Фармацевтична композиція на основі мітохондріально-адресованого антиоксиданта для застосування в медичній та ветеринарній офтальмології

Номер патенту: 104320

Опубліковано: 27.01.2014

Автор: Скулачєв Максім Владіміровіч

Є ще 7 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики патологій зору, що складається з нижчеперерахованих компонентів:

компонент А1 - мітохондріально-адресований антиоксидант,

компонент А2 - рН буфер,

компонент A3 - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданта,

компонент А4 - пролонгатор (загусник),

компонент А5 - ізотонічний компонент,

при цьому перераховані вище компоненти являють собою:

компонент А1 - мітохондріально-адресований антиоксидант, що являє собою сполуку, яка складається із адресуючої частини, лінкерної групи та антиоксиданта, яка має наступну загальну формулу (І):

,

де А - ефекторна група - антиоксидант, що має, як варіант, наступну структуру:

,

та/або її відновлена форма,

де m - ціле число 1-3; Y - однакові або різні замісники, що являють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; або два віцинальних Y зв'язані між собою таким чином, що утворюють структуру:

та/або її відновлену форму,

де R1 і R2 однакові або різні замісники, що незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; L - лінкерну ланку, що являє собою:

а) простий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, не обов'язково заміщений одним або більше замісником, і який за необхідності містить один або більше подвійних або потрійних зв'язків;

б) природний ізопреноїдний ланцюг;

n - ціле число 1-40, переважно від 2 до 15, особливо переважно від 5 до 11;

В - являє собою:

а) Скулачев-іон Sk:

Sk+Z",

де Sk - ліпофільний катіон; Z - фармакологічно прийнятний аніон;

б) заряджений гідрофобний пептид з 2-20 амінокислот,

а також його сольвати, солі, ізомери або пролікарські форми, переважно компонент А1 являє собою SkQ1-бромід:

та/або його відновлена форма, при цьому поряд із Вr- як аніон може бути вибраний будь-який інший фармакологічно прийнятний аніон, такий як Сl-, SO42- та ін.;

компонент А2 - рН буфер, що складається з компонентів, фармакологічно прийнятних у складі очних крапель, таких як фосфатний буфер, ацетатний буфер, боратний буфер, карбонатний буфер, цитратний буфер, трис-буфер, глутаміновий буфер, буфер епсилон-амінокапронової кислоти;

компонент A3 - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданта, що перешкоджає оборотній та необоротній сорбції компонента А1 на стінках флакона, та є ліпофільним катіоном, переважно вибраним зі списку: фармакологічно прийнятна сіль бензалконію, переважно бензалконію хлорид, берберину, пальматину, тетрафенілфосфонію, тетрабутил амонію;

компонент А4 - пролонгатор (загусник), переважно гідроксипропілметилцелюлоза;

компонент А5 - ізотонічний компонент, що забезпечує осмотичні властивості композиції, прийнятні для очних крапель, переважно вибраний зі списку: хлорид натрію, гліцерин, манітол, сорбітол, пропіленгліколь, більш переважно кращим ізотонічним компонентом є хлорид натрію;

за умови, що кількість компонентів у рецептурі зменшують, якщо використовують речовини, одночасно виконуючі функцію декількох компонентів А1-А5.

2. Фармацевтична композиція за п. 1 для лікування очей, яка відрізняється тим, що містить наступні компоненти (з розрахунку на 5 мл розчину)

SkQ1 - бромід

близько 770 нг

натрію дигідрофосфат

близько 4,4 мг

натрію гідрофосфат додекогідрат

близько 4,7 мг

гідроксиметилпропілметилцелюлоза

близько 10 мг

бензалконію хлорид

близько 5 мкг

натрію хлорид

близько 4 5 мг

вода очищена

до 5,0 мл,

включаючи композицію, у якій кількості зазначених компонентів варіюють у межах ±15 % у зв'язку з обмеженням точності виробництва.

3. Застосування композиції за п. 1 або 2 для лікування й профілактики очних патологій і хвороб.

4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є макулодистрофія сітківки.

5. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є катаракта, у тому числі стареча катаракта, діабетична катаракта.

6. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є яка-небудь патологія сітківки (ретинопатія), відшарування сітківки, судин сітківки, судинної оболонки ока, зорового нерва, у тому числі - атрофії зорового нерва, центральні й периферичні хореоретинальні дистрофії, увеїти.

7. Застосування за п. 3, де патологією є внутрішньочний крововилив, травматичний крововилив.

8. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є запальне захворювання в тому числі кон'юнктивіт, очні виразки, кератит, сухий кератокон'юктивіт.

9. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є глаукома.

10. Спосіб профілактики та/або лікування патологій зору пацієнта, який включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції, охарактеризованої в пункті 1 або 2.

11. Застосування за будь-яким з пп. 3-9, яке відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є людина.

12. Застосування за будь-яким з пп. 3-9, яке відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є тварина, у тому числі свійська тварина, у тому числі собака, кішка, кінь.

13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є людина.

14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є тварина, у тому числі свійська тварина, у тому числі собака, кішка, кінь.

Текст

Реферат: Даний винахід належить до галузей фармацевтики, медицини і, зокрема, стосується одержання й застосування фармацевтичних композицій лікарських засобів (офтальмологічних препаратів), що містять мітохондріально-адресований антиоксидант та набір допоміжних речовин, що забезпечують ефективне лікування офтальмологічних захворювань людини й тварин. UA 104320 C2 (12) UA 104320 C2 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки, до якої належить винахід. Даний винахід належить до галузей фармацевтики, медицини, і, зокрема, стосується одержання та застосування фармацевтичних композицій лікарських засобів (офтальмологічних препаратів), що містять мітохондріально-адресований антиоксидант і набір допоміжних речовин, що забезпечують ефективне лікування офтальмологічних захворювань людини й тварин. Рівень техніки Природні й синтетичні антиоксиданти широко застосовуються в медичній практиці для лікування й профілактики хвороб ока, оскільки окисний стрес є однією із ключових причин розвитку різних очних патологій. Одними з найбільш ефективних антиоксидантів, відомих на сьогоднішній день, є мітохондріально-адресовані антиоксиданти, здатні відновлюватися й окислятися ферментами електрон-транспортного ланцюга мітохондрій (див. Skualchev V.P. (2005), IUBMB Life., 57:30510; Skulachev V.P. (2007) Biochemistry (Mosc). 72:1385-96; Antonenko Yu.N. et al. (2008), Biochemistry (Mosc).,73:1273-87). Однак згадані вище мітохондріальні антиоксиданти мають ряд особливостей, які ускладнюють їхнє застосування на практиці. Головною такою особливістю є складна залежність ефективності антиоксиданту від його дозування (кінцевої концентрації в мітохондрії). При певних концентраціях ці речовини здатні діяти як одні з найдужчих прооксидантів, що змушує мітохондрії продукувати рекордні кількості активних форм кисню (Antonenko Yu.N. et al. (2008), Biochemistry (Mosc).,73:1273-87; Doughan A.K. and Dikaiov S.I. (2007), Antioxid Redox Signal. 9:1825-36). Факт можливості лікування очних хвороб за допомогою мітохондріально-адресованого антиоксиданту SkQl наведений у ряді робіт, наприклад у заявці WO2008048134 і, найбільше докладно, у статті Neroev et al., (2008) Biochemistry (Mosc).,73:1317-28. У цих джерелах наводяться дані про лікування деяких очних хвороб водними розчинами SkQl. Однак, на даний момент, у рівні техніки (що включає вищезгадані джерела) не розкритий склад фармацевтичної композиції, що містить мітохондріально-адресовані антиоксиданти й здатної лікувати очні хвороби. Незвичайність фізико-хімічних властивостей мітохондріально-адресованих антиоксидантів робить неочевидним склад такої композиції. Так, деякі речовини, рутинно використовувані в складі безлічі препаратів - очних крапель, прискорюють розпад SkQl (див. експериментальні приклади). Також була виявлена здатність SkQl незворотно сорбуватися на поверхні судин (флаконів), що містять очні краплі. Це веде до різкої та неконтрольованої зміни концентрації діючої речовини в складі фармацевтичної композиції, що, за зазначеними вище причинами, може принципово змінити ефективність цієї композиції (аж до одержання на практиці результатів, діаметрально протилежних бажаним). Сутність винаходу У рамках даного винаходу пропонується склад фармацевтичної композиції (очних крапель), здатної забезпечити ефективне застосування мітохондріальних антиоксидантів для лікування очних хвороб людини й тварин. У загальному виді склад очних крапель є розчином, який містить наступні компоненти (рецептура 1): Компонент А1 - мітохондріально-адресований антиоксидант Компонент А2 - рН буфер. Компонент A3 - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданту Компонент А4 - пролонгатор (загущувач) Компонент А5 - ізотонічний компонент Компонент А6 - консервант Як варіант, очні краплі можуть містити одну або більше додаткову діючу речовину (компонент А7) При цьому вище перераховані компоненти являють собою: Компонент А1: сполука, яка складається із адресуючої частини, лінкерної групи й антиоксиданту. Загальна хімічна структура з'єднань таких сполук має наступну загальну формулу (І): A L B n 55 де А - ефекторна група - антиоксидант, що має, як варіант, наступну структуру: 1 UA 104320 C2 O Y m * * O 5 та/або його відновлена форма де m - ціле число 1-3; Υ - однакові або різні замісники, що представляють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; або два віцинальних Υ пов'язані між собою таким чином, що утворюють структуру: O R1 R2 * O 10 15 20 25 та/або його відновлену форму, де R1 і R2 однакові або різні замісники, що незалежно один від одного представляють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; L - лінкерна ланка, що представляє собою: а) простий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, не обов'язково заміщений одним або більше замісником, і який за необхідності містить один або більше подвійний або потрійний зв'язок; б) природній ізопреноїдний ланцюг; n- ціле число 1-40, переважно від 2 до 15, особливо переважно від 5 до 11; В - представляє собою а) Скулачев-йон Sk: + Sk Z" де Sk - ліпофільний катіон; Ζ - фармакологічно прийнятний аніон; б) заряджений гідрофобний пептид з 2(?)-20 амінокислот, а також його сольвати, солі, ізомери або пролікарські форми. Однією із сполук, кращих для використання як компонента А1 є SkQl-бромід: та/або його відновлена форма, при тому, що поряд із Вr як аніон може бути обраний будь2який інший фармакологічно прийнятний аніон, такий як СІ , SO4 O H3C H3C P O 30 35 + Br та ін.; Компонент А2: рН буфер, що складається з компонентів, фармакологічно прийнятних у складі очних крапель, краще використання наступних буферів: фосфатний буфер, ацетатний буфер, боратний буфер, карбонатний буфер, цитратний буфер, трис-буфер, глутаміновий буфер, буфер епсилон-амінокапронової кислоти, тощо. Компонент A3: - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданту, що перешкоджає оборотній й необоротній сорбції компонента А1 на стінках флакона, що містить описувану фармацевтичну композицію. Під необоротною сорбцією розуміється як необоротна 2 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 взаємодія з матеріалом стінок флакона, так і будь-яке хімічне перетворення компонента А1, що відбувається в результаті локального підвищення його концентрації поблизу стінок флакона. Як стабілізатор концентрації можна використати речовину, що представляє собою ліпофільний катіон (йон Скулачева), певної гідрофільності, наприклад йон бензалконію з фармакологічно прийнятним аніоном (бензалконію хлорид). Також можливе використання берберину, пальматину, тетрафенілфосфонію, тетрабутил амонію або інших подібних сполук. Як варіант стінки флакона можуть бути хімічно модифіковані: стабілізатор концентрації може бути ковалентно приєднаний до матеріалу стінок флакона. Також в одному з варіантів здійснення даного винаходу матеріал стінок флакона підібраний таким чином, що сорбції (або взаємодії) компонента А1 на стінках не відбувається (або відбувається, але незначно). У цьому випадку компонентів A3 не потрібно; Компонент А4: - пролонгатор (загущувач) додається до складу крапель із метою а) збільшення в'язкості розчину й, таким чином, збільшення часу присутності ліків на поверхні ока, б) стабілізації концентрації діючої речовини після інсталяції (запобігання зменшення обсягу через втрату вологи), в) збільшення стабільності діючої речовини при зберіганні. У якості пролонгатора можуть бути використані ди-, три- і полісахариди, у тому числі водорозчинні похідні целюлози такі, як метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та карбоксиметилцелюлоза; хондроітинсульфат натрію, хіалуронат натрію, карбоксивінілполімер, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, макроголь й т.д.; Компонент А5: - ізотонічний компонент, що забезпечує осмотичні властивості композиції, прийнятні для очних крапель. У якості ізотонічного компонента можуть бути використані хлорид натрію, хлорид кальцію, гліцерин, манітол, сорбітол, борна кислота, глюкоза, пропіленгліколь, тощо, кращим ізотонічним компонентом є хлорид натрію; Компонент А6: - консерванти й, як варіант, стабілізатори додаткових компонентів очних крапель, можуть бути обрані (але не обмежені) з наступних сполук: хлорид бензалконію, хлорид бензетоніуму, глюконат хлоргекідину, хлоробутанол, бензиловий спирт, дегідроацетат натрію, парагідроксибензоати, едетат натрію, борна кислота й т.д.; бісульфат натрію, тіосульфат натрію, едетат натрію, цитрат натрію, аскорбінова кислота, дибутилгідрокситолуен, тощо. При цьому деякі речовини можуть одночасно виконувати функцію декількох компонентів. Так, в одному з варіантів здійснення даного винаходу 0,1 % бензалконію хлорид виконує одночасно й функцію стабілізатора концентрації мітохондріального антиоксиданту, і функцію антимікробного консерванту (тобто є водночас і компонентом A3 і компонентом А6). У складі фармацевтичної композиції даного винаходу компонент А7 може являти собою одну й або більше речовину, обрану з наступних груп речовин (наведені як самі речовини, так і назви препаратів і в цьому випадку мається на увазі діюча речовина відповідного препарату): АНТИОКСИДАНТИ У тому числі N-ацетил цистеїн, розчинні похідні вітаміну Е, аскорбінова кислота, манітол, тролокс, метилетилпіридинол, тауфон та ін. АНТИСЕПТИЧНІ ЗАСОБИ Фурацилін (Furacilinum) Калію перманганат (Kaliihypermanganicum) Діамантовий зелений (Viridie nitens) Розчин йоду спиртовий, настойка йоду (Sol. jodi spirituosae, Tinctura iodi 5 %) Перекис водню (Sol. Hydrogeniiperoxididiluta) Новоіманін (Novoimaninum) Коларгол (Collargolum) Резорцин (Resorcinum) Цинку сульфат (Zinci sulfas) В'ЯЗКІ Й ПРИПІКАЛЬНІ ЗАСОБИ Танін (Tanninum, Acidum tannicum) Ксероформ (Xeroformium) ЗАСОБИ, ЩО РОЗСМОКТУЮТЬ Етилморфіну гідрохлорид, діонін (Aethylmorphini hydrochloridum, dioninum) Кисень (Oxygenium) Натрію йодид (Natrium jodidum) Калію йодид (Kalium jodidum) Лідаза (Lydasum) ГІПОСЕНСИБІЛІЗУЮЧІ ЗАСОБИ Алергофтал (Alergoftal) 3 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аломід (Alomide) Сперсалерг (Spersallerg) Кальцію хлорид (Calcii chloridum) Кальцію глюконат (Calcii gluconas) Димедрол (Dimedrolum) Дипразин, піпольфен (Diprazinum, Pipolphen) Супрастин (Suprastin) Кузикром (Cusicrom) Максидекс (Maxidex) Пренацид (Prenacid) Лекролін (Lecrolyn), синонім оптихром (Opticrom), хай-хром (Нау-сгот) АНТИБІОТИКИ Бензилпеніциліну натрієва (калієва) сіль (Benzyl-penicillinum-natrium, -kalium) Ампіциліну тригідрат (Ampicillini trihydras) Ампіциліну натрієва сіль (Ampicillinum-natrium) Метициліну натрієва сіль (Methicillinum-natrium) Тетрациклін (Tetracyclinum) Метацикліну гідрохлорид, рондоміцин (Methacyclinum hydrochloridum, Rondomycinum) Левоміцетин (Laevomycetinum) Олететрин (Oletetrinum) Тетраолеан, сигмаміцин (Tetraolean, Sigmamycin) Синтоміцин (Synthomycinum) Стрептоміцину сульфат (Streptomycini sulfas) Еритроміцин (Erythromycinum) Гентаміцину сульфат, гараміцин (Gentamycini sulfas, Garamycin) Мономіцин (Monomycinum) Неоміцин (Neomycinum) Цефалорідин, цепорин (Cefaloridinum, Ceporin) Лінкоміцину гідрохлорид (Lincomycinum hydrochloridum) Ністатин (Nystatinum) ЗАСОБИ ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ Й АНТИБАКТЕРІАЛЬНОЇ ДІЇ ДЛЯ МІСЦЕВОГО ЗАСТОСУВАННЯ Гаразон (Garasone) Дексагентаміцин (Dexagentamycin) Макситрол (Maxitrol) Тобрадекс (Tobradex) Вітабакт, піклоксидин (Vitabact, Picloxidine) Фуциталмік (Fucithalmic) Колбіоцин, еубетал (Colbiocin, Eubetal) Окацин (Okacin), ломефлоксацин (Lomefloxacin) Ципромед, ципрофлоксацин (Cipromed, Ciprofloxacin) СУЛЬФАНІЛАМІДНІ ПРЕПАРАТИ Сульфацил-натрій, альбуцид (Sulfacylum-natrium) Сульфадимезин (Sulfadimezinum) Етазол (Aethazolum) Сульфален, келфізин (Sulfalenum, Kelfizina) Сульфапіридазин (Sulfapyridazinum) Сульфадиметоксин, мадрибон (Sulfadimethoxinum) ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ Ідоксурідин, керецид, офтан-ІДУ (Idoxuridin, Kerecid, Oftan-IDU) Полудан (Poludanum) Теброфен (Tebrophenum) Флореналь (Florenalum) Оксолін (Oxolinum) Дезоксирибонуклеаза (Desoxyribonucleasa) Зовіракс, ацикловір (Zovirax, Aciclovir) Валтрекс, валацикловір (Valtrex, Valaciclovir) Лікопід (Licopid) НЕСПЕЦИФІЧНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ Й РЕПАРАТИВНІ ЗАСОБИ Амідопірин, пірамідон (Amidopyrinum) 4 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ацетилсаліцилова кислота, аспірин (Acidumacetylsalicylicum) Бутадіон (Butadionum) Реопірин (Reopyrini) Індометацин (Indometacinum) Пірогенал (Pyrogenalum) Наклоф, дикло-ф, диклофенак (Naclof, Diclo-F, Diclofenac) МІСЦЕВОАНЕСТЕЗУЮЧІ ЗАСОБИ Кокаїну гідрохлорид (Сосаіnі hydrocloridum) Новокаїн (Novocainum) Дикаїн (Dicainum) Тримекаїн (Trimecainum) Інокаїн (Inocainura) ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ОФТАЛЬМОЛОГІЇ Глютамінова кислота (Acidumglutaminicum) Галідор (Halidor) Дицинон (Dicynone), етамзілат (Etamsylate) Вінпоцетин (Vinpocetini), вінпоцетин-АКРІ (Vinpocetini-AKRI), кавінтон (Cavinton) Трентал (Trental), пентоксифилін (Pentoxifylline), пентилін (Pentilin), пенто-мер (Pentomer) Солкосерил (Solcoseryl) Тауфон (Taufon), таурин (Taurine) Церебролізин (Cerebrolysinum) Емоксипін (Emoxypine) ЗАСОБИ, ЗАСТОСОВУВАНІ ПРИ КАТАРАКТІ Віцеїн (Viceinum) Вітайодурол і вітафакол (Vitaiodurolum, Vitaphacol) Квінакс(Qinax) Цистеїн (Cysteinum) АТФ, аденозінтрифосфат (Sol. Natrii adenosintriphosphatis) ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ГІПОТЕНЗИВНОГО ЛІКУВАННЯ ГЛАУКОМИ Холіноміметичні препарати Пілокарпіну гідрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) Карбахол (Carbacholum) Ацеклідин (Aceclidinum) Антихолінестеразні препарати Армін (Arminum) Езерин (Eserinum) Прозерин (Proserinum) Фосфакол (Phosphacolum) Тосмілен, демекарі бромід (Tosmilenum, Demecarii bromidum) Симпатоміметики. Адренергічні засоби Адреналін (Adrenalinum), епі (Ерру), епінефрин (Epinephrin), офтан-дипівефрин (Oftandipivephrin) Дипіваліл епіфрин (Dipivalyl epiphrin), дипівефрин (Dipivephrin) Клофелін (Clophelinum), ізоглаукон (Isoglaucon) Апраклонідин (Apraclonidin), іопідин (iopidine) Антиадренергічні засоби. Бета-адреноблокатори. Арутимол (Arutimol), тимололу малеат (Timolol maleate), окумед (Ocumed), оптимол (Optimol), тимолол (Timololum), тимолол-пос (Timolol-POS), блокарден (Blocarden), тимоптик (Timoptic) Фотіл (Fotil), фотіл-форте (Fotil-forte) Проксодолол (Proxodolol) Бетаксолол (Betaxolol), бетоптик (Betoptic) Простагландіни. Латанопрост (Latanoprost), ксалатан (Xalatan) Комбіновані препарати. Тимпіло (Timpilo) Фотіл (Fotil) Фотіл-форте (Fotil-forte) ІНГІБІТОРИ КАРБОАНГІДРАЗИ Діакарб (Diacarb), ацетазоламід (Acetazolamide) Трусопт (Trusopt), дорзоламіду гідрохлорид (Dorzolamide hydrochloridum) 5 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Рескула (Rescula), унопростон (Unoprostone) МІДРИАТИЧНІ ЗАСОБИ Атропіну сульфат (Atropini sulfas) Скополаміну гідробромід (Scopolamini hydrobromidum) Гоматропіну гідробромід (Homatropini hydrobromidum) Платифиліну гідротартрат (Platiphyllini hydrotartras) Адреналіну гідрохлорид (Adrenalinihydrochloridum) Фетанол (Phetanolum) Мідриацил, тропікамід (Mydriacyl, Tropicamid) Цикломед (Cyclomed) Ірифрин (Irifrin), фенілефрин (Phenylephrine) ВІТАМІНИ ТА ЇХНІ АНАЛОГИ Вітамін А, ретинол (Vitaminum A, Retinolum) Риб'ячий жир (Oleum Jecoris Aselli) Цитраль (Citralum) Тіаміну бромід (Thiamini bromidum), вітамін В1 Вітамін В2, рибофлавін, рибофлавін-мононуклеотид (Riboflavinum, Riboflavinummononucleotidum) РЕЧОВИНИ, ЩО ВІДНОВЛЮЮТЬ ПРИРОДНУ ВОЛОГІСТЬ РОГОВИЦІ Офтагель (Oftagel), карбомер (Carbomer) Корнерегель (Corneregel) Сльоза натуральна (Tears naturale) Вітасик (Vitacic) Відисик (Vidisic) Лакрисин (Lacrysin) Концентрації компонентів: Α1 - від 1 до 25000 нМ А2 - концентрація, достатня для стабілізації рН у потрібному діапазоні, концентрація переважно в межах від 0,1 до 1000 мМ, найбільше переважно в межах від 1 до 100 мМ, потрібний діапазон рН визначений виходячи зі стабільності компонента А1 і оптимального рН очних крапель і переважно становить від 4,5 до 8,5, більш переважно від 5 до 8, найбільше переважно - від 6 до 7. A3 - концентрація визначається експериментально й залежить від вибору конкретного стабілізатора. При цьому молярна концентрація стабілізатора повинна перевищувати концентрацію компонента А1, перевищення переважно повинне становити від 10 до 1000000 разів, краща концентрація стабілізатора перебуває в діапазоні від 0,0001 % до 1 %, особливо переважно від 0,01 % до 0,2 %. А4 - концентрація визначається виходячи із прийнятих вимог до очних крапель, залежно від обраного пролонгатора, переважно в діапазоні від 0,001 до 1 % (вага до об'єму). А5 - концентрація, що забезпечує фізіологічно-прийнятні осмотичні властивості розчину (максимально наближені до осмотичних властивостей очної рідини). А6 - концентрація консерванту залежить від вибору конкретного консерванту й варіюється в діапазоні від мінімальної концентрації, що забезпечує стабільність всієї композиції при зберіганні, до максимальної концентрації, що не робить шкідливого впливу на тканини ока, у першу чергу -роговицю. А7 - концентрація додаткової діючої речовини визначається відповідно до фармакологічних властивостей конкретної речовини, при цьому концентрація може бути зменшена розраховуючи на посилення лікувального ефекту за рахунок комбінування додаткової діючої речовини з мітохондріально-адресованим антиоксидантом. У рамках даного винаходу кращим варіантом фармацевтичної композиції, що відповідає рецептурі 1, є нижчеподана композиція (композиція складу 1) суміш із розрахунку на 1 флакон, що містить 5 мл очних крапель: SkQl - бромід Натрію дигідрофосфат Натрію гідрофосфат додекогідрат Гідроксиметилпропілметилцелюлоза Бензалконію хлорид Натрію хлорид Вода очищена близько770 нг близько 4,4 мг близько 4,7 мг близько 10 мг близько 5 мкг близько 45 мг до 5,0 мл. 6 UA 104320 C2 При цьому SkQl - бромід являє собою наступну сполуку, фармакологічно прийнятного ступеня чистоти. O H3C H3C P O Br SkQl 5 10 15 20 25 30 35 40 45 + Важливим аспектом даного винаходу є той факт, що в складі зазначеної композиції діюча речовина досить стабільна, відвернена її сорбція на поверхні флаконів (підтвердження -див. експериментальні приклади). Також у порівнянні з простим водяним розчином SkQl, описаним у рівні техніки, композиція містить хімічно сумісний з SkQl полімер - пролонгатор. Не кожний з таких полімерів, рутинно застосовуваних у складі очних крапель, виявився сумісним з SkQl деякі дестабілізували сполуку. Приготовлені за вищенаведеною рецептурою очні краплі виявилися ефективними при лікуванні цілого ряду очних хвороб людини й тварин (див. експериментальні приклади). Отже, аспектом винаходу є застосування вищевказаних очних крапель для лікування пацієнтів, що страждають від різних патологій зору, а також для профілактики цих патологій. "Різні патології зору" включають, але не обмежені: катарактою, глаукомою, запальними (включаючи аутоімунні) захворюваннями очей, різними формами макулярної дегенерації (MD) та іншими пов'язаними з нею симптомами, а саме: атрофічною (сухою) MD, ексудативною (вологою) MD, віковою макулопатією (ARM), хороідальною неоваскуляризацією, відшаруванням пігментного епітелію сітківки (PED), атрофією пігментного епітелію сітківки (RPE). У поняття "макулярної дегенерації (MD)" також входять всі хвороби очей, що не належать до вікових змін організму людини, а саме: хвороба Беста або вітелліформ, хвороба Штаргардта, юнацька макулодистрофія, хвороба Бера, хвороба Сорсбі, ніздрювата дистрофія або хвороба Дойна. "Симптоми, пов'язані з макулярною дегенерацією" включають, але не обмежені: друзами, оточеними білувато-жовтуватими плямами, субмакулярним дисковидним рубцем тканин, хороідальною неоваскуляризацією, відшаруванням пігментного епітелію сітківки (PED), атрофією пігментного епітелію сітківки (RPE), анормальним розростанням кровоносних судин хороіду, змазаною або порушеною областю зору, центральною мертвою крапкою, пігментними аномаліями, змішаним шаром тонкої грануляції, розташованої на внутрішній стороні мембрани Бруха, потовщенням і зниженою проникністю мембрани Бруха. Вищеописана композиція може бути використана для ефективної профілактики або терапії всіх форм макулярної дегенерації та інших пов'язаних з нею синдромів або симптомів, незалежно від причин, що викликали їх. Причини, що викликають макулярну дегенерацію включають, але не обмежені: генетичною або фізичною травмою, хворобами, такими як діабет, або інфекції, зокрема, бактеріальні. В одному з аспектів даного винаходу пацієнтом є людина. В іншому аспекті даного винаходу пацієнтом є свійська тварина - собака, кішка, кінь або інша. У цьому випадку композиція застосовується як ветеринарний препарат. Експериментальні приклади 1. Стабільність діючої речовини в складі фармацевтичної композиції складу 1. 1. Дослідження стабільності водних розчинів SkQl (10 мМ фосфат Na рН 6.5 0.9 % NaCl) у діапазоні концентрації до 250 нМ показало, що додавання 0.01 % бензалконію хлориду запобігає зниженню концентрації діючої речовини при зберіганні протягом 24 годин при кімнатній температурі. 7 UA 104320 C2 Концентрація бензалконію хлориду, % 0 (контроль) 0.01 0.01 0.01 0.01 5 10 Додана концентрація SkQl, нМ 250 250 180 100 50 Певна концентрація SkQl через 24 години, Нм 104 254 180 97 56 Відносний вміст SkQl, % 42 102 100 97 112 Як видно з наведених даних, під час відсутності бензалконію хлориду спостерігається зниження концентрації SkQl на 58 %. Це явище повністю попереджується додаванням 0.01 % бензалконію хлориду поза залежністю від початкової концентрації SkQl. 2. Порівняння впливу двох найпоширеніших пролонгаторів в очних каплях (метилцелюлоза МЦ та гідроксипропілметилцелюлоза - ГПМЦ) на стабільність водних розчинів SkQl (10 мМ фосфат Na рН 6.5, 0.9 % NaCl, 0.01 % бензалконію хлориду) показало, що тільки додавання 0.2 % ГПМЦ стабілізує концентрацію діючої речовини при зберіганні протягом 50 діб за кімнатної температури. Вміст Відносний вміст SkQl після пролонгаторів інкубації протягом 50 днів, % 0.2 % ГПМЦ 93 0.2 % МЦ 79 контроль 83 15 20 25 30 35 40 45 2. Клінічні випадки застосування фармацевтичної композиції складу 1 у ветеринарній практиці Ветеринарний клінічний Випадок 1: Вид, порода тварини: собака, цверк шнауцер Стать: кобель Вік: 2005 ρ народження (4 роки) Дата надходження: 04 грудня 2008 року Історія захворювання - собака сліпий з листопада 2008 року. З 2007 року погано бачив у темряві. Зараз орієнтується тільки на звук. Власник зауважує, тварина хвора 1 рік. Звернув увагу на зміну поводження тварини під час вечірньої прогулянки. Не розрізняє господарку в групі 5-6 чоловік. Погано орієнтується вдень, натикається на предмети. Хазяїв впізнає тільки по голосу. Орієнтується в сутінках на звук. Чи є звертання до фахівця первинним або повторним - звертання первинне. Результати проведених раніше досліджень - дослідження раніше не проводилися. Діагноз захворювання поставлений раніше - точний діагноз поставлений не був. Лікування у той період і його ефективність (з детальним описом курсу терапії) - не проводилося. Спадковість Даний клінічний випадок є спадковим Стан на момент надходження в клініку Загальний стан тварини - задовільний, Собака не бачить. Зовнішній огляд: повіки нормального об'єму, очна щілина в нормі, кон'юнктива блідо-рожевого кольору, роговиця блискуча, сферична, прозора, волога, не містить судин. Передня камера глибока, реакція райдужної оболонки на світло відсутня. Попередній діагноз і його обґрунтування 1. Діагноз основного захворювання, включаючи ступені важкості, форма захворювання, характери перебігу (гостре, підгостре, хронічне, рецидивуюче, затяжне та ін.), фаза активності патологічного процесу, ступені (стадії) функціональних розладів - Генералізована прогресуюча атрофія сітківки. 2. Діагноз ускладнення основного захворювання - немає. 3. Діагноз супутнього захворювання (якщо є) - немає. Дані лабораторних, інструментальних методів дослідження й консультації фахівців 1. Специфічні тести: лабіринт, реакція на ватяний м'ячик, реакція на світло й т.д. - у тесті з лабіринтом, натикалася на перешкоди у темряві й на світлі, не реагувала на ватяну кулю, що падає поруч, реакція райдужної оболонки на світло була відсутня. 2. Інструментальні тести: аналіз крові на наявність вірусних і бактеріальних патогенів (за необхідності), автоімунних реакцій (за необхідності), ретинографія й ретинофотографія - аналіз на лептоспіроз - негативний. Ретинографія проводилася. Ретинофотографія виявила зміну 8 UA 104320 C2 5 10 кольору t. Lucidum гіперрефлекторну, судини, що виходять із диска зорового нерва стоншені, диск зорового нерва білого кольору. 3. Клінічний діагноз і його обґрунтування Розгорнутий діагноз основного захворювання: 1. - назва захворювання - генералізована прогресуюча атрофія сітківки. 2 стадія 2. - клінічна, клініко-морфологічна або патогенетична його форма - сліпота, поверхня t. Lucidum змінена, гіперрефлекторна, дрібні судини сітківки відсутні, великі стоншені. Характер плину - хронічний. 3. - ступені (стадії) функціональних розладів або тяжкості захворювання - порушення функції зору в темряві й на світлі, тварина не бачить великі стаціонарні, або рухомі предмети. Запропоноване лікування Фармацевтична композиція складу 1 по 1 краплі 2 рази на день. Дані представлені в таблиці. Таблиця Щоденник Дата Методи дослідження Динаміка розвитку захворювання 04.12.08 1. Лабіринт 2. Реакція на ватяний м'ячик 3. Реакція на світло 4. Ретинографія 5. Ретинофотографія Відс. Відс. Відс. (мідріаз) Див. додаток Килимова зона t. Lucidum гіперрефлекторна, дрібні судини сітківки відсутні, магістральні судини стоншені, ДЗН білого кольору. Праве око: А-хвиля - 56,5 мкВ. Ретинограма В-хвиля - 9,5 мкВ. Ліве око: А-хвиля - 9,4 мкВ, В-хвиля -15 мкВ 24.12.08 1. Лабіринт Відс. 2. Реакція на ватяний м'ячик + Відс. 3. Реакція на світло Позитивна Очне дно без змін. Собака перестав натикатися на предмети вдень, уночі не бачить. Зі слів господарки почав краще орієнтуватися особливо вдень. 13.04.09 1. Лабіринт позитивна 2. Реакція на ватяний м'ячик позитивна 3. Реакція на світло позитивна Зір збережений, собака бачить, добре орієнтується в будь-який час доби. Тести позитивні. Зір збережений Ретинографія Праве око: А-хвиля - 56,5 мкВ. В-хвиля - 203,5 мкВ. Ліве око: А-хвиля -45 мкВ, В-хвиля - 45,5 мкВ Призначена терапія Фармацевтична композиція складу 1 по 1 краплі 1 раз на день. По 1 краплі 1 раз на день. 15 Заключний епікриз Собака, породи цверк шнауцер, на кличку Гвинтик у віці 4 років надійшов у клініку 04.12.2008. У результаті збору анамнезу, при клінічному огляді була виявлена генералізована прогресуюча атрофія сітківки. Собака не бачить. Сліпота спостерігається протягом 1 року, 9 UA 104320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 килимова зона t. Lucidum гіперрефлекторна дрібні судини сітківки відсутні, магістральні судини стоншені, ДЗН білого кольору. Було призначене лікування краплями композиції складу 1, по 1 краплі 2 рази на день. Через 20 днів застосування крапель, собака став бачити краще вдень. Через 2 місяці застосування крапель став бачити вдень і в темний час доби. Тести позитивні. Клінічна картина очного дна без змін. Показники ретинографії: 04 грудня 2008 року. Праве око: А-хвиля - 56,5 мкВ. В-хвиля - 9,5 мкВ. Ліве око А-хвиля - 9,4 мкВ, В-хвиля -15 мкВ 13 квітня 2009 Праве око: А-хвиля - 56,5 мкВ. В-хвиля - 203,5 мкВ. Ліве око А-хвиля - 45 мкВ, В-хвиля - 45,5 мкВ 3. Клінічні випадки застосування фармацевтичної композиції складу в комбінованій терапії захворювань ока свійських тварин. 1. Собака, 9 років, безпородний. Надійшов на прийом до клініки наприкінці січня 2009 року з ознаками геморагічного хоріоретиніту й папіліту. На момент огляду тварина не бачила, спостерігався стійкий мідріаз. З 30-го січня 2009 р. було призначене лікування: Дексаметазон (метильований фторпреднізолон) 0,1 % оч. краплі. По 1 краплі 4 рази на день Через 10 хвилин Фармацевтична композиція складу 1, оч. краплі По 1 краплі 1 раз на день Через 10 хвилин Емоксипін (Метилетилпіридинол) 1 %, оч. краплі По 1 краплі 3 рази на день. На 16 березня 2009 року тварина стала бачити, що підтверджено появою сигналу електроретинограми. Після цього застосовується тільки фармацевтична композиція складу 1 (без додаткових препаратів) як підтримуюча терапія. 2. Собака, 11 років, лабрадор. Надійшов на прийом до клініки у вересні 2008 року з діагнозом увеодерматологічний синдром (ендогенний увеїт індукований автоімунним дерматитом). На момент огляду тварина не бачила. Лікування. 1. Цикломед, оч. краплі По 1 краплі 2 рази на день Через 10 хвилин 2. Пренацид, оч. краплі По 1 краплі 1 раз на день Через 10 хвилин 3. Індоколір, оч. краплі По 1 краплі 2 рази на день Через 10 хвилин 4. Бетоптік, оч. краплі По 1 краплі 3 рази на день Через 10 хвилин 5. Фармацевтична композиція складу 1, оч. краплі По 1 краплі 1 раз на день Через 10 хвилин 6. Емоксипін 1 %, оч. краплі По 1 краплі 3 рази на день. 30.01.2009 була проведена ЕРГ, яка виявила, що функціональна активність сітківки дуже гарна, тварина бачить. У лікуванні увеїту вдалося домогтися значної ремісії захворювання, але процес хронічний, тому повного видужання не буде. Триває підтримуючатерапія за допомогою фармацевтичної композиції складу 1. 3. Собака, 7 років, німецька вівчарка. Надійшов на прийом до клініки у вересні 2008 року з діагнозом ендогенний увеїт індукований лептоспірозом. Зір був збережений. Лікування. 1. Пренацид, оч. краплі По 1 краплі 1 раз на день Через 10 хвилин 2. Індоколір, оч. краплі По 1 краплі 2 рази на день Через 10 хвилин 3. Бетоптік, оч. краплі По 1 краплі 3 рази на день Через 10 хвилин 4. Фармацевтична композиція складу 1, оч. краплі По 1 краплі 1 раз на день 10 UA 104320 C2 Через 10 хвилин 5. Емоксипін 1 %, оч. краплі По 1 краплі 3 рази на день. Лікування було закінчено в листопаді 2008 року повним видужанням. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики патологій зору, що складається з нижчеперерахованих компонентів: компонент А1 - мітохондріально-адресований антиоксидант, компонент А2 - рН буфер, компонент A3 - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданта, компонент А4 - пролонгатор (загусник), компонент А5 - ізотонічний компонент, при цьому перераховані вище компоненти являють собою: компонент А1 - мітохондріально-адресований антиоксидант, що являє собою сполуку, яка складається із адресуючої частини, лінкерної групи та антиоксиданта, яка має наступну загальну формулу (І): A 20 L B n , де А - ефекторна група - антиоксидант, що має, як варіант, наступну структуру: O Y m * * O 25 , та/або її відновлена форма, де m - ціле число 1-3; Y - однакові або різні замісники, що являють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; або два віцинальних Y зв'язані між собою таким чином, що утворюють структуру: O R1 R2 * O 30 35 40 та/або її відновлену форму, де R1 і R2 однакові або різні замісники, що незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл або нижчий алкокси; L - лінкерну ланку, що являє собою: а) простий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, не обов'язково заміщений одним або більше замісником, і який за необхідності містить один або більше подвійних або потрійних зв'язків; б) природний ізопреноїдний ланцюг; n - ціле число 1-40, переважно від 2 до 15, особливо переважно від 5 до 11; В - являє собою: а) Скулачев-іон Sk: + Sk Z", де Sk - ліпофільний катіон; Z - фармакологічно прийнятний аніон; б) заряджений гідрофобний пептид з 2-20 амінокислот, а також його сольвати, солі, ізомери або пролікарські форми, переважно компонент А1 являє собою SkQ1-бромід: 11 UA 104320 C2 O H3C H3C P O + Br 5 10 15 20 25 30 35 40 та/або його відновлена форма, при цьому поряд із Вr як аніон може бути вибраний будь-який 2інший фармакологічно прийнятний аніон, такий як Сl , SO4 та ін.; компонент А2 - рН буфер, що складається з компонентів, фармакологічно прийнятних у складі очних крапель, таких як фосфатний буфер, ацетатний буфер, боратний буфер, карбонатний буфер, цитратний буфер, трис-буфер, глутаміновий буфер, буфер епсилон-амінокапронової кислоти; компонент A3 - стабілізатор концентрації мітохондріального антиоксиданта, що перешкоджає оборотній та необоротній сорбції компонента А1 на стінках флакона, та є ліпофільним катіоном, переважно вибраним зі списку: фармакологічно прийнятна сіль бензалконію, переважно бензалконію хлорид, берберину, пальматину, тетрафенілфосфонію, тетрабутил амонію; компонент А4 - пролонгатор (загусник), переважно гідроксипропілметилцелюлоза; компонент А5 - ізотонічний компонент, що забезпечує осмотичні властивості композиції, прийнятні для очних крапель, переважно вибраний зі списку: хлорид натрію, гліцерин, манітол, сорбітол, пропіленгліколь, більш переважно кращим ізотонічним компонентом є хлорид натрію; за умови, що кількість компонентів у рецептурі зменшують, якщо використовують речовини, одночасно виконуючі функцію декількох компонентів А1-А5. 2. Фармацевтична композиція за п. 1 для лікування очей, яка відрізняється тим, що містить наступні компоненти (з розрахунку на 5 мл розчину) SkQ1 - бромід близько 770 нг натрію дигідрофосфат близько 4,4 мг натрію гідрофосфат додекогідрат близько 4,7 мг гідроксиметилпропілметилцелюлоза близько 10 мг бензалконію хлорид близько 5 мкг натрію хлорид близько 45 мг вода очищена до 5,0 мл, включаючи композицію, у якій кількості зазначених компонентів варіюють у межах ±15 % у зв'язку з обмеженням точності виробництва. 3. Застосування композиції за п. 1 або 2 для лікування й профілактики очних патологій і хвороб. 4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є макулодистрофія сітківки. 5. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є катаракта, у тому числі стареча катаракта, діабетична катаракта. 6. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є яка-небудь патологія сітківки (ретинопатія), відшарування сітківки, судин сітківки, судинної оболонки ока, зорового нерва, у тому числі - атрофії зорового нерва, центральні й периферичні хореоретинальні дистрофії, увеїти. 7. Застосування за п. 3, де патологією є внутрішньочний крововилив, травматичний крововилив. 8. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є запальне захворювання в тому числі кон'юнктивіт, очні виразки, кератит, сухий кератокон'юктивіт. 9. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що патологією є глаукома. 10. Спосіб профілактики та/або лікування патологій зору пацієнта, який включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції, охарактеризованої в пункті 1 або 2. 11. Застосування за будь-яким з пп. 3-9, яке відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є людина. 12. Застосування за будь-яким з пп. 3-9, яке відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є тварина, у тому числі свійська тварина, у тому числі собака, кішка, кінь. 12 UA 104320 C2 5 13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є людина. 14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що пацієнтом, для лікування або профілактики хвороби якого застосовується композиція, є тварина, у тому числі свійська тварина, у тому числі собака, кішка, кінь. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Фармацевтическая композиция для применения в медицинской и ветеринарной офтальмологии

Автори англійською

Skulachev, Maxim Vladimirovich

Автори російською

Скулачев Максим Владимирович

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/122, A61P 27/02, A61K 31/66

Мітки: застосування, мітохондріально-адресованого, медичний, антиоксиданта, ветеринарний, офтальмології, основі, композиція, фармацевтична

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/15-104320-farmacevtichna-kompoziciya-na-osnovi-mitokhondrialno-adresovanogo-antioksidanta-dlya-zastosuvannya-v-medichnijj-ta-veterinarnijj-oftalmologi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція на основі мітохондріально-адресованого антиоксиданта для застосування в медичній та ветеринарній офтальмології</a>

Подібні патенти