Фармацевтична композиція на основі мікронізованого прогестерону, спосіб її одержання і застосування

1. Фармацевтична композиція, що містить мікронізований прогестерон, лецитин сої і щонайменше одну олію, вибрану із групи, що включає соняшникову олію, оливкову олію, олію кунжуту, олію ріпаку і олію мигдалю. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що відношення прогестерон/олія(ї) складає від 0,15/1 до 3/1, переважно від 0,25/1 до 2/1, більш переважно, від 0,40/1 до 1/1, і найбільш переважно 0,67/1. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що відношення лецитин сої/олія(ї) складає від 0,005/1 до 0,3/1, переважно від 0,01/1 до 0,2/1, більш переважно від 0,040/1 до 0,1/1 і найбільш переважно 0,067/1. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка відрізняється тим, що містить естроген або його похідне типу ефіру, переважно вибране із групи, що включає 17 -естрадіол, естрон, 17 етиніл-естрадіол, валерат естрадіолу або фітоестрогени, при цьому найбільш переважним є 17 естрадіол. C2 2 (19) 1 3 77451 4 Крім того, даний винахід стосується способу реакції на арахіс розглядається як складна алерприготування даної фармацевтичної композиції, а гологічна проблема. також її використання. [Dutau та ін., La Presse Medicale, том 28, Прогестерон являє собою гормон, який синтестор.1553] на основі спостережень дійшли висновзується у жіночому організмі, головним чином, яєку, що показник зростання числа випадків алергіччником під час фази, що належить до періоду, ної реакції на арахіс серед широких верств насеякий настав після утворення зародкової клітини, лення оцінюється як 1,3%. або до періоду утворення лютеїнізуючого гормону Описані випадки ранньої чутливості до арахісу (прогестерону), більш точно, синтезується клітиу немовлят, які ніколи не споживали арахіс в його нами жовтого тіла і, у меншій мірі, наднирковими звичайному вигляді, але придбали цю чутливість в залозами та плацентою під час другої половини утробі матері (in utero) або із споживанням матевагітності. Можливий також неендокринний синтез ринського молока, молока, отриманого в пологопрогестерону, зокрема, синтез на рівні нейронів. вих будинках, що має у своєму складі рослинні Недостатність секреції прогестерону у жінки жири (олію арахісу), чи через лікарські препарати, може призвести до втрати нею біологічних ознак: приготовлені у вигляді олійних розчинів. дітородної функції, здібності протистояти впливу UTROGESTAN® може бути призначений при гормону, сприяючого статевому дозріванню у чобагатьох терапевтичних показаннях, у тому числі й ловіків (впливу на стан шкіри), протистояти дії естяк додаток до фази утворення лютеїнізуючого горогену, чоловічого статевого гормону (з виникненрмону (прогестерону) під час циклів запліднення у ням ознак, викликаних надмірним впливом пробірці (in vitro) (FIV - фертилізація у пробірці), а чоловічого статевого гормону: приливів, психогентакож у випадках виникнення загрози викиду чи них розладів, наприклад, відчуття тривоги, депредля запобігання повторенню викиду через недосивного стану, надмірної ваги тощо ...). Подібна статність фази утворення лютеїнізуючого гормону недостатність прогестерону може призвести до (прогестерону) аж до дванадцятого тижня вагітнофункціональних розладів та до різних їх клінічних сті. Виходячи з цього, у принципі, існує теоретична проявів, зокрема: можливість піддати плід дії UTROGESTAN® внут- передменструальних синдромів; рішньоутробно (in utero). - порушень менструального циклу через дизоУ даний час кожного разу, коли виявляються вуляцію або ановуляцію; випадки алергії на арахіс, існує суперечність думок - виникнення доброякісних мастопатій; щодо здатності олії арахісу збуджувати алергічну - перименопауз та менопауз. реакцію організму. Можна навести цілий ряд пубОднак оральне приймання прогестерону має лікацій, що підтверджують цю думку: [Taylor та ін., серйозний недолік, зважаючи на слабку кишкову Allergy Clin. Immunol, том 68, с.372 (1981); Monyretабсорбцію та інтенсивний печінковий метаболізм Vautrin та ін., Pediatr. Allergy Immunol, том 5, c.184 (короткий період плазматичного напіврозпаду) (1994); Sabbah i Lauret, Allergie Immunologie, том цього гормону. На сьогоднішній момент відомо, що 26, c.380 (1994); de Montis та ін., Arch. Pediatr., том тільки вагінальний, ректальний і внутрішньом'язо2, c.25 (1995)]. вий способи введення фармацевтичного засобу Виходячи з ситуації, що склалася, заявник можуть підтримувати прогестерон на рівні фізіоло(Societe Demanderesse) узявся за розробку нового гічної фази утворення лютеїнізуючого гормону фармацевтичного складу із заміною олії арахісу (прогестерону) протягом декількох годин, наступіншими оліями, застосування яких не пов'язане з них після його введення. таким високим ризиком виникнення алергічної реВ описі до заявки на видачу патенту [на винаакції, сконцентрувавши при цьому всі зусилля на хід FR 76 0036007 LABORATOIRES BESINSзбереженні переваг вже існуючого складу. ISCOVESCO] вже пропонувалося вирішення техніПісля проведення численних робіт та дослічної задачі поліпшення якості та підвищення інтеджень, у процесі яких було випробувано багато нсивності всмоктування природного прогестерону рослинних олій, вибір прийшовся на соняшникову травним трактом. Дійсно, тут була розроблена олію, оливкову олію, олію кунжуту, ріпаку і мигдатехнологія приготування м'яких капсул, що містять лю. Дійсно, застосування цих олій дає можливість тонко подрібнений прогестерон, суспендований в усунути ризик виникнення алергічної реакції, зберіолійній суспензії. Синергічний (сумарний) резульгши при цьому увесь набір фізико-хімічних та кінетат, отриманий завдяки тонкому подрібненню протичних характеристик вже існуючого складу гестерону і застосуванню молекул, що містять жиUTROGESTAN®, характеристик, які визначили його рні кислоти з довгим ланцюгом, безперечно, успіх. Враховуючи те, що процес приготування вже дозволив використати існуючі біоенергетичні реіснуючого у даному рівні техніки складу зерви прогестерону при оральному прийманні. UTROGESTAN® відбувається в масштабах широко Склад отримав широке визнання в усьому світі. розгорнутого виробництва, включаючи етапи, Він продається у Франції під торговельною маркою освоєння яких вимагало вирішення вельми непроUTROGESTAN®. стих питань, до заслуг заявника слід віднести те, Олією, яка служить основою для приготування що йому вдалося модифікувати склад без збільолійної суспензії в UTROGESTAN®, є арахісова шення числа проблем, пов'язаних з його виробниолія. цтвом. Арахіс (Arachis hypogae) є бобовою однорічУ контексті даного винаходу, олії можуть бути ною рослиною, яка у період цвітіння приваблює рафінованими або нерафінованими. Рафінована жовтими кольорами сімейства метеликових. олія - це олія, яку одержують у процесі поділу на Однак ось вже 15 років виникнення алергічної складові частини необробленої олії і яку піддають 5 77451 6 цілому ряду очисних операцій. Рафінована олія Протягом попередніх досліджень щодо вибору це очищена олія, у якій присутня незначна кільолії заявник несподівано для себе встановив, що кість домішок і яка звільнена саме від потенційно поєднання лецитину сої з обраними оліями, відпоалергізувальних протеїнів, якими є, наприклад, відно до даного винаходу, виявилося дуже цікаклейковина. вим, оскільки воно не змінювало гранулометрії У фармацевтичному складі за даним винахотонко подрібненого прогестерону, суспендованого дом тонко подрібнений прогестерон знаходиться, в олії. Крім того, ніяких значних відмінностей не переважно, у суспендованому стані у соняшникоспостерігалося між складом на основі олії арахісу і вій олії, оливковій олії, олії кунжуту, ріпаку, мигдаскладом, що містить олії, які використовуються лю або у суміші з окремих чи з усіх цих олій разом. відповідно до винаходу, враховуючи гранулометЗаявнику відомий патент [на винахід US 5 140 ричний розподіл тонко подрібненого прогестерону 021], виданий на ім'я GENESIS SYSTEMS у суспензії. CORPORATIONS (Maxson та ін.), в якому описана Що стосується інших олій, стосовно яких пром'яка капсула, що містить тонко подрібнений проводилися випробування, то за результатами вигестерон, який знаходиться у суспендованому стапробувань їхні гранулометричні показники виявині в одній із олій, перелічених вище. У даному палися різними і залежали від того, був присутній у тенті в числі представлених олій названо досліджуваному продукті лецитин сої чи ні. Порівсоняшникову олію. Проте автори винаходу [за паняно з олією арахісу, обрані відповідно до даного тентом US 5 140 021] перш за все дбали про те, винаходу олії вигідно зарекомендували себе в щоб їх предмет винаходу відрізнявся від фармаплані фізико-хімічних властивостей, які в комплексі цевтичного засобу UTROGESTAN®, тобто від забезпечують: складу на основі олії арахісу, розробленого і нині - порівнянну розчинність при насиченні тонко поставленого на комерційну основу заявником. подрібненим прогестероном; Крім того, тонко подрібнений прогестерон, викори- порівнянні гранулометричні показники сустовуваний [в американському патенті GENESIS спензії; SYSTEMS], описаний як прогестерон, що має дуже - порівнянні показники розкладу (розчинення) у специфічну гранулометрію, відмінну від тієї, яка пробірці (in vitro). характерна для UTROGESTAN®. Проте гранулометричні показники і розчин[Американський патент US 5 140 021] описує ність при насиченні у значній мірі впливають на приготування капсул прогестерону на лабораторзапас біологічної активності прогестерону в живоному рівні і не містить жодної інформації, яка вкаму організмі (in vivo). зувала б на наявність способу приготування капТак, вибір цих олій дозволяє досконаліше орсул у виробничих умовах. Крім того, капсули ганізувати гранулометричний перерозподіл тонко прогестерону за американським патентом не місподрібненого прогестерону в олійній суспензії, а тять лецитину сої, елемента, що становить суттєву також незначних кількостей розчиненого прогестеознаку, яка характеризує фармацевтичний склад рону в олії, отже, забезпечити комплекс необхідзгідно з даним винаходом. Дійсно, лецитин сої них умов для підтримання рівня запасу біологічної відіграє роль речовини, що забезпечує суспендоактивності прогестерону в живому організмі (in ваний стан частинок прогестерону у соняшниковій vivo), подібної до тієї, яка досягається за допомоолії, і водночас мастильного матеріалу, що забезгою UTROGESTAN®. печує капсулювання вмісту при промисловому Фармацевтичний склад, одержаний як приклад виробництві. здійснення даного винаходу, характеризується Даний винахід стосується фармацевтичного відношенням прогестерон/олія(ї), яке складає від складу, що містить тонко подрібнений прогесте0,15/1 до 3/1, переважно, від 0,25/1 до 2/1, більш рон, лецитин сої і, щонайменше, одну олію, обрану переважно, від 0,40/1 до 1/1 і найбільш переважно, із групи, що включає соняшникову олію, оливкову 0,67/1. олію, олію кунжуту, ріпаку і мигдалю. Фармацевтичний склад, одержаний як приклад Відповідно до більш прийнятного варіанта виздійснення даного винаходу, характеризується користання фармацевтичного складу за даним відношенням лецитин сої/олія(ї)5 яке складає від винаходом, тонко подрібнений прогестерон знахо0,005/1 до 0,3/1, переважно, від 0,01/1 до 0,2/1, диться у суспендованому стані у будь-якій із набільш переважно, від 0,040/1 до 0,1/1, найбільш званих вище олій або у суміші з окремих чи з усіх переважно, 0,067/1. цих олій разом. Фармацевтичний склад за даним винаходом У контексті даного винаходу вираз "тонко подможе також містити естроген або його похідні типу рібнений прогестерон" слід розуміти як прогестеефіру, переважно обрані із групи, що включає 17-β рон, щонайменше, 80% частинок якого характериестрадіол, естрон, 17 -етиніл-естрадіол, валерат зуються гранулометричними показниками від 1 до естрадіолу або фіто-естрогени, при цьому най15μм, перевага надається ситуації, при якій 50% більш переважним є 17-β естрадіол. частинок мають гранулометричні показники від 1 Фармацевтичний склад за даним винаходом до 10μм, але найбільш переважною є ситуація, може бути поданий у вигляді м'якої капсули, в жепри якій 25% частинок мають гранулометричні латинованому стані (gelule), у вигляді таблетки показники від 1 до 5μм. Дані гранулометричні поабо у вигляді мікстури, що містить суспензію. казники визначаються за допомогою лазерного Якщо фармацевтичний склад за даним винагранулометра типу Malvern. Процедура виміру ходом інтегрується в якийсь фармацевтичний заописана у прикладах здійснення винаходу за дасіб, кожна дозована одиниця містить від 2мг до ною заявкою на видачу патенту на винахід. 600мг тонко подрібненого прогестерону, переваж 7 77451 8 но, від 30мг до 300мг, ще більш переважно, від дукт, що містить даний порошок, може також 100мг до 200мг. включати зв'язувальні речовини, розщеплювальні Приймання фармацевтичного складу за даним речовини, розчинники і/або мастильні речовини. винаходом може призначатися орально або вагіДаний винахід також стосується використання нально, залежно від терапевтичних показань. тонко подрібненого прогестерону, лецитину сої і, Вагінальне приймання розглядається як альщонайменше, одної олії, обраної із групи, що тернатива оральному прийманню у випадку винискладається з соняшникової олії, оливкової олії, кнення побічних дій, викликаних наявністю прогесолії кунжуту, ріпаку і мигдалю, для приготування терону, наприклад, сонливості після орального лікарської засобу, призначеного для лікування всмоктування, або через протипоказання до орафізіологічного стану, пов'язаного з недостатньою льного приймання, наприклад, при гепатопатії. секрецією прогестерону. Фармацевтичний склад, одержаний як приклад Як приклади таких фізіологічних станів можна здійснення даного винаходу, характеризується назвати недостатність лютеїнізуючого гормону тим, що капсула містить желатин або його еквіва(прогестерону), порушення менструального циклу, лент. передменструальні синдроми, мастодинії, доброяДаний винахід стосується також способу прикісні мастопатії, пременопаузу, безплідність через готування фармацевтичного складу, що містить недостатність лютеїнізуючого гормону (прогестетонко подрібнений прогестерон, лецитин сої і, щорону), страхи, пов'язані з періодом менопаузи, найменше, одну олію, обрану із групи, яка включає локальну контрацепцію, запобігання звичному висоняшникову олію, оливкову олію, олію кунжуту, киду у випадку недостатності лютеїнізуючого горріпаку і мигдалю. мону (прогестерону), загрозу передчасних пологів, Даний спосіб включає наступну послідовність вугри на обличчі, облисіння, запобігання остеопооперацій, при яких: розу, рак матки та епілепсію. - у процесі перемішування змішують олію(ї) з Даний винахід стосується також використання лецитином сої для одержання суміші; тонко подрібненого прогестерону, лецитину сої і, - при перемішуванні до одержаної суміші дощонайменше, одної олії, обраної із групи, що дають тонко подрібнений прогестерон для одерскладається з соняшникової олії, оливкової олії, жання гомогенної суспензії. олії кунжуту, ріпаку і мигдалю, а також естрогену Дана суспензія може вживатися у вигляді судля приготування лікарського засобу, призначеноспензійної мікстури, крім того, вона може бути пого для лікування фізіологічного стану, пов'язаного дана у вигляді м'яких капсул або у вигляді желатиз недостатньою секрецією прогестерону. Естрогенованого продукту. При цьому вона може бути ну або одному з його похідних типу ефіру віддавикористана як склад для просочення абсорбувається перевага при виборі речовини у групі, що льної основи, поданої у вигляді порошку. включає 17-β естрадіол, естрон, 17 -етинілАбсорбувальною основою може служити маестрадіол, валерат естрадіолу або фіто-естрогени, льтодекстрин і/або його похідні, силіцій (окис крепри цьому найбільш переважним є 17-β естрадіол. мнію і т.п.) і/або його похідні, циклодекстрин і/або Далі для кращого розуміння матеріалу заявки його похідні, порошок целюлози і/або його похідні, наводяться приклади здійснення винаходу, що а також їх поєднання, або будь-які інші первинні ілюструють, але не обмежують обсяг його захисту. фармацевтичні склади, що набули подібних власПриклад 1: Фармацевтичний склад у вигляді тивостей. м'якої капсули відповідно до винаходу Склад м'яОброблений таким чином порошок може бути кої капсули за даним винаходом поданий у навеподаний у желеподібному стані або у спресованоденій нижче таблиці 1. му вигляді. Желеподібний або спресований проТаблиця 1 Назва складу Активна речовина: Тонко подрібнений прогестерон Інертні розчинники: Олія або суміш олій за винаходом Лецитин сої Склад Процентний вміст (%) На одиницю (мг) Функція Посилання на стандарти 40,00 100,00 Активна речовина Ph.Eur.3-e вид. 59,60 0,40 149,00 1,00 Розчинник Емульгатор Ph.Eur.3-e вид. USP 24, NF 19, р.2471 Заявник також приготував капсули на 500мг, подібні до капсул на 250мг, описаних вище. Капсули на 500г містять 200мг тонко подрібненого прогестерону, 2мг лецитину сої і, як приклад, 289мг соняшникової олії. Приклад 2: Дослідження розчинності тонко подрібненого прогестерону у різних оліях Щоб обрати оптимальний олійний носій для заміни ним олії арахісу, зберігаючи при цьому всі фізико-хімічні властивості вже існуючого складу, наступні рослинні олії були протестовані щодо розчинності в них прогестерону: - олія арахісу; - оливкова олія; - соняшникова олія з високим вмістом олеїнової кислоти; - олія ріпаку; - олія мигдалю; - олія сої; - олія кунжуту; 9 77451 10 - кукурудзяна олія. Насичені розчини у кожній із олій протягом гоБули приготовлені наступні стандартні роздини перемішували при температурі оточуючого чини: середовища, потім фільтрували через нейлоновий - концентрований розчин: фільтр типу шприца діаметром 25мм, з розміром вміст прогестерону А0098 10мг комірки 0,45μм. олія qsp 20мл Насичені розчини розбавляли до 1/200: - розбавлений розчин: насичений розчин 0,5мл концентрований розчин 1мл тетрагідрофуран (THF) 50мл тетрагідрофуран (THF) 10мл ацетонітрил (qsp) 100мл ацетонітрил (qsp) 20мл Результати (насичена концентрація прогестеМагнітне перемішування тривало протягом 5 рону стосовно досліджуваних олій) показані у табхвилин. лицях 2, 3, наведених нижче: Після цього приготовляли насичені розчини наступним чином: Таблиця 2 Досліджувана олія Олія арахісу Олія ріпаку Соняшникова олія Соняшникова олія з високим вмістом олеїнової кислоти Оливкова олія Концентрація у стані на- Відносний допуск* на показник конценсиченості (мг/мл) трації у стані насиченості (%) 16,77 18,14 +8,2% 17,50 +4,4% 8,29 17,46 -50,6% +4,1% Таблиця 3 Досліджувана олія Олія арахісу Олія мигдалю Олія сої Олія кунжуту Кукурудзяна олія Концентрація у стані насиченості (мг/мл) 18,80 18,98 16,19 19,80 15,60 Відносний допуск* на показник концентрації у стані насиченості (%) +1,0% -13,9% +5,3% -17,0% *Олія арахісу = еталонна олія (олія для посилань) Олія ріпаку, соняшникова, оливкова олія, олія кунжуту і мигдалю успішно витримали випробування на розчинність у насиченому стані. Серед різних постачальників олій як приклад можна назвати наступних виробників: - оливкової олії: LESSIEUR; - соняшникової олії: HENRY LAMOTTE. Приклад 3: Виготовлення м'яких капсул тонко подрібненого прогестерону за даним винаходом Спосіб виготовлення м'яких капсул на основі тонко подрібненого прогестерону за даним винаходом містить операції, при яких: - приготовляють капсули відповідно до будьякого із традиційних способів, відомих фахівцю з існуючого рівня техніки. Наповнюють комплект з 2300000 капсул, забезпечуючи вміст прогестерону 100мг на кожну капсулу, причому у процесі наповнення: - здійснюють контроль атмосфери, забезпечуючи температуру оточуючого середовища 22°С±3°С і відносну вогкість 35%±10%. Зважують наступні інгредієнти: прогестерон 230,00кг соняшникова олія 342,70кг лецитин сої 2,30кг Забезпечують роботу змішувача місткістю 600 літрів під вакуумом. Вводять у змішувач під вакуумом 3/4 кількості соняшникової олії і додають лецитин сої. Повторно створюють вакуум у змішувачі (від 0,7 бар до 0,9 бар), а потім забезпечують роботу на малій швидкості від 10 обертів за хвилину до 15 обертів за хвилину. Додають прогестерон під вакуумом, а потім повторно додають решту з чверті соняшникової олії і доводять температуру до 23°С±3°С. Потім забезпечують інтенсивне перемішування до одержання гомогенного стану. При інтенсивному перемішуванні у змішувачі створюють тиск максимум до 1 бара. Забезпечують безперервне просівання за допомогою сита з розміром чарунки 500μм, і суміш переміщають в бункер для зберігання. Створюють вакуум у бункерах для зберігання, а потім забезпечують умови для перемішування зі швидкістю від 2400 до 2000 обертів за хвилину протягом 15 хвилин. Знову створюють вакуум і знову перемішують протягом 30 хвилин зі швидкістю від 2000 обертів за хвилину до 2500 обертів за хвилину. Перемішування закінчують, але бункери залишають в умовах вакууму протягом 5 хвилин. 11 77451 12 Здійснюють капсулювання згідно з одним із 2мл етанолу, потім розчин піддавали дії ультразспособів, відомих з існуючого рівня техніки. вуку і забезпечували задану кількість розчину Приклад 4: Визначення гранулометрії капсули (Kleptose®), вміщуваного у мірчій колбі за допомовідповідно до даного винаходу гою середовища. Здійснюють порівняльне гранулометричне доПробу розчину відфільтровували, використо® слідження капсул UTROGESTRAN і капсул за вуючи шприцевий фільтр зі скловолокна пористісданим винаходом, що містять соняшникову олію. тю 1μм. Використовують наступне устаткування: Поміщали 7 чашок на водяну баню при постій- лазерний гранулометр Mastersizer 2000 ній температурі, потім переносили 1000мл сере- вимірювальний пристрій Hydro 2000 SM. довища розчину у кожну із 7 чашок. Відповідно до наступного методу: Поміщали одну капсулу у кожну із 6 чашок, пікількість зразків: 1 або 2 краплі з піпетки. сля чого занурювали касети в середовище розчисередовище: відфільтрована насичена соняшну, дотримуючи відстані 25мм±2мм між касетою і никова олія. дном чашки. Дана олія приготовляється при магнітному пеКасети піддавали перемішуванню, а потім приремішуванні і зберігається при температурі 37°С готовляли пробу розчину. протягом години, потім фільтрується через папеЧерез кожний із заданих інтервалів часу (5, 10, ровий фільтр. 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 і 360 Коефіцієнт заломлення: (середній з олії) 1 хвилин) відбирали проби і досліджували їх мето4671. дом спектрофотометрії з використанням приладу Обсяг середовища: 100мл. Spectrophotometrie UV ( : 248нм). Швидкість перемішування: 1800об./хв. Результати досліджень, подані на Фіг.2, покаПроцентний вміст обтюрації: від 10 до 20%. зують, що криві розчинення у пробірці (in vitro) каЗалишковий зрівноважений процентний вміст: псули UTROGESTAN® і капсули за даним винахо