Спосіб одержання похідних фенілгуанідину та похідні сульфокислоти як проміжні продукти в синтезі похідних фенілгуанідину

1. Способ получения производных фенилгуанидина общей формулы I: N = c-N H- C O O R NH - CHZ- CHJгде R - ал кил с 1-4 атомами углерода; М водород, натрий, калий или кальций; А группа - S-, -SO- или -SO2-, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное тиокарбамида общей формулы II: R - О - С -NH -С- NH-CH,- СН,- S И It о .. s |f R -О -С - NH- С = N - СНг- CHa - SOjM О SH где R и М имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению с последующей обработкой полученного при этом производного сульфокислоты общей формулы III: I О SQjH где R и М имеют вышеуказанные значения, производным анилина общей формулы IV: где А имеет вышеуказанные значения, в присутствии органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 2. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что окисления проводят перекисью во дорода или мета-перйодатом натрия или ор ганической надкислотой. 3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что окисление проводят перекисью во дорода в присутствии воды и каталитическо го количества молибдена натрия. С > 4. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве надкислоты используют надуксусную или М-хлорнадбензойную кис лоту. 5. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве органического раствори теля используют диметилформамид или диметилацетамид. 6. Производные сульфокислоты общей формулы III: с о со ю со R - O- C- N H- C- NH - CH 2 - CH 2 ~SO 3 M li I О SO3H о где R - алкил с 1-4 атомами углерода; М водород, натрий, калий или кальций; в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных фенилгуанидина общей формулы I: 13323 N NOl C-NH-COOR Изобретение касается нового способа получения известных производных фенилгуанидина, которые обладают антигельминтной активностью и применяются в ветеринарной терапии. Изобретение относится к получению активных ингредиентов общей формулы I: =C-NH-COOR I NHCH -CH -SO M 2 2 3 где R и М имеют вышеуказанные значения, A - группа -S-, -SO- или -SO2-. R-O-C-NH -C-N H-C H2 -СН2 -SO3 M II II If о s -II R-O-C-NH-C=N-CH -СН -SO M и I 2 2 3 SH окисляется необязательно в присутствии неорганического или органического растворителя и полученное при этом новое производное сульфокислоты общей формулы III где R - С1-С4 - алкильные группы; М - атом водорода или ион натрия, калия R-O-C-NH-OCH -СН -SO M 15 I или кальция; О Н | А - -S-, -SO- или -SOz-rpynna. SO Простейший способ получения гуанидинов - взаимодействие солей S-алкил-изотиурония с аммиаком или аминами (I). Обычно реагирует с производным анилина общей используют соли S-метилизотиурония; при формулы IV этом существенным недостатком является образование побочного продукта метилмер- 20 каптана, который имеет неприятный запах, а также весьма токсичен. Кроме того, недостатком является и то, что реакционная способность S-метилгруппы очень низка и реакция может длиться несколько дней. 25 в присутствии органического растворителя. Изобретение основано на утверждении, Патенты, защищающие получение фечто новое соединение общей формулы III, нил гуанидинов общей формулы I, описывает содержащее БОз-группу, взаимодействует с взаимодействие Ы-метокси-карбонил-Ы'-(2производным анилина общей формулы IV нитро-4-пропил-тиофенил)-8-метилзотио- »п значительно быстрее, чем соответствующие карбамида и М'-^-аминоэтилНТ-циано-Ы"производные, содержание SH-rpynny (скометилгуанидина в течение 24 ч с амином (2рость реакции выше более, чем в 15 раз). моль-эквивалента) в ацетонитриле (2). Кроме того, утверждается, что новое соединение общей формулы III может быть полЭтот способ при получении целевого 35 Учено очень простым способом - окислением продукта общей формулы I даже при времесоответствующего Н-производного общей ни реакции, составляющем несколько дней, формулы П. позволяет достичь выход всего 45%. По-виОкисление преимущественно проводят димому, это объясняется тем, что S-метипгкислородом, пероксидом водорода, метаперуппа очень медленно взаимодействует с 4Q риодатом натрия, перманганатом калия, нуклеофильным заместителем и реакция хлоратами, некоторыми надкислотами в приводит в итоге к получению побочных проприсутствии воды и/или органического расдуктов. творителя. В случае окисления с помощью пероксиИзобретение касается получения произда водорода может использоваться в качестводных гуанидина общей формулы I метове растворителя вода, а температура дом, заключающимся в том, что процесса 0-45°С. Для ускорения реакции производное тиокарбамида общей формулы применяют катализатор, например, каталиII тическое количество молибдата натрия. Согласно изобретению, окисление мо50 жет также проводиться с применением органической надкислоты: надуксусной 13323 кислоты, надбензойной кислоты, мета-хлорнадбензойной кислоты или надфталевой кислоты. Производное сульфокислоты общей формулы 111 может взаимодействовать с про- 5 изводным анилина общей формулы IV в присутствии ацетонитрила, диметилсульфоксида при температурах до 0°С до температуры кипения реакционной смеси. Амин общей формулы IV преимущест- 10 венно используют в избытке 5-30%. Согласно изобретения, преимущественно способа в том, что он прост и не приводит к получению пахнущих или токсичных побочных продуктов, а выделенные полупродукты 15 стабильны при комнатной температуре. Процесс идет с хорошим выходом (около 70%) при незначительном времени реакции. Соединения общей формулы II и IV известны в практике и могут быть получены хо- 20 рошо известными методами при соответствующей квалификации. Способ, описанный в изобретении, со провождается следующими примерами (не ограничивающими изобретение). 25 П р и м е р 1. В 100 мл суспендируют 31,33 г ЬЦметоксикарбонил-М'-ф-этилсульфокислота)-тиокарбомида, прибавляют 3 г хлорида натрия и 0,5 г молибдата натрия и охлаждают до 0°С. Затем прикалывают 43 30 мл 33%-ного раствора пероксида водорода, причем 28 мл прибавляют при температуре не более 20°С, а остальное количество - при ' температуре не более 40°С. Продолжительность прикапывания около 1 ч. Смесь охлаж- 35 дают до 10°С, фильтруют, промывают осадок насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. Полученный продукт добавляют к 32 г 2-нитро-4-пропилтиоанилина в 100 мл аце- 40 тонитрила и кипятят смесь с обратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты. (Тонкослойная хроматогра фия: твердая фаза - Polygram Sll G/UV254 смесь растворителей: метанол, уксусная 45 кислота, хлороформ в отношении 95:5:5). Растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 10 г гидроксида натрия, раство ренного в 100 мл воды; раствор фильтруют с небольшим количеством древесного угля и до- 50 водят рН фильтрата до 1.5. Отфильтрованные кристаллы промывают ацетоном. Получают 42,6 г Ы-(метоксикарбонил)-М'-((2-нитро-5пропилсульфенил)фенил)-1Ч"-(2-этилсульфокислота)-гуанидина. Т.пл. 214-215°С. 55 Пример2. ВЗОмл эфира суспендируют 2,41 г Ы-{метоксикарбонил)-М'-{2-этилсульфокислота)-тиокарбамида. При температуре до 20°С прибавляют 5,5 г мхлорнадбензойной кислоты, растворенной в 20 мл эфира. Полученный раствор после 10минутной выдержки смешивают с 3x50 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Получают 2,5 г ЩметоксикарбонилН^'-^этилсульфокислота)амино-имино-метансульфокислоты. Т.пл. 211-216°С. П р и м е р З . В 50 мл уксусной кислоты суспендируют 2,4 г Г\1-(метоксикарбонил)-Ы'(2-этилсульфокислота)-тиокарбамида. При 0°С прибавляют 2,3 г надуксусной кислоты, растворенной в 20 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего упаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют 50 мл диметилацетамида и #2 г 2-нитро-4-пропилсульфониланилина. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия сульфокислоты, что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 50 мл ацетона, фильтруют и полученные кристаллы промывают ацетоном. Получают 3,75 г Ы-(метоксикарбонил)Ы'-(2-нитро-5-пропилсульфонил)фенил-М"(2-этилсульфокислота)-гуанидина). Т.пл. 240245°С. Пример 4. В растворе 0,42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют в 4,2 г ЩметоксикарбонилН^'-^-нитро-б-пропил -сульфенил)фенил)-М"- (2-этилсульфокислота)-гуанидина. Добавляют раствор 2,7 г персульфата калия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего выпаривают в вакууме досуха. Остаток суспендируют в 100 мл горячего метилового спирта и охлаждают до 20°С. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают метиловым спиртом. Получают 3,96 г натриевой соли Ы-(метоксикарбонил)-М'-(2-нитро-6-пропилтии онил)-фенил-1Ч - (2-этил-сульфокислота)-гуанидина. Т.пл. 147-150°С. П р и м е р 5. В растворе 0,42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют 4,2 г Ы-(метоксикарбонил)-М"-(2-нитро-5-пропилсульфенил)-фенил-ІМ"- (2-этилсульфокислота)-гуанидина. К раствору при 20°С прикапывают 6 мл 33%-ного раствора пероксида водорода. После перемешивания в течение 8 ч к реакционной смеси прибавляют 2,2 г хлорида кальция в 10 мл воды. После 20-минутного перемешивания образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают холодной водой и высушивают. Получают 3,97 г кальциевой соли 1М-{метоксикарбонил)-М"-((2-нитро-5-пропил-сульфонил)-фенил)-г>Г-(2-этилсульфокислота}туанидина. Т.пл. 330 С. 7 Примерб. К1 г Ы-(метоксикарбонил}Ы'-(2-этилсульфокислота)-амино-имино- метансульфокислоты, полученной в соответствии с примером 2, прибавляют 1 г 2-нитро-5-пропил-тиониланилина и 5 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты, что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь упаривают досуха и к остатку добавляют 20 мл 1-нормального раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют с древесным углем и доводят рН фильтрата до 1,5 с помощью соляной кислоты. Получают 1,62 г Ы-(меток Упорядник Замовлення 4110 13323 8 сикарбонил)-г>Г-{2-нитро-5-пропил-тионил) -фенил-N"- (2-этилсульфокислота)-гуанидина. Т.пл. 14б-148°С. 5 Пример 7. К 1 г Щметоксикарбонил)1М'-(2-этилсул ьфокислота)-амино-имино- метансульфокислоты прибавляют 1 г 2~нитро-5-пропилсульфониланилинаи 10 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным 10 холодильником до отсутствия исходной сульфокислоти, что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь выпаривают досуха и остаток смешивают с 10 мл 1-нормального раствора гидроксида. 15 Техред М. Морге нта л Коректор А.Обручар Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101