Процес приготування фармацевтичних композицій для уповільненого вивільнення аналогів соматостатину

Реферат: Винахід стосується процесу приготування придатної для ін'єкцій фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, який включає наступні стадії: змішування ланреотидної солі з водним розчином оцтової кислоти; однократну ліофілізацію утвореної суміші; і гідратацію ліофілізату; де кінцева величина рН зазначеної композиції лежить в інтервалі рН 5-7, і на стадії ліофілізації температуру суміші спочатку знижують від кімнатної температури до температури в інтервалі 1-5 °С, а потім утримують на постійному рівні, після цього знижують від температури в інтервалі 1-5 °С до температури нижче -30 °С, а потім утримують на постійному рівні. UA 108872 C2 (12) UA 108872 C2 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується процесу приготування фармацевтичних композицій для уповільненого вивільнення аналогів соматостатину і фармацевтичних композицій, приготованих відповідно до цього процесу. Винахід стосується також фармацевтичних композицій для уповільненого вивільнення аналога соматостатину – ланреотиду. У багатьох випадках лікування пептидами потребується безперервне або багатократне введення ліків пацієнту протягом тривалого часу. При цьому, оскільки багатократні ін'єкції викликають у пацієнта відчуття неспокою і дискомфорту, стає бажаним застосовувати препарати уповільненого вивільнення, що, таким чином, привертає до них все більшу увагу з боку наукових розробок. Є відомими чимало різноманітних процесів приготування пептидних препаратів уповільненого вивільнення. Але ці процеси часто виявлялися відносно складними і нездатними надійно відтворювати один і той самий продукт. У міжнародній патентній публікації WO 2004/030650 був описаний процес приготування препарату уповільненого вивільнення на основі антагоніста GnRH. На противагу даній заявці, гозарелікс (gozarelix: міжнародна невласницька назва), антагоніст фактора секреції лютеїнізуючого гормону (LHRH), відомий раніше за його кодом розробки D-63153, використовувався у лікуванні пацієнтів, що страждали на доброякісну гіперплазію простати (BPH: benign prostatic hyperplasia). У цитованій вище публікації описана реконституція ліофілізованого пептиду низькоконцентрованим розчином мінеральної солі з концентрацією від 5 мг до 50 мг пептиду на мілілітр. Введення отримуваного у результаті препарату пацієнту передбачалося здійснювати протягом часу, що складав до двох годин після вищезгаданої реконституції. У патенті США № 5,595,760 були описані тверда і напівтверда фармацевтичні композиції, що призначалися для уповільненого вивільнення пептидів і складалися із желеутворюючої, розчинної у воді пептидної солі, яка в разі потреби змішувалася з підходящим мономерним ексципієнтом. Ці желеутворюючі композиції після введення їх пацієнту забезпечували уповільнене вивільнення ліків протягом принаймні трьох днів. У міжнародній патентній публікації WO 99/48517 були описані тверда і напівтверда фармацевтичні композиції, що містили желеутворюючу, розчинну у воді пептидну сіль. Процес приготування композиції включав дві стадії ліофілізації, а про додавання кислоти для регулювання кінцевої pH у цій публікації не згадувалося. З погляду вищевикладеного, заявником даного винаходу повідомляється про можливість використання більш простого процесу, який включає лише одну стадію ліофілізації для одержання композицій згідно з винаходом. Таким чином, метою даного винаходу є створення більш простого процесу приготування придатних для ін'єкцій композицій, призначених для уповільненого вивільнення аналогів соматостатину. Крім того, метою даного винаходу є також приготування композицій з узгодженою величиною pH у відносно вузькому інтервалі. Отже, предметом даного винаходу є процес приготування придатної для ін'єкцій фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, який включає такі стадії: • змішування желеутворюючої солі-аналога соматостатину з водним розчином кислоти; • однократну ліофілізацію утвореної суміші; і • гідратацію ліофілізату; де кінцева величина pH зазначеної композиції лежить в інтервалі pH 5-7. Терміни, що використовуються в даному описі, за їхнім змістом та охоплюваним об'ємом відповідають поданим нижче визначенням, за винятком тих випадків, де в тексті опису оговорено інше. Термін "фармацевтично прийнятний" означає в контексті даного опису хорошу фізіологічну переносність ссавцем твариною або людиною. Термін "желеутворюючий" означає здатність сполуки утворювати напівтверді продукти з в'язкістю, підходящою для їх парентерального введення, коли ці продукти є змішаними з чистою водою, водними розчинами, що містять кислотний або основний засіб, підходящий для регулювання pH, або інші розчинники, підходящі для парентерального введення людям. Під аналогом соматостатину слід розуміти похідну або аналог соматостатину, наприклад ланреотид, такий як описано в європейському патенті EP 215171, або аналог соматостатину згідно з описаним у патенті США № 5,552,520 (цей патент сам містить перелік патентів з описами аналогів соматостатину, які включені в даній заявці шляхом посилання). 1 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 Аналог соматостатину, використовуваний у даному винаході, може вибиратися із групи, що складається із ланреотиду [ΒІΜ 23014], октреотиду і BIM-23244, селективного аналога соматостатинових рецепторів підтипов 2 і 5. Сольовими аналогами соматостатину, котрі можуть використовуватися в цілях даного винаходу, є переважно фармацевтично прийнятні солі органічних кислот, наприклад. оцтової, молочної, яблучної, аскорбінової, бурштинової, бензойної, метансульфонової та толуолсульфонової кислот, або фармацевтично прийнятні солі неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана і фосфорна кислоти. Зокрема, це можуть бути ацетатні аналоги соматостатину. Аналог соматостатину під назвою ланреотид, відомий також під кодовим номером BIM 23014 його розробок, продається у формі ланреотидацетату під тоговою маркою SOMATULINE®. Ланреотидацетат являє собою штучний циклічний октапептидний аналог природного гормону соматостатину. Ланреотидацетат є відомим також під хімічною назвою [циклоS-S]-3-(2-нафтил)-D-аланііл-L-цистеїніл-L-тирозил-D-триптофіл-L-лізил-L-валілLцистеїніл-L-треонінамідацетат. Він має молекулярну масу 1096,34 (основи), а його розгорнута формула має такий вигляд: Аналогом BDVI 23244 соматостатину є сполука DPhe-c(Cys-3I Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2 (C50 H66 IN11 O10 S2). В одному з кращих варіантів аналог соматостатину, використовуваний у даному винаході, вибирають із групи, що містить ланреотид [BDVI 23014] та октреотид. В одному з кращих варіантів аналогом соматостатину є ланреотид. В одному з кращих варіантів аналогом соматостатину є октреотид. В одному з кращих варіантів вищезгаданою кислотою є оцтова кислота. В одному з кращих варіантів аналогом соматостатину є ланреотид, а кислотою є оцтова кислота. Оцтова кислота, використовувана в одному з кращих варіантів даного винаходу, може бути у формі льодяної оцтової кислоти і мати чистоту від 95 % до 99,7 % або вище, у кращому варіанті вона може мати чистоту 95 %, 98 %, 99 %, 99,7 % або вище, а в ще кращому варіанті – 99,7 % або вище. В одному з кращих варіантів кінцева стадія процесу згідно з винаходом дозволяє, в разі необхідності, додавати кислоту для одержання композицій з відносно добре узгодженою pH. Таким чином, вода, яка використовується для гідратування ліофілізату, у кращому варіанті містить кислоту в концентрації, підходящій для забезпечення потрібної кінцевої pH. У ще кращому варіанті вода, яка використовується для гідратування ліофілізату, містить оцтову кислоту в концентрації, підходящій для забезпечення потрібної кінцевої pH і/або для забезпечення у фармацевтичній композиції вмісту безводного ацетату 9±2 %(мас.). У ще кращому варіанті вода, яка використовується для гідратування ліофілізату, містить оцтову 2 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислоту в концентрації, підходящій для забезпечення потрібної кінцевої pH і/або для забезпечення у фармацевтичній композиції вмісту безводного ацетату 9,7±0,3 %(мас.). Цей аспект даного винаходу дає перевагу, яка полягає у полегшенні та покращенні регулювання pH, дозволяючи отримувати композиції з більш відповідною кінцевою величиною pH. Зменшити експериментальні відхилення кінцевої величини pH дуже важливо, оскільки pH керує цілою низкою ключових параметрів, в тому числі розчинністю АФІ (активного фармацевтичного інгредієнта) у фармацевтичній композиції. Отже, від pH залежить також в'язкість фармацевтичної композиції, а разом з нею і сила, потрібна для проведення ін'єкції композиції, і розчинність лікарської речовини у фармацевтичній композиції. Зменшення сили, потрібної для здійснення ін'єкції композиції, полегшує користування ін'єкційними голками малого діаметра і робить користування ними більш зручним. Розчинністю лікарської речовини визначається утворення депо у місці ін'єкції. Утворений АФІ (активний фармацевтичний інгредієнт) повільно виділяється із депо шляхом розчиняння і пасивної дифузії у навколишні тканини. У ще одному кращому варіанті, на стадії ліофілізації температура суміші під час ліофілізації: - спочатку знижується від кімнатної температури до 2 °C ± 1 °C, а потім утримується на постійному рівні; - після цього знижується від 2±1 °C до -40±5 °C, а потім утримується на постійному рівні; - далі спочатку зростає від -40±5 °C до 25±5 °C, а потім утримується на постійному рівні; і - після цього зростає до 35±5 °C, а потім утримується на постійному рівні. У ще одному кращому варіанті температура суміші під час стадії ліофілізації послідовно: - на стадії a: спочатку знижується від кімнатної температури до 2 °C ± 1 °C, а потім утримується на постійному рівні; - на стадії b: після цього знижується від 2±1 °C до -40±5 °C, а потім утримується на постійному рівні; - на стадії c: спочатку зростає від -40±5 °C до 25±5 °C, а потім утримується на постійному рівні; І - на стадії d: далі зростає до 35±5 °C (стадія d), а потім утримується на постійному рівні. Тиск під час ліофілізації після зниження температури суміші знижується від атмосферного до 20±5 мкбар і переважно залишається на постійному рівні, коли температура суміші зростає. Тривалість процесу під час ліофілізації у кращому варіанті становить принаймні 60 годин. При цьому під час стадії ліофілізації температура суміші у кращому варіанті: • спочатку знижується протягом часу, що триває до 30 хвилин, ще краще – до 10 хвилин, а потім утримується на постійному рівні протягом 3±1 годин; • знижується далі протягом часу, що триває до 15 хвилин, краще – до 10 хвилин, а потім утримується на постійному рівні протягом 3,5±1 годин; • спочатку зростає протягом 20±5 годин, а потім утримується на постійному рівні протягом принаймні 40 годин; і • далі зростає протягом 1±0,5 години, а потім утримується на постійному рівні протягом принаймні 16 годин. Зокрема, під час здійснення стадії ліофілізації, температура суміші у кращому варіанті: • під час стадії a: спочатку знижується протягом часу, що триває до 30 хвилин, краще – до 10 хвилин, а потім утримується на постійному рівні протягом 3±1 годин; • під час стадії b: знижується далі протягом часу, що триває до 15 хвилин, краще – до 10 хвилин, а потім утримується на постійному рівні протягом 3,5±1 годин; • під час стадії c: спочатку зростає протягом 20±5 годин, а потім утримується на постійному рівні протягом принаймні 40 годин; і • під час стадії d: зростає далі протягом 1±0,5 години, а потім утримується на постійному рівні протягом принаймні 16 годин. В іншому кращому варіанті 25±2 г/л ланреотидної основи і 15±2 %(мас.) оцтової кислоти змішують на першій стадії. У ще одному кращому варіанті фармацевтична композиція містить воду в кількості менше 50 % від кількості, потрібної для повного розчинення ланреотидної солі, а пропорцію води вибирають таким чином, щоб надати композиції напівтвердої консистенції. У кращому варіанті там, де можливо воду додають у кількості менше 30 %, а в ще кращому варіанті – в кількості менше 10 % від кількості, потрібної для повного розчинення сольового аналога соматостатину. В одному з кращих варіантів кінцева pH композиції лежить в інтервалі від pH 5 до 7. У ще кращому варіанті вона лежить в інтервалі від pH 5,5 до 6,5. У ще кращому варіанті вона лежить в інтервалі від pH 5,8 до 6,4. У ще кращому варіанті вона лежить в інтервалі від pH 5,9 до 6,1 3 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іншим предметом даного винаходу є фармацевтична композиція приготована відповідно до процесу, описаного вище. Композиція згідно з винаходом містить безводний ацетат у кількості переважно 7,5±2,5 %(мас.). У кращому варіанті зазначена композиція містить безводний ацетат у кількості 9±2 %, а в ще кращому варіанті композиція містить безводний ацетат у кількості 9,7±0,3 %(мас.). У ще кращому варіанті композиція містить безводний ацетат у кількості від 9,1 до 10,5 %(мас.). В одному з кращих варіантів вищезгадана композиція є здатною вивільняти ланреотид протягом часу, що становить принаймні 15 днів. У кращому варіанті зазначена композиція є здатною вивільняти ланреотид протягом часу принаймні 28 днів. В одному з кращих варіантів зазначена композиція є здатною вивільняти ланреотид протягом часу, що становить принаймні 1 місяць, у ще кращому варіанті – приблизно 2 місяці (56 днів), а в ще кращому варіанті – 2 місяці. В іншому кращому варіанті композиція згідно з винаходом містить від 15 до 35 %, (мас.) ланреотидної основи. В іншому кращому варіанті зазначена композиція містить від 20 до 35 %(мас.) ланреотидної основи. У кращому варіанті вищезгадана композиція містить 25±5 %(мас.) ланреотидної основи. У ще кращому варіанті дана композиція містить 24,6±2.5 %(мас.) ланреотидної основи. У ще кращому варіанті, дана композиція містить приблизно 24,6 %(мас.) ланреотидної основи. Композиція згідно з винаходом у кращому варіанті є придатною для вживання після зберігання при температурі від 2 до 8 °C протягом більше 12 місяців, у ще кращому варіанті – протягом більше 24 місяців. Зазначена композиція у кращому варіанті є придатною для вживання після зберігання при температурі 25 °C протягом 6 місяців. Як зазначалося вище, даний винахід в одному із його аспектів стосується процесу приготування придатної для ін'єкцій фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, яка містить сольовий желеутворюючий аналог соматостатину і водний розчин кислоти. Зазначений процес, використовуваний для приготування фармацевтичних композицій за даним винаходом, включає лише одну стадію ліофілізації. Авторами було виявлено, що pH фармацевтичної композиції впливає як на її придатність до ін'єкцій, так і на швидкість її вивільнення. Для оцінки придатності композиції до ін'єкцій може вимірюватися або її в'язкість (чим вищою є в'язкість композиції, тим нижчою є її придатність до ін'єкцій), або швидкість витікання (чим вищою є швидкість витікання композиції, тим вищою є її придатність до ін'єкцій). Швидкість вивільнення може вимірюватися шляхом проведення тесту in vitro на вивільнення, в якому визначають відсоток вивільнення аналога соматостатину за одиницю часу. Дослідження в'язкості, швидкості витікання і вивільнення фармацевтичної композиції, що містить даний аналог соматостатину, дозволяють визначити прийнятний інтервал pH для цього аналога соматостатину. Як зазначалося вище, в одному із варіантів здійснення винаходу аналогом соматостатину є ланреотид, а водним розчином кислоти – водний розчин оцтової кислоти. У цьому варіанті величина pH композиції виявилася прямо пропорційною концентраціі оцтової кислоти. Звідси випливає, що оптимальну концентрацію оцтової кислоти можна вирахувати із оптимальної величини pH. Кращий варіант процесу за даним винаходом включає змішування ланреотидної основи з оцтовою кислотою, ліофілізацію утвореної в результаті цього суміші і гідратування ліофілізату. Докладно умови, в яких може здійснюватися цей процес, розглядаються нижче; але ці умови можуть змінюватися, наприклад, у випадку використання різних аналогів соматостатину. Ланреотидна основа може змішуватися з оцтовою кислотою у предліофілізаційній рідкій масі, котру після цього завантажують на лотки. У кращому аспекті ці лотки мають висоту 1,5 або 2 мм, а глибина завантаженого в них розчину становить 1,2 мм або менше. Глибина розчину в лотках повинна регулюватися, оскільки вона впливає на кінцеву концентрацію ацетату фармацевтичної композиції. Перед ліофілізацією концентрація ланреотидної основи у кращому варіанті лежить в інтервалі від 20 до 30 г/л, у ще кращому варіанті – в інтервалі від 23 до 27 г/л, а в найкращому варіанті становить 25 г/л. Концентрація оцтової кислоти у кращому варіанті є меншою 20 %, у ще кращому варіанті лежить в інтервалі від 13 до 17 %, а в найкращому варіанті становить 15 %. Ліофілізація може проводитися у звичайних умовах, відомих фахівцям у даній галузі. В одному з кращих варіантів процес ліофілізації може починатися з охолодження розчину в лотках від кімнатної температури до температури, при котрій розчин заморожується, тобто до температури в інтервалі 1-5 °C, а в ще кращому варіанті – до 2 °C. Після цього температура 4 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може залишатися на постійному рівні протягом принаймні однієї години, ще краще – протягом 24 годин, а найкраще – протягом 3 годин. Описана стадія попереднього охолодження дозволяє швидше досягати наступної стадії заморожування, котра, у свою чергу, забезпечує більшу однорідність кристалічної решітки утвореного льоду. Після цього полиці ліофілізатора можуть піддаватися подальшому охолодженню переважно до температури нижче -20 °C, у ще кращому варіанті – до температури нижче -30 °C, а в найкращому варіанті – до температури -40±5 °C. Ця стадія охолодження повинна проводитися якомога швидше, переважно протягом часу, що триває до 15 хвилин, а в ще кращому варіанті – протягом часу, що триває до 10 хвилин. Утворена в результаті тверда речовина у кращому варіанті підтримується при постійній температурі протягом принаймні 2 годин, краще – протягом 2,5 – 4,5 годин, а в найкращому варіанті – протягом 3,5 годин. Ця суміш повинна бути охолодженою протягом часу, достатнього для того, щоб вся її маса була замороженою для сублімації. Процес сублімації може починатися створенням вакууму переважно в інтервалі від 15 до 25 мкбар, а ще краще – до 20 мкбар. Після цього температуру полиць можна спочатку підвищувати переважно протягом принаймні 10 годин, у ще кращому варіанті – протягом часу від 15 до 25 годин, а в найкращому варіанті – протягом 20 годин, до температури переважно в інтервалі від 20 до 30 °C, а в ще кращому варіанті – до 25 °C. Після цього температура розчину може підтримуватися на постійному рівні переважно протягом принаймні 20 годин, а в ще кращому варіанті – протягом принаймні 40 годин. Таким чином, на першій стадії сушки видаляється незв'язана волога й оцтова кислота. Після цього температуру суміші можна далі підвищувати протягом переважно принаймні 15 хвилин, у ще кращому варіанті – протягом часу від 0,5 до 1,5 години, а найкраще – протягом 1 години, до температури переважно 30-40 °C, у ще кращому варіанті до 35 °C. Для завершення стадії ліофілізації температура суміші може утримуватися на постійному рівні протягом переважно 10 годин, а в ще кращому варіанті – протягом принаймні 16 годин. На стадії вторинної сушки видаляється абсорбована волога й оцтова кислота. Ліофілізатом, отримуваним на виході цього процесу в його кращому варіанті, є ланреотидацетат, який містить безводний ацетат у кількості менше 10 %(мас.), а в кращому варіанті – менше 9,6 %. До кінцевої стадії цього процесу залучається гідратування ліофілізату водою, якою служить переважно вода для ін'єкцій. Для змішування необов'язково підкисленої води для ін'єкцій з ланреотидацетатом може використовуватися обладнання, що складається з двох шприців (циліндрів), сполучених між собою триходовим вентилем. Стосовно цього пристрою більш детальну інформацію можна одержати в міжнародній патентній заявці WO 96/07398. За допомогою цього обладнання у шприці (циліндрі), що містить порошковий ліофілізат ланреотидацетату, для зменшення вмісту повітря в цьому порошку створюють вакуум через триходовий вентиль. Після цього воду із другого циліндра можна через триходовий вентиль перепустити у шприц (циліндр), що містить ланреотидацетат. Далі ланреотидацетат може піддаватися статичній гідратації, що триває переважно принаймні дві години. Для гомогенізації утвореної дисперсії вміст цього шприца (циліндра) перепускають через вентиль до іншого шприца (циліндра), і цей процес може багатократно повторюватися шляхом здійснення зворотно-поступового руху двох поршнів при допоміжній роботі електричного міксера. Сила, застосовувана для натискання на кожний із поршнів, може під час процесу змішування збільшуватися, оскільки розчин стає більш насиченим. Як згадувалося вище, якщо pH ліофілізату є вищим заданого рівня pH, то до води для ін'єкцій перед гідратацією може додаватися кислота в кількості, підходящій для забезпечення потрібної величини pH у фармацевтичній композиції. Для цього у кращому варіанті може використовуватися оцтова кислота. Важливим аспектом даного винаходу є вибір найбільш підходящої цільової pH для композиції згідно з винаходом. Експерименти показали, що pH є безпосередньо зв'язаною з концентрацією оцтової кислоти і що обидва ці споріднені фактори впливають на придатність до ін'єкцій і розчинність лікарської речовини у фармацевтичній композиції. Що стосується придатності до ін'єкцій, то зростання pH веде до зниження швидкості витікання і збільшення сили ін'єкції шприца (SIF: syringe injection force), тобто до результатів, котрі обидва знижують придатність композиції до ін'єкцій. Що стосується швидкості вивільнення, то на розчинність лікарської речовини у композиції впливає концентрація ланреотидацетату (і отже pH). Розчинність лікарської речовини є головним чинником, що керує утворенням депо у місці ін'єкції. Зростання pH веде до прискорення утворення депо і, отже, до кращого керування ефектом 5 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вибуху у фармакокінетичному профілі. Крім того, вплив pH на розчинність активної субстанції значно впливає на її вивільнення в тесті in vitro, розробленому для рутинного контролю якості лікарського продукту. Зростання pH веде до зниження профілю вивільнення композиції. Звідси випливає, що для одержання композиції, яка може легко вводитися шляхом ін'єкцій і вивільняє активний інгредієнт протягом тривалого часу, потрібно вибирати таку величину pH, яка б могла забезпечити підходящий компроміс між конкуруючими факторами – придатністю до ін'єкцій і швидкістю вивільнення. Експерименти показали, що у варіанті здійснення винаходу, в якому аналогом соматостатину є ланреотид, а кислотою – оцтова кислота, найбільш підходящі величини pH лежать в інтервалі рН 5,8 – 6,4, що відповідає вмісту безводного ацетату у фармацевтичній композиції від 9,1 до 10,5 %(мас.). Воду можна зручно підкислювати описаним вище чином, якщо концентрація ацетату у твердому ліофілізаті є такою, що pH фармацевтичної композиції буде перевищувати зазначений прийнятний інтервал pH. Додавання оцтової кислоти у воду дозволяє збільшувати вміст безводного ацетату до цільової концентрації. Пропорція аналога соматостатину у композиціях згідно з винаходом визначається часом вивільнення який бажано досягти. Проте вона не може перевищувати максимальну величину, яка відповідає межовій концентрації, при котрій тверда або напівтверда композиція може вводитися шприцом з голкою звичайного діаметра. Зазвичай композиції згідно з даним винаходом містять від 18,3 до 42,7 %(мас.) ланреотидацетату. У кращому варіанті композиції згідно з даним винаходом на основі ланреотидацетату містять від 25 до 35 %, переважно від 25 до 30 % ланреотидацетату, що відповідає 20,5 – 24,6 %(мас.) вмісту чистого ланреотиду. В одному з кращих варіантів композиції згідно з даним винаходом містять 30±3 %(мас.) ланреотидацетату, що відповідає 24,6±2,5 %(мас.) вмісту ланреотидної основи. Інтервал 25-35 %(мас.) вмісту ланреотидацетату в даній композиції відповідає інтервалу 20,5 – 28,7 %(мас.) вмісту у композиції чистої ланреотидної основи. Інтервал 24,4 – 42,7 %(мас.) вмісту ланреотидацетату у даній композиції відповідає інтервалу 20-35 %(мас.) вмісту у композиції чистої ланреотидної основи. Інтервал 24,4 – 36,6 %(мас.) вмісту ланреотидацетату у даній композиції відповідає інтервалу 20 – 30 %(мас.) вмісту у композиції чистої ланреотидної основи. Напівтверді композиції згідно з винаходом призначаються для використання у фармацевтичній галузі. Композиції згідно з винаходом можуть уводитися пацієнту, наприклад, шляхом ін'єкцій за допомогою такого пристрою, як описано в патенті США 6,953,447. Композиції згідно з винаходом можна легко вводити за допомогою шприців з голками приблизно 17 або 18 номеру, що відповідає внутрішньому діаметру голки приблизно 1 мм. Якщо не зазначено іншого, то всі використані в даному описі технічні і наукові терміни мають ті самі значення, що і широко використовувані терміни, добре відомі фахівцям у галузі, до котрої належить даний винахід. Усі цитовані в даному описі публікації, патентні заявки, патенти та інші літературні джерела включені тут шляхом посилання. Нижче наведені приклади, метою котрих є лише ілюстрація описаних вище процесів і котрі не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм даного винаходу. Експериментальна частина Нижче на прикладах здійснення запропонованого процесу ілюстровані загальні стадії, що в ньому використовуються. У наведених тут прикладах використовуються не всі його стадії. Розглянуті загальні стадії супроводжуються детальною інформацією по кожному із прикладів. Перелік фігур креслення На Фіг. 1 представлений графік залежності сили ін'єкції шприца (SIF) (у ньютонах) від величини pH для композицій, приготованих за допомогою процесу згідно з винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації (показано зачерненими кілками), і для композицій, приготованих за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації (показано зачерненими квадратиками). На Фіг. 2 представлений графік залежності швидкості витікання (у мікролітрах за хвилину) від величини pH для композицій, приготованих за допомогою процесу згідно з винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації (показано зачерненими кілками), і для композицій, приготованих за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації (показано зачерненими квадратиками). На Фіг. 3 представлений графік залежності відсотка ланреотидацетату, вивільненого впродовж 2,75 години, від величини pH при тестуванні in vitro для композицій приготованих за допомогою процесу згідно з винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації (показано 6 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 зачерненими кілками), і для композицій приготованих за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації (показано зачерненими квадратиками). На Фіг. 4 представлений графік залежності відсотка ланреотидацетату, вивільненого впродовж 9,25 годин, від величини pH при тестуванні in vitro для композицій, приготованих за допомогою процесу згідно з винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації (показано зачерненими кілками), і для композицій приготованих за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації (показано зачерненими квадратиками). На Фіг. 5 представлений графік залежності відсотка ланреотидацетату, вивільненого впродовж 24,25 годин, від величини pH при тестуванні in vitro для композицій, приготованих за допомогою процесу згідно з винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації (показано зачерненими кілками), і для композицій приготованих за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації (показано зачерненими квадратиками). На Фіг. 6 представлений графік співвідношення між умістом ацетату (рівнем AcOH) і величиною pH композиції. Величина pH представлена як функція вмісту ацетату, у %(мас.) від кількості активної субстанції. Змішування ланреотидацетату з водним розчином оцтової кислоти, супроводжуване першою стадією ліофілізації Була приготована предліофілізаційна рідка маса шляхом регулювання концентрації чистого ланреотиду [BIM 23014] з установленням її на рівень 25±2 г/л у водному розчині 15 % розчину оцтової кислоти. Приготовану рідку масу завантажували на металевий лоток і поміщали в ліофілізатор, полиці якого охолоджували від кімнатної температури до 2 °C протягом 10 хвилин, а потім витримували при цій температурі протягом 3 годин. Після цього охолоджену суміш заморожували при температурі до -40 °C протягом 10 хвилин, а потім витримували при цій температурі протягом 2,75 годин. Для проведення ліофілізації створювали вакуум до 20 мкбар, який підтримували під час процесу нагрівання полиць ліофілізатора при температурі в інтервалі від -40 °C до 25 °C протягом 20 годин, витримування цієї температури протягом ще 63,3 годин і наступного нагрівання до 35 °C упродовж 23 годин. Необов'язкове підкислення Воду для ін'єкцій підкислювали льодяною оцтовою кислотою. Гідратація ліофілізату Порошок ланреотидацетатного ліофілізату змішували з підкисленою водою для ін'єкцій до потрібної концентрації чистого ланреотиду шляхом проведення описаних нижче стадій. Ланреотидацетат і воду наважували і поміщали у два окремі циліндри, обладнані поршнями і з'єднані між собою триходовим вентилем. Перед гідратацією, у циліндрі, що містив порошок ланреотидацетату, через триходовий вентиль створювали вакуум від 100 до 600 мкбар. Після цього у циліндр, що містив ланреотидацетат, знову через триходовий вентиль подавали воду. Далі ланреотидацетат піддавався статичній гідратації впродовж щонайменше двох годин. Після цього дисперсію гомогенізували, перепускаючи її за допомогою поршнів в один та інший бік між цими двома циліндрами через триходовий вентиль. У результаті цього процесу утворювався ланреотидацетатний перенасичений гель. Результати Прикладів 1-9 Умови експериментів, проведених у кожному з Прикладів, представлені у Табл. 1. Таблиця 1 Приклад № Партія 1 04KTS 2202 DS 361/022 04KTS 2205 04KTS 2204 04KTS 2204 04KTS 2204 2 3 4 5 6 Ланреотид, %(мас.) AcOH, %(мас.) pH АФІ 9,9 Додано 0,0 Разом 9,9 24,83 6,01 9,5 0,0 9,5 24,82 6,25 9,2 0,0 9,2 24,75 6,41 8,2 0,0 8,2 24,70 6,86 8,2 0,5 8,7 24,73 6,61 8,2 2,5 10,7 24,60 5,78 45 7 UA 108872 C2 Продовження таблиці 1 7 8 9 5 10 15 FFD04K TS 2205 N006.21 00006 FFD04K TS 2205 7,5 1,2 8,7 24,88 6,51 9,7 1,3 11,0 24,88 5,73 7,5 0,0 7,5 24,87 6,95 У трьох шпальтах, об'єднаних загальним заголовком "AcOH", подані масові відсотки оцтової кислоти. У шпальті "АФІ" вказана кількість оцтової кислоти у ліофілізаті (що зветься також головним активним інгредієнтом) перед гідратацією. У шпальті "Додано" указана кількість оцтової кислоти, доданої у воду, що використовувалася у процесі гідратації. Нулями у шпальті "АФІ" показано те, що стадія необов'язкового підкислення в даних прикладах не використовувалася. У шпальті "Разом" вказані загальні кількості оцтової кислоти, наявної у даних композиціях; ці кількості утворені сумуванням величин, указаних у шпальтах "АФІ" і "Додано". У шпальті "Ланреотид" подані відсотки за масою ланреотидного пептиду, наявного в кінцевій композиції. У шпальті pH указані значення pH кінцевої композиції. Приклади 1-6 відповідають композиціям, приготованим за допомогою процесу згідно з даним винаходом, який включає лише одну стадію ліофілізації; приклади 7-9 відповідають композиціям, приготованим за допомогою процесу, який включає дві стадії ліофілізації відповідно до процесу, описаного в заявці PCT WO 99/48517. Характеристики композицій, приготованих у Прикладах 1-9 Властивості композицій, приготованих відповідно до Прикладів 1 – 9, представлені нижче, у Табл. 2 і на графіках Фіг. 1-6. 20 Таблиця 2 Приклад № 30 35 Середнє витікання мкл/хв. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 25 Середня сила SIF, Ньютон 18,9 21,4 21,8 30,3 25,4 17,2 24,4 17,3 26,7 96,8 83,0 83,5 9,9 34,0 144,8 56,1 136,9 1,0 Середнє вивільнення в рутинному IVT тесті, % Q(2,75 год.) 18,7 17,5 17,3 15,8 18,4 19,5 17,0 20,7 15,7 Q(9,25 год.) 53,3 51,2 48,8 46,0 52,1 54,7 48,2 57,6 45,5 Q(24,25 год.) 92,5 91,6 89,4 87,1 92,0 94,7 88,3 95,2 84,5 Придатність композицій до ін'єкцій виміряли як за силою, потрібною для спорожнення шприца (силою ін'єкції шприца або скорочено SІF(Syringe Injection Force)), так і за в'язкістю композицій, яку оцінювали за швидкістю витікання. Метод вимірювання швидкості витікання був розроблений на основі принципів, закладених у стандарті NF EN ISO 1133.- "Determination of the melt mass flow rate (MFR) and the melt volume flow rate (MVR) of thermoplastics" (Визначення масової швидкості потоку розплаву (MFR) та об'ємної швидкості потоку розплаву (MVR)). Відповідно до цього методу в'язкість розчину визначають непрямо, в умовах з температурним контролем, шляхом вимірювання потоку через стандартизований випробувальний шприц із нержавіючої сталі під дією постійного тиску. Потік перенасиченого гелю через шприц (який є прямо пропорційним в'язкості) виміряли і виражали в одиницях швидкості потоку: мкл/хвилину. Тест щодо сили ін'єкції шприца (SIF) був розроблений для оцінки максимальної сили, потрібної для спорожнення шприца в умовах постійної швидкості переміщування (200 мм/хв.) препарату, що міститься у кінцевому лікарському продукті, у вертикальному положенні шприца. Вивільнення активного інгредієнта вимірювали за допомогою тесту in vitro (ІVT), в якому відсоток вивільненого активного компонента (Q) виміряли через 2,75 год., 9,25 год. і 24,25 год. Тест in vitro щодо вивільнення був предметом спеціальних розробок з прийняттям до уваги 8 UA 108872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 специфічних характеристик композиції, до котрих не був пристосований жодний із звичайних апаратів розчиняння in vitro. У результаті був розроблений малогабаритний пристрій для утримування лікарського продукту, який дозволяє утримувати препарат у діалізуючій мембрані. Був одержаний профіль розчиняння in vitro у фізіологічному розчині за допомогою фармакопейного апарата (перфорованого барабана) розчиняння, як описано в USP тесті Dissolution, apparatus 1 і в монографії Eur.Pharm. 2.9.3 monograph. На Фіг. 1 показаний графік залежності сили ін'єкції шприца (SIF) від pH. На цьому графіку добре видно, що зі зростанням pH сила SIF також зростає, а ступінь зростання сили SIF не залежить від того, який використовується процес ліофілізації – одинарний або подвійний. На Фіг. 2 показаний графік залежності швидкості витікання від pH. Тут можна бачити, що швидкість витікання є обернено пропорційною відносно pH, тобто зі зростанням pH швидкість витікання зменшується. Як і у випадку з концентрацією оцтової кислоти та сили SIF, на швидкість витікання не впливає те, який використовується процес ліофілізації – одинарний або подвійний. На Фіг. 3, 4 і 5 показані графіки залежності пропорції вивільненого активного інгредієнта від величини pH при проведенні тестування in vitro композицій згідно з винаходом; вимірювання кількості вивільнення проводили через 2,75 годин, 9,25 годин і 24,25 годин, відповідно. Ці графіки ясно демонструють, що в умовах постійної концентрації швидкість вивільнення зменшується зі зростанням pH. Приклад 10. Кращий процес приготування композицій згідно з винаходом Була приготована предліофілізаційна рідка маса шляхом розчиняння 25 г/л чистого ланреотиду [BEVI-23014] у водному розчині 15 % розчину оцтової кислоти. Цю рідку масу завантажували у ввігнутий металевий лоток та охолоджували від кімнатної температури до 2 °C протягом 10 хвилин, а потім витримували при цій температурі протягом 3 годин. Після цього охолоджену суміш заморожували при температурі до -40 °C протягом 10 хвилин, а потім витримували при цій температурі протягом 2,75 годин. Далі створювали вакуум 20 мкбар і, підтримуючи його, суміш нагрівали від -40 °C до 25 °C протягом 20 годин, а потім до 35 °C впродовж 16,75 годин. Воду для ін'єкцій підкислювали льодяною оцтовою кислотою до рівня, достатнього для забезпечення кінцевого вмісту безводного ацетату від 9,6 % до 10 %. Після цього підкислену воду і ланреотидацетат змішували до концентрації 24,6 % чистого ланреотиду і від 9,6 % до 10 % безводного ацетату таким чином: ланреотидацетат і воду наважували і поміщали у два окремі циліндри, обладнані поршнями і з'єднані між собою триходовим вентилем. Перед гідратацією, у циліндрі, що містив порошок ланреотидацетату, через триходовий вентиль створювали вакуум від 100 до 600 мкбар. Після цього у циліндр, що містив ланреотидацетат, знову через триходовий вентиль подавали воду. Далі ланреотидацетат піддавався статичній гідратації впродовж щонайменше двох годин. Після цього дисперсію гомогенізували, перепускаючи її за допомогою поршнів в один та інший бік між цими двома циліндрами через триходовий вентиль. У результаті цього процесу утворювався ланреотидацетатний перенасичений гель, який мав pH 6,2. Цілком зрозуміло, що описаний вище специфічний варіант здійснення даного винаходу не обмежує його різноманітних модифікацій і змін, які не виходять за межі об'єму винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Процес приготування придатної для ін'єкцій фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, який включає наступні стадії: • змішування ланреотидної солі з водним розчином оцтової кислоти; • однократну ліофілізацію утвореної суміші; і • гідратацію ліофілізату; де кінцева величина рН зазначеної композиції лежить в інтервалі рН 5-7, і на стадії ліофілізації температуру суміші спочатку знижують від кімнатної температури до температури в інтервалі 15 °С, а потім утримують на постійному рівні, після цього знижують від температури в інтервалі 15 °С до температури нижче -30 °С, а потім утримують на постійному рівні. 2. Процес за п. 1, в якому кінцева величина рН композиції лежить в інтервалі від 5,8 до 6,4. 3. Процес за п. 1, в якому водний розчин кислоти містить оцтову кислоту в концентрації, придатній для забезпечення потрібної кінцевої величини рН. 4. Процес за п. 1, в якому використовуваний для гідратації ліофілізату водний розчин кислоти містить оцтову кислоту в концентрації, придатній для забезпечення вмісту безводного ацетату 9 UA 108872 C2 від 9,1 до 10,5 % мас. за умови отримання кінцевої величини рН композиції в інтервалі від 5,8 до 6,4. 5. Процес за п. 1, в якому 25±2 г/л ланреотиду і 15±2 % мас. оцтової кислоти змішують на першій стадії. 6. Процес за п. 1, в якому під час стадії ліофілізації температуру суміші: • спочатку знижують від кімнатної температури до 2 ± 1 °С, а потім утримують на постійному рівні; • далі знижують від 2 ± 1 °С до -40 ± 5 °С, а потім утримують на постійному рівні; • спочатку підвищують від -40 ± 5 °С до 25 ± 5 °С, а потім утримують на постійному рівні; і • далі підвищують до 35 ± 5 °С, а потім утримують на постійному рівні. 7. Процес за п. 5, в якому тривалість стадії ліофілізації становить принаймні 40 годин, а краще принаймні 60 годин. 8. Процес за п. 6, в якому під час стадії ліофілізації температуру суміші: • спочатку знижують протягом часу, що триває до 30 хвилин, краще до 10 хвилин, а потім утримують на постійному рівні впродовж 3 ± 1 година; • далі знижують протягом часу, що триває до 15 хвилин, краще до 10 хвилин, а потім утримують на постійному рівні впродовж 3,5 ± 1 година; • спочатку підвищують протягом 20 ± 5 годин, а потім утримують на постійному рівні протягом принаймні 40 годин; і • далі підвищують протягом 1 ± 0,5 години, а потім утримують на постійному рівні протягом принаймні 16 годин. 9. Процес за п. 6, в якому, після того, як температура суміші знижується, атмосферний тиск знижується до 20 ± 5 мкбар, і коли температура суміші зростає, тиск залишається на постійному рівні. 10. Процес за будь-яким із пп. 1-9, в якому кількість води, в котрій розчиняється ліофілізат, є менше 50 %, переважно - менше 30 %, у ще кращому варіанті - менше 10 % від кількості, потрібної для повного розчинення ланреотидної солі, і є вибраною такою, щоб надати композиції напівтвердої консистенції. 11. Фармацевтична композиція для уповільненого вивільнення, що приготована відповідно до процесу за будь-яким із пп. 1-9. 12. Композиція за п. 11, яка містить від 15 до 35 % мас., краще 25 ± 5 % мас., а ще краще приблизно 24,6 ± 2,5 % мас. ланреотидної основи. 13. Композиція за будь-яким із пп. 11-12, яка є придатною для вживання після зберігання при температурі від 2 до 8 °С протягом більше ніж 12 місяців, а краще протягом більше ніж 24 місяців. 10 UA 108872 C2 11 UA 108872 C2 12 UA 108872 C2 Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13