групи: гало"феніл" та символ "Ph", як тут застосовано, стосуген, C1-C6 алкіл, -ОН, -ОСН3, та -N(C1-C6 алкіл)2; ються групи С6Н5. n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, або 5; та Термін "4-10-членний гетероцикл", як тут заА - придатний протиіон. стосовано, якщо не вказане інше, охоплює аромаКрім того тут запропоновані сполуки формули тичні та неароматичні гетероцикли, що містять, (8с), (8d), та (8е), де вказаний придатний протиіон кожний, 1-4 гетероатоми, вибрані з О, S та N, де є похідним від аміну. На додаток запропоновані кожний гетероцикл має 4-10 атомів у кільцевій будь-які сполуки, де амін є хіральним нерацемічсистемі, та за умови, що кільце вказаної групи не ним аміном. Крім того запропоновані будь-які спомістить двох сусідніх атомів О або S. Крім того луки, де хіральний нерацемічний амін вибрано з атоми сульфуру, що містяться у таких гетероцикодного енантіомеру 1,2,3,4-тетрагідро-1лах, можуть бути окиснені одним або двома атонафтиламіну, 1-(2-нафтил)етиламіну та норефедмами сульфуру. Неароматичні гетероцикли охоприну. люють групи, що мають тільки 4 атоми у кільцевій Термін "C1-C6 алкіл", як тут застосовано, якщо системі, але ароматичні гетероцикли повинні мати не вказане інше, охоплює насичені одновалентні принаймні 5 атомів у кільцевій системі. Гетероциквуглеводневі радикали, що мають лінійні, розгалули охоплюють бензо-конденсовані кільцеві систежені або циклічні частини (охоплюючи конденсоми. Прикладом 4-членного гетероциклу є азетидивані та місткові біциклічні та спіроциклічні частиніл (похідний від азетидину). Прикладом 5ни), або комбінацію вищезазначених частин, та членного гетероциклу є тіазоліл, а прикладом 10містять 1-6 атомів карбону. членного гетероциклу є хінолініл. Прикладами не"Нижчий алкіл" означає алкіл, що має 1-4 атоароматичних гетероциклів є піролідиніл, тетрагідми карбону. Термін "гетероалкіл" стосується алкілу рофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетз лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має рагідропіраніл, дигідропіраніл, від 2 до 12 атомів у ланцюгу, один або більше з тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіокотрих є гетероатомом, вибраним з S, О, та N. морфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тіє 57 88909 58 паніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Крім тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, індотого, похідним від імідазолу може бути імідазол-1лініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3іл (N-приєднаний) або імідазол-3-іл (Сдіоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигіприєднаний). Прикладом гетероциклічної групи, де дропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразо2 кільцеві атоми карбону заміщені оксо (=О), є 1,1лідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3діоксо-тіоморфолініл. азабіцикло[3,1,0]гексаніл, 3"Гетероарил" означає моноциклічну або коназабіцикло[4,1,0]гептаніл, 3H-індоліл та хінолізиденсовану чи спіро-поліциклічну, ароматичну кільніл. Прикладами ароматичних гетероциклів є пірицеву структуру, що має 4-18 кільцеві атоми, охопдиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, люючи 1-5 гетероатоми, вибран з нітрогену, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксигену та сульфуру. Приклади гетероарилів тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, охоплюють піроліл, тієніл, оксазоліл, піразоліл, ізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофуратіазоліл, фурил, піридиніл, піразиніл, триазоліл, ніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, тетразоліл, індоліл, хінолініл, хіноксалініл, бензтіапіридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пузоліл, бензодіоксиніл, бензодіоксоліл, бензооксариніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензозоліл, тощо. фуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоТермін "алкокси", як тут застосовано, якщо не ксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та вказане інше, охоплює О-алкіли, де алкіл визначефуропіридиніл. Вищезазначені групи, як похідні від но вище. вищенаведених груп, можуть бути С-приєднані або Термін "аміно" означає радикал -NH2. N-приєднані, де можливо. Наприклад, групою, поТерміни "галоген", як тут застосовано, -флуор, хідною від піролу може бути пірол-1-іл (Nхлор, бром або йод. приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Крім Термін "оксо", як тут застосовано, означає грутого, похідним від імідазолу може бути імідазол-1пу (=O). Така група може бути зв'язаною з будьіл (N-приєднаний) або імідазол-3-іл (Сяким атомом карбону або гетероатомом у сполуприєднаний). Прикладом гетероциклічної групи, де ках заявленого винаходу, якщо таке заміщення 2 кільцеві атоми карбону заміщені оксо (=O), є 1,1дає стабільну сполуку. діоксо-тіоморфолініл. Термін "трифлуорметил", як тут застосовано, Термін "5-6-членний гетероцикл" означає ароозначає груп -CF3. матичні та неароматичні гетероцикли, що містять Термін "трифлуорметокси", як тут застосова1-4 гетероатоми кожний, вибрані з О, S та N, і, де но, означає груп -OCF3. кожний гетероцикл має загалом від 5 до 6 атомів у Термін "ціано", як тут застосовано, означає кільцевій системі, та за умови, що кільце вказаної групу -CN. групи не містить двох сусідніх атомів О або S. Термін "заміщена" означає, що певна група Атоми сульфуру, що містяться у таких гетероцикабо частин має один або більше замісників. Термін лах можуть бути окисненими одним або двома "незаміщена" означає, що певна група не має заатомами сульфуру. Крім того будь-який атом у 5-6місників. Термін "як варіант, заміщена" означає, членному гетероциклі може бути заміщеним оксо що певна група є незаміщеною або заміщеною (=O) групою, якщо таке заміщення дає стабільну одним або більше замісниками. сполуку. Приклади неароматичних гетероциклів Термін "ВГС", як тут застосовано, стосується охоплюють, але без обмеження, піролідиніл, тетвірусу гепатиту С. рагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, Терміни "інгібування вірусу гепатиту С" та "інтетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопігібування реплікації вірусу гепатиту С" означають раніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоінгібування реплікації вірусу гепатиту С in vitro або ксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, in vivo у ссавця, як-то людини, контактуванням гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, вірусу гепатиту С з інгібуючою реплікацію ВГС кідіазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, лькістю сполуки заявленого винаходу або її фар2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нмацевтично прийнятної солі або сольвату. Таке піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, диінгібування може бути in vivo, як-то у ссавця, як-то тіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, людини, застосуванням до ссавцяя інгібуючої відигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідарус гепатиту С кількості сполуки заявленого виназолідиніл, 3-азабіцикло[3,1,0]гексаніл, 3ходу. Кількість сполуки заявленого винаходу, неазабіцикло[4,1,0]гептаніл, 3H-індоліл та хінолізиобхідної для інгібування реплікації вірусу ВГС in ніл. Приклади ароматичних гетероциклів охоплюvitro або in vivo, як-то у ссавця, як-то людини, можють, але без обмеження, піридиніл, імідазоліл, на визначати, застосовуючи способи, відомі фахіпіримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетравцям. Наприклад, кількості сполуки винаходу можзоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазона застосовувати до ссавця поодинці або як ліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, інчастину фармацевтично прийнятної композиції. доліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, Зразки крові можна тоді брати від ссавця та кільіндазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, кість вірусу гепатиту С у зразку можна визначати, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазастосовуючи способи, відомі фахівцям. Змензоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, хіназолініарил та шення кількості вірусу гепатиту С у зразку порівняхіноксалініл. Вищезазначені групи, як похідні від но з кількістю, знайденою у кров перед застосувищенаведених груп, можуть бути С-приєднані або ванням сполуки винаходу представляє інгібування N-приєднані, де можливо. Наприклад, групою, пореплікації вірусу гепатиту С у ссавця. Застосуванхідною від піролу може бути пірол-1-іл (Nня сполуки винаходу до ссавця може бути у формі 59 88909 60 одиничної дози або ряду доз протягом наступних езилат, етилсукцинат, фумарат, глуцептат, глюкодіб. нат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорци"ВГС-інгібуючий засіб" означає сполуку заявнат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, йодид, леного винаходу або її фармацевтично прийнятну ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, масіль або сольват. леат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, Термін "ВГС-інгібуюча кількість", як тут застонапсилат, нітрат, олеат, оксалат, памоат (ембосовано, стосується кількості сполуки заявленого нат), палмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, винаходу, що є достатньою для інгібування репліполігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, кації вірусу гепатиту С при застосуванні до ссавця, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіяк-то людини. одод та валерат. Термін "інгібуюча ВГС-полімеразу кількість", як Вирази "терапевтично ефективна кількість", тут застосовано, означає кількість сполуки заяв"ефективна кількість", та "ВГС-інгібуюча кількість", леного винаходу, що є достатньою для інгібування єозначає кількість запропонованого засобу, що функції ферменту полімерази вірусу гепатиту С при застосуванні до ссавця, який потребує лікупри контакті сполуки є з ферментом. вання, є достатньою для впливу лікування на по"Сольват" означає фармацевтично прийнятшкодження або стани хвороб, полегшувані інгібуний сольват певної сполуки, що зберігає біологічну ванням реплікації РНК ВГС як-то для потенціації ефективність такої сполуки. Приклади сольватів антиракової терапії або інгібування нейротоксичохоплюють сполуки винаходу у комбінації з розності після інсульту, травми голови та нейродегечинниками як-то, але без обмеження, вод, ізопронеративної хвороби. Кількість ВГС-інгібуючого запанол, етанол, метанол, DMSO, етилацетат, оцтов собу, застосованого у способі винаходу, що буде кислот, або етаноламін. "Фармацевтично прийняти терапевтично ефективн залежатиме від факторів, сіль" означає сіль, що зберігає біологічну ефектияк-то конкретний ВГС-інгібуючий засіб, стан хвовність вільної кислоти та основи of певн похідн та, роби та її суворість, природа та характеристики що не є біологічно або інакше непотрібн. Приклади ссавця, який цблшл потребує, цю кількіст може фармацевтично прийнятних солей охоплюють легко визначати фахівець. сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, Термін "6-циклопентил-3-[(5,7бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигіддиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2рофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, іл)метил]-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4-гідроксиброміди, йодиди, ацетати, пропіопати, деканоати, 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он", як тут застосовано, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капозначає хімічну сполуку структури: роати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, феніл пропіопати, фенілбутирати, цитрати, лактати, g-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1сульфонати, нафталін-2-сульфонати та манделати. Термін "лікування", як тут застосовано, якщо не вказане інше, означає відновлення, полегшенЯк тут застосовано, термін "3-[(6ня, інгібування розвитку, або попередження розхлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл)метил]-6ладу або стану, до котрих застосовується такий циклопентил-6-[2-(2-етилпіридин-4-іл)етил]-4термін, або одного або більше симптомів такого гідрокси-5,6-дигідро-2Н-піран-2-он" означає хімічну розладу або стану. Термін "лікування", як тут засполуку структури: стосовано, якщо не вказане інше, стосується дії лікування, яке визначено вище. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", як тут застосовано, якщо не вказане інше, охоплює солі кислотних або основних груп, котрі можуть бути у сполуках заявленого винаходу. Сполуки заявленого винаходу, що основними за природою здатні утворювати багато солей з різни неорганічними та органічними кислотами. Кислоти, що можна застосовувати для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук заявленого винаходу є тими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, як-то ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гідрокарбонат, Термін "6-циклопентил-3-[(5,7бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальцій едедиметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-2тат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитіл)метил]-6-[2-(5-етилпіридин-3-іл)етил]-4-гідроксират, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат,