Фармацевтична композиція на основі антагоністів nk2 для застосування у педіатрії
Номер патенту: 91988
Опубліковано: 27.09.2010
Автори: Маджі Карло Альберто, Алеотті Альберто, Альтамура Маріа
Формула / Реферат
1. Застосування антагоніста тахікініну для виготовлення фармацевтичних композицій, що мають придатну для перорального введення форму і придатні для застосування у педіатрії для лікування колік у немовлят, причому антагоніст тахікініну є антагоністом NK2, вибраним з наведеної нижче групи:
цикло((Аsn(-D-2-деоксі-2-ацетамідо-Glc)-Аsр-Тrp-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2
-5
)) (непадутант);
цикло((Аsn(-D-галактопіранозил)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2
-5
));
цикло((Asn(4-O-(-D-Glc)-(
-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2
-5
));
цикло((Dар(лактобіоніл)-Аsр-Тrp-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2-5
)).
2. Застосування за п. 1, причому антагоніст NK2 являє собою непадутант.
3. Застосування за п. 1, причому згадана форма для перорального введення являє собою краплі для педіатрії або сироп.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, причому антагоніст тахікініну використовують у концентрації від 0,01 мг/мл до 50 мг/мл.
5. Застосування за п. 4, причому антагоніст тахікініну використовують у концентрації від 0,1 мг/мл до 10 мг/мл.
6. Фармацевтична композиція для перорального введення для застосування у педіатрії, яка містить антагоніст тахікініну, у формі крапель для педіатрії або сиропу, причому антагоніст тахікініну є антагоністом NK2, вибраним з наведеної нижче групи:
цикло((Аsn(-D-2-деоксі-2-ацетамідо-Glc)-Аsр-Тrp-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2
-5
)) (непадутант);
цикло((Аsn(-D-галактопіранозил)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2
-5
));
цикло((Asn(4-O-(-D-Glc)-(
-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2
-5
));
цикло((Dар(лактобіоніл)-Аsр-Тrp-Рhе-Dар-Lеu)цикло(2-5
)).
7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що антагоніст NK2 являє собою непадутант.
8. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що концентрація антагоніста тахікініну становить від 0,01 мг/мл до 50 мг/мл.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що концентрація антагоніста тахікініну становить від 0,1 мг/мл до 10 мг/мл.
10. Харчовий продукт для годування немовлят, який містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 6-9.
11. Харчовий продукт за п. 10, який відрізняється тим, що являє собою молоко.
Текст
1. Застосування антагоніста тахікініну для виготовлення фармацевтичних композицій, що мають придатну для перорального введення форму і придатні для застосування у педіатрії для лікування колік у немовлят, причому антагоніст тахікініну є антагоністом NK2, вибраним з наведеної нижче групи: цикло((Аsn( -D-2-деоксі-2-ацетамідо-Glc)-Аsр-ТrpРhе-Dар-Lеu)цикло(2 -5 )) (непадутант); цикло((Аsn( -D-галактопіранозил)-Аsр-Тrр-РhеDар-Lеu)цикло(2 -5 )); 2 (19) 1 3 91988 4 11. Харчовий продукт за п. 10, який відрізняється 10. Харчовий продукт для годування немовлят, який містить фармацевтичну композицію за будьтим, що являє собою молоко. яким з пп. 6-9. Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять антагоніст тахікінінів, зокрема, нейрокініну А, для лікування колік у немовлят. Тахікініни являють собою групу нейропептидів, до якої входять речовина Ρ (SP), нейрокінін Α (ΝΚΑ) та нейрокінін В (ΝΚΒ), рецептори яких широко розповсюджені у центральній та периферичній нервових системах. Зокрема, рецептор ΝΚΑ (ΝΚ2) широко експресований у периферичній нервовій системі ссавців. До різноманітних ефектів, які спричиняються селективною стимуляцією рецептора ΝΚ2, належать модулювання скорочування гладеньких м'язів та чутливості внутрішніх органів до болю. Антагоністи ΝΚ2 можуть розглядатися як засоби, здатні регулювати надмірне скорочування гладеньких м'язів при будь-яких патологічних станах, наприклад, при подразненнях або спазмах, при яких вивільнення тахікінінів сприяє розвитку розладу. Зокрема, бронхоспазматичний компонент астми, кашель, подразнення легенів, подразнення кишечнику, спазми кишечнику, локальні спазми сечового міхура та уретри при цистіті, ниркові інфекції та коліки можна вважати станами, при яких введення в організм антагоніста ΝΚ2 може бути терапевтично ефективним (Магнан та ін. - A.L. Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). Останнім часом можливою терапевтичною мішенню для антагоністів тахікінінів вважається також синдром подразненої кишки (IBS) (Камільєрі М. Camilleri, Gastroenterology, 2001, 120, 652). IBS клінічно характеризується хронічним болем у животі, пов'язаним із порушенням стану кишечнику (запором та/або діареєю). У пацієнтів, що страждають на IBS, спостерігається знижений больовий поріг стосовно до болів у внутрішніх органах: це означає, що подразники внутрішніх органів при низькій інтенсивності (наприклад, розширення ободової кишки), які не сприймаються здоровими людьми як болісні, навпаки, відчуваються пацієнтами з IBS як болісні та виснажливі (вісцеральна гіпералгезія). У минулому терапевтичні заходи з усунення болю у пацієнтів з IBS були спрямовані на зміну перистальтики кишечнику шляхом застосування протиспазматичних, проносних та посилюючих перистальтику засобів або протипроносних засобів. Останнім часом вісцеральна гіпералгезія вважається принциповим патофізіологічним явищем у симптоматиці IBS (Майєр та Гебгарт - Е.А. Mayer, F.G. Gebhart, Gastroenterology, 1994, 107, 271). Зроблено висновок, що лікарські засоби, здатні коригувати вісцеральну гіпералгезію, можуть значно вдосконалити лікування IBS. На тваринних моделях з'ясовано, що антагоністи NK2 здатні послаблювати вісцеральну гіперчутливість, спричинену різноманітними подразниками (Антон та ін. - P.M. Anton et al., Pain, 2001, 92, 219; Маклін та ін. - P.G. McLean et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 337, 279). У патентній літературі за кілька років описано різноманітні сполуки, що виявляють антагоністичну активність стосовно тахікінінів взагалі та стосовно NKA зокрема. Відомі також приклади сполук, які мають характеристики змішаних антагоністів NK2/NK3, NK1/NK2 та NK1/NK2/NK3. У WO 93/21227 описано антагоністи NK2 біциклічної будови; їхня низька водорозчинність до цього часу заважає будь-якому можливому застосуванню цих сполук як фармацевтичні засоби, незважаючи на їхню активність in vitro, яка становить певний інтерес. У ЕР815126 описано антагоністи NK2 такої самої біциклічної будови, як сполуки за WO 93/21227, але із введеним до складу молекули гідрофільним фрагментом, який забезпечує їхню більшу придатність для розроблення фармацевтичних засобів. Одна зі сполук, описаних у ЕР815126, а саме непадутант, коригує гіпералгезію у тваринних моделях IBS (Тулуз - М. Toulouse, Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 193). Незважаючи на це, антагоністи NK2, описані у ЕР815126, виявляють ще недостатню біодоступність при пероральному введенні, яка зумовлює повну незадовільність їх застосування цим шляхом. Зокрема, непадутант виявив дуже низьку біодоступність (1%) при пероральному введенні у формі розчину пацюкам (Ліппі - A. Lippi et al., Drug Metab. Disp., 1998, 26, 1077) та у формі сухого порошку людям-добровольцям. З численних прикладів патентної літератури, яка стосується цього предмету, можна згадати WO 0129066, де описано моноциклічні антагоністи NK2, та WO 03037916, де описано антагоністи NK2 лінійної будови з основними характеристиками. Коліки немовлят (ІС) є широко розповсюдженим розладом у немовлят, причина якого точно не з'ясована. Надмірний плач, очевидно, має місце як реакція на болісні скорочення кишечнику, пов'язані, можливо, з алергією на коров'яче молоко, непереносність лактози або метеоризм під час фізіологічного дозрівання шлунково-кишкового тракту, яке може характеризуватися тимчасовим підвищенням чутливості кишечнику. Коліки немовлят уражають дітей як при грудному, так і при штучному вигодовуванні. Незважаючи на сприятливе та короткочасне клінічне протікання колік немовлят, вони є дуже напруженим процесом для батьків, які часто шукають медичної допомоги. Серед лікарських засобів, які звичайно пропонуються та застосовуються з різною ефективністю при коліках у дорослих, відома лише незначна кількість таких, які є потенціально придатними (або принаймні розглядаються як потенціально придатні) для лікування колік немовлят. Це зумовлюється тим, що етіопатогенез при коліках немовлят не можна зіставити з будь-яким шлунково-кишковим розладом у дорослих, а також неможливістю застосування випробуваних на дорослих лікарських засобів на педіатричному рівні при одночасному 5 91988 6 гарантуванні безпечності та переносності. Ця обконкретно, продукти, що входять до групи, яку ставина заважає застосуванню антихолінергічних складають: засобів для лікування колік у немовлят у зв'язку з цикло((Asn( -D-2-деокси-2-ацетамідо-Glc)-Aspвиникненням негативних ефектів (Уїльямс та ін. Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2 -5 )) (непадутант, прикJ. Williams et al., British Med. J. 1984, 288: 901); лад 4); різноманітні спроби втручання у харчування немоцикло((Asn( -D-галактопіранозил)-Аsр-Trpвлят із терапевтичною метою не спричинили клініPhe-Dap-Leu)цикло(2 -5 )) (приклад 12); чно значущих результатів (Уейд та ін. - S. Wade et цикло((Аsn(4-O-( -D-Glc)-( -D-Glc)-Asp-Trpal., British Med. J. 2001, 323: 437). Застосування Phe-Dap-Leu)цикло(2 -5 )) (приклад 17); лікарських засобів, які поглинають кишкові гази цикло((Dap(лактобіоніл)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар(полісилоксанів, симетикону) також є сумнівним Leu)цикло(2 -5 )). внаслідок відсутності клінічних свідчень (ефект Додаткову групу сполук - антагоністів NK2, виявляється не кращим, ніж при застосуванні плаяким віддається перевага, відповідно до цього цебо; Меткаф та ін. - T.J. Metcalf et al., Pediatrics, винаходу складають сполуки, описані у WO 1994, 94: 29-34; Даніельсон та ін. - В. Danielsson et 03037916, зокрема, продукти формули (І) за пп. 1al., Acta Paediatr. Scand. 1985, 74: 446-450). 8, більш конкретно, продукти, що входять до групи, З огляду на вищезгадану відмінність кишкових яку складають: розладів у дорослих та колік немовлят, застосуN [N (бензо[b]тіофеніл-2-ілкарбоніл)-1вання антагоністів тахікінінів, зокрема, антагоністів аміноциклопентан-1-карбоніл]-D-фенілаланін-NNK2 або змішаних антагоністів NK2/NK3, NK1/NK2 [3(морфолін-4-іл)пропіл]амід (Приклад 1); та NK1/NK2/NK3, для лікування колік немовлят до трифторацетат[1(2-феніл-1(R)цього часу ніколи не пропонувалося. {[(тетрагідропіран-4-ілметил)піперидин-4Незважаючи на відсутність певних висновків, ілмещо пояснювали б причини колік у немовлят, нетил]карбамоїл}етилкарбамоїл)циклопентил]аміду сподівано виявлено, що лікарський засіб, здатний 6-бромбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (Приблокувати больову симптоматику та надмірну пеклад 69); ристальтику кишечнику без зміни основних функ[1(2-феніл-1(R)-{[(тетрагідропіран-4цій кишечнику немовляти, може бути успішно заілметил)піперидин-4стосований у терапії колік немовлят. ілмеЗ урахуванням цього при виготовленні фарматил]карбамоїл}етилкарбамоїл)циклопентил]амід 6цевтичних композицій, ефективних при лікуванні бромнафталін-2-карбонової кислоти (Приклад 72); колік немовлят, можна використати профіль акти[1(2-феніл-l(R)-{[(тетрагідропіран-4вності, який виявляють антагоністи NK2 або зміілметил)піперидин-4шані антагоністи NK2/NK3, NK1/NK2 та ілмеNK1/NK2/NK3. тил]карбамоїл}етилкарбамоїл)циклопентил]амід 5Дійсно, при застосуванні до дитинчат пацюків йодбензофуран-2-карбонової кислоти (Приклад антагоністи NK2 виявили придатність для запобі127); гання підвищеній швидкості проходження вмісту [1(2-феніл-1(R)-{[(тетрагідропіран-4через кишечник, індукованій введенням селективілметил)піперидин-4ного агоніста NK2, без впливу на основну перисілметальтику кишечнику. тил]карбамоїл}етилкарбамоїл)циклопентил]амід 6Таку активність, продемонстровану на дитинметилбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (Прикчатах пацюків, можна використати як основу для лад 139); прогнозування лікування колік у дитинчат ссавців а також сполуки, описані у WO 0129066, зоквзагалі, зокрема, у немовлят. рема, продукти формули (І) за пп. 1-3, більш конкУ ЕР815126 описано низку антагоністів NK2, ретно, продукти, що входять до групи, яку складазокрема, непадутант, як потенціальні лікарські ють: засоби для лікування патологічних станів у доросцикло{-Suc[1-(R)-2(4-морфолін-4-іл-піперидинлих. 1-іл)ацетиламіно]-Тrp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)Однак було зазначено, що при випробуваннях CH2NH]-} (приклад 2); цих антагоністів, у тому числі непадутанту, як на цикло{-Suc[1-(R)-2(4-морфолін-4-іл-піперидинтваринах, так і на людях, виникали ускладнення, 1-іл-ацетил)аміно]-Тrр(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2пов'язані з низькою біодоступністю цих засобів при C6H5)-CH2NH]-} (приклад 4). пероральному застосуванні. Ще одну групу сполук, яким віддається переАвторами цього винаходу несподівано було вага для цілей цього винаходу, складають сполуки з'ясовано, що біодоступність цих сполук, у тому - антагоністи NK2 або змішані антагоністи числі непадутанту, значно покращувалася при NK2/NK3, NK1/NK2 та NK1/NK2/NK3, вибрані з застосуванні лікарських форм, що містили ці актигрупи, яку складають: вні сполуки, до дитинчат пацюків, що забезпечу(S)-N-[4-(4-ацетамідо-4-фенілпіперидин-1-іл)вало їх особливу придатність для використання у 2-(3,4-дихлорфеніл)бутил]-N-метилбензамід (салікуванні колік немовлят, при яких пероральне редутант, SR48968, фірма Sanofi-Aventis); введення є найбільш зручним та найпростішим 4-[1-[2-[1-(циклопропілметил)-3(S)-(3,4способом застосування. дихлорфеніл)-6-оксопіперидин-3-іл]етил]азетидинДо групи антагоністів NK2, яким віддається 3-іл]піперазин-1-сульфонамід (UK224671, фірма перевага, належать сполуки, описані у ЕР815126, Pfizer); зокрема, продукти формули (І) за пп. 1-10, більш 7 91988 8 (+)-(R)-N-[1-[2-[4-бензоїл-2-(3,4приклад, фруктові ароматизатори, полуничний дифторфеніл)морфолін-2-іл]етил]-4ароматизатор, малиновий ароматизатор, вершкофенілпіперидин-4-іл]-N',N'-диметилсечовина вий ароматизатор), солюбілізатори (наприклад, (SR144190, фірма Sanofi-Aventis); полісорбат, полівінілпіролідон, карбоксиметилце5(S)-(3,4-дихлорфеніл)-1-(4,4люлоза), консерванти та антиоксиданти (напридифторциклогексилметил)-5-[2-[3-(4клад, сорбінова кислота та аскорбінова кислота) фторпіперидин-1-іл)азетидин-1-іл]етил]піперидинта інші допоміжні речовини. 2-он (UK290795, фірма Pfizer); Ці допоміжні речовини призначені також для S-оксид N-[2-(3,4-дихлорфеніл)-4маскування можливого гіркого смаку використову[спіро[бензо[b]тіофен-1(3Н),4'-піперидин]-1'ваної активної речовини. іл)бутил]-N-метилбензаміду (YM38336, фірма Для введення в організм пацієнта ці препарати Yamanouchi); можна додавати до харчових продуктів, що застофумарат N-[2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-оксосовуються для годування немовлят, зокрема, до 1,2,3,4-тетрагідроспіро-[ізохінолін-1,4'-піперидин]молока. 1'-іл)бутил]4-фтор-N-метилбензаміду (YM44781, Приклади Нижче подано необмежувальні прифірма Yamanouchi); клади здійснення цього винаходу. 2-феніл-3-[4-(1-піперидиніл)піперидин-1Приклад 1 ілметил]-N-[1(S),2,2-триметилпропіл]хінолін-4Препарат у формі крапель для застосування у карбоксамід (SB414240, фірма GlaxoSmithKline); педіатрії, який містить (на 100мл водного розчину): 2-бензил-4-(2-бензилоксіетил)-1-(N-третбутилкарбамоїл-L-глутамініл-LНепадутант 0,20г триптофіл)семікарбазид (ТАС363, фірма UCB); Полісорбат 80 1,25г 5-(3,4-дихлорфеніл)-4(R)-[N-метил-3,5Глюкоза 40г біс(трифторметил)бензамідо]-N-[2Сорбінова кислота 0,10г оксопергідроазепін-3(R)-іл]-2(Е)-пентенамід Натрієва карбоксиметилцелю- 2,0г (DNK333, фірма Novartis); лоза цитрат 3-ціано-N-[2(S)-(3,4-дихлорфеніл)-4-[4Малиновий ароматизатор 0,0035г [4-метокси-2-[[S(S)Вершковий ароматизатор 0,0015г. метилсульфініл]феніл]піперидин-1-іл]бутил]-Nметилнафталін-1-карбоксаміду (ZD2249, фірма Приклад 2 AstraZeneca); Препарат у формі крапель для застосування у фумарат 3-ціано-N-[2(S)-(3,4-дихлорфеніл)-4педіатрії, який містить (на 100мл водного розчину): [4-[2-[(8)-метилсульфініл]-феніл]піперидин-1іл]бутил]-N-метилнафталін-1-карбоксаміду Непадутант 0,20г (ZD6021, фірма AstraZeneca); Полісорбат 80 1,25г N-[2-(3,4-дихлорфеніл)-4-[3-оксо-1,2,3,4Глюкоза 25г тетрагідроспіро[ізохінолін-1,4'-піперидин]-1'Сорбінова кислота 0,10г іл)бутил]3,4,5-триметокси-N-метилбензамід Натрієва карбоксиметилцелю- 2,0г (YM44778, фірма Yamanouchi); лоза гідрохлорид 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4Малиновий ароматизатор 0,0035г (3,4,5-триметоксибензоїл)-морфолін-2-іл]Вершковий ароматизатор 0,0015г. етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3Н)-4'-піперидин] 2(S)оксиду (R113281, фірма Sankyo); Приклад 3 N-[3(R)-(3,4-дихлорфеніл)-5-[4-[3(R)-(NПрепарат у формі крапель для застосування у метилкарбамоїлметил)-2-оксопіперидин-1педіатрії, який містить (на 100мл водного розчину): іл]піперидин-1-іл]-2(2)-(метоксііміно)пентил]-Nметил-3,5-дихлорбензамід (SCH206272, фірма Непадутант 0,20г Schering). Полісорбат 80 1,0г Фармацевтичні препарати, придатні для лікуГлюкоза 40г вання колік немовлят, являють собою пероральні Сорбінова кислота 0,10г форми, зокрема: - краплі для педіатрії, Натрієва карбоксиметилцелюлоза 2,0г - сиропи. Полівінілпіролідон (Povidone F12) 2,0г. Для виготовлення вищезазначених фармацевтичних форм антагоніст тахікініну, зокрема, антаПриклад 4 гоніст NK2, що застосовується як активний інгредіПрепарат у формі крапель для застосування у єнт, використовують у концентрації від 0,01мг/мл педіатрії, який містить (на 100мл водного розчину): до 50мг/мл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 0,1мг/мл до 10мг/мл. Згадані Непадутант 0,20г препарати можна застосовувати один або кілька Полісорбат 80 0,5г разів на добу, залежно від потреби та на основі Глюкоза 40г рекомендацій лікаря-куратора. Сорбінова кислота 0,10г У препаратах присутні також фармацевтично Гідроксипропіл-бетадекс 10г. прийнятні допоміжні речовини для застосування у педіатрії, наприклад, підсолоджувачі (цукри, в тоПриклад 5 му числі глюкоза), смакоароматичні домішки (на 9 91988 10 Препарат у формі крапель для застосування у ли контрольній групі, яка не одержувала агоніста педіатрії, який містить: NK2. Було з'ясовано, що внутрішньоочеревинне введення p-Ala8-NKA(4-10) у дозі 15мкг/кг здатне [1(2-феніл-1(R)-{[(тетрагідропіран-410мг спричинити значне підвищення швидкості прохоілметил)-піперидин-4дження вмісту через кишечник. ілметил]карбамоїл}етилкарбамоіл) b) Пацюкам у віці від 7 діб до 10 діб, як самциклопентил]амід 6кам, так і самцям, вводили перорально композиметилбензо[b]тіофен-2-карбонової кисцію, яка містила непадутант, у дозах 0,5мг/кг та лоти 2,5мг/кг відповідно за 2год, 4год та 6год перед Моноетиловий простий ефір діетиленглі- 250мг внутрішньоочеревинним введенням селективного колю агоніста NK2 -Ala8-NKA(4-10) у дозі 15мкг/кг, вибПолісорбат 20 250мг раній як доза, здатна спричинити значне підвиЛимонна кислота 10мг. щення швидкості проходження вмісту через кишечник. Виявлено, що введення непадутанту здатне Біологічна активність значною мірою запобігти підвищенню швидкості Композиції відповідно до цього винаходу були проходження вмісту через кишечник, індукованому випробувані на біологічну активність in vivo на ностимуляцією рецепторів NK2 агоністом -Ala8вонароджених пацюках за поданою нижче методиNKA(4-10). кою. c) За відсутності введення агоніста NK2 -Ala8а) Пацюкам у віці від 7 діб до 10 діб, як самNKA(4-10) введення композицій, що містили непакам, так і самцям, вводили внутрішньоочеревинно дутант, не впливало на основну швидкість прохоселективний агоніст NK2 -Ala8-NKA(4-10) у дозі дження вмісту через кишечник у дитинчат пацюків, 15мкг/кг. Потім тваринам вводили перорально 10% вимірювану через 6год після введення у дозі суспензію вугілля в 1% розчині метилцелюлози в 2,5мг/кг. об'ємі 15мл/кг. Таку саму суспензію вугілля вводи Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use
Автори англійськоюAleotti Alberto, Altamura Maria, Maggi Carlo Alberto
Назва патенту російськоюФармацевтическая композиция на основе антагонистов nk2 для применения в педиатрии
Автори російськоюАлеотти Альберто, Альтамура Мариа, Маджи Карло Альберто
МПК / Мітки
МПК: A61K 38/12, A61P 1/06, A61K 31/55, A61K 31/451, A61K 31/00
Мітки: педіатрії, основі, фармацевтична, антагоністів, застосування, композиція
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/5-91988-farmacevtichna-kompoziciya-na-osnovi-antagonistiv-nk2-dlya-zastosuvannya-u-pediatri.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція на основі антагоністів nk2 для застосування у педіатрії</a>
Попередній патент: Застосування титаноорганічних алкоксіамінів як вулканізуючого агента полі(діоргано)силоксанових каучуків
Наступний патент: Виробництво тютюнових фільтрів
Випадковий патент: Інтерферометрично-поворотний пристрій для вимірювання показника заломлення ізотропних та анізотропних матеріалів в діапазонах міліметрових та сантиметрових довжин хвиль