Спосіб одержання похідних к-гетероцікліл – 4 -піперідінамінов або їх солей

Способ получения производных N-гетероциклил-4-пиперидинаминов формулы Т : ? „ L-N; где л - водород, метил; R* - водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил; R2 - водород, С 1 - С і | - и С 7 алкил, С г - С 5 -циклоалкил фенил, галоидфенил, С + - С^ -; -алкил, замещенный одним .. - , или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил галоидме- тилфенил; Н * - водород, галоид, метил, трифторметил; Q - СН или азот; L - С{ - С^.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом, С, - С 4 ~ -алкокси, Сц - С 4 -алкилкарбонилокси, арилом, арилокси, арилтио или амино, дифенил - С* - С^-алкил, '. ди-(галоидфенил) - С чи. Реакционную смесь сливают в возуется 2,2 ч. (48%) 1-(4-фторфенилду и продукт экстрагируют метилбенметил ) -N-[l-[2- (4 -мето кси фен ил) зтиіі]золом. Экстракт сушат, фильтруют -4-пиперидиинлЗ-1Н-бензинидазол-2и выпаривают. Остаток превращают в -амииа, т.пл. 172,9°С. соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Пос- 60 П р и м е р 6 . В соответствии ле перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают, а остаток пос процедурой примера 5 и используя мещают в воду. Свободное основание эквивалентные количества соответсівысвобождают извесінши способами вующих исходных материалов получают при помощи гидрата окиси аммония, 65 соединения в форме свободного основа 1056902 10 ния или в форме соли присоединения кислоты в результате взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, представленные в табл. 3. " П р и м е р 7. Смесь 2,8 ч . [2-(2-тиенил]этил]-4-метилбензолсульфоната, 4,9 ч. l-*t 4-фторфенил ) метил]-И»(4-пиперидинил)~1Н-бензимидазол2-амин бромдигидрата, 2,1 ч, карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 90 ч . N ^-диметилформамида переме10 шивают в течение ночи при 70°С, Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток подвергают 15 очистке на колонке для хроматографии на силикагеле с использованием снеси трихлорметана и метанола {98:2, объемные пропорции) в качестве элюента, Чистые фракции собирают 20 и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют иэ 2-пропанола. Продукт фильтруют и сушат, в результате ч е го образуется 2,3 ч (53%) 1-(4-фторфенилметил)-И-[і £2-(2-тиэнил) этил] 25 -4-пиперидинил^-ІН-бензимидазол- 2-амина с т . п л . 151,6°С. го получают 2,8 ч . (54,4%) 1-[{4-фторфенил) метил] -N-MeTmi-N-fl- (2-фенилзтилі-4-пиперидинил]-1Н-бенэимидазол-'2-амин хлордигидрата, ' т . п л . 246,6 е С, і В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-£(4-хлорфенил) метил] -N-[l-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-N-Сфенилметил)-1Н-бенэимидазол-2-амин, т . п л . 138°Cj 1-,[(2-метоксифенил) -метил!-N- Ці-(2-фенилзтил') -4-пиперидинил]-н-(фенилметил)-ІН-бензимидазол- 2-амин , т . п л . 148, 3°С,". 1-£(4-метоксифєнил) метил]-N-[l-(2-фенилэтил) -4-пиперидинилЗ-М- (фенилметил)-ІН-бензимидазол-2-амин, т . п л . 122,4°С; 1-[(4-фторфенил)метил!-М-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил] -N-Сфенилметил) -ІН-бензимидазол-2-амин, т . п л . 139,3 fl C,' l-[ (4-метилфенил) метил] -М- [ 1 - ^2-фенилэтил) -4-пиперидинил]-Н-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т . п л . 123,4°CJ 1-(2-хлорфенилметил)-И• 1* (2-фенилэтил -4-пиперидинилЗ~ Ц-В-(фенилметил)-ІН-бензимидазолВ соответствии с той же процеду2-амин , т . п л . 105,5°С; 1-бутилрой и используя эквивалентные ко-N- [ l - (2-фенилэтил) -4-пиперидинилЗ~ личества соответствующих исходных 30 ~N~(Фенилметил) -1Н- бензимидаэол-2материалов получают 1-(фенилметил)-амин, т . п л . 76,5°С," 1-этил-К-[1- N - £ l - [2-(2-тиенил)этил]-4-пипери- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил]-Nдинил^-1Н-бенэимидаэол-2-аминхлори-(фенилметил)-1Н-бензимидазол 2дигидрат моногидрат, т . п л . 259 -аминхлордигидрат дигидрат, 2 73°С; 1-(4-фторфенилметил)-Н-[l. т . п л . 157,2°С. л - [2-(і-нафталинин) этил-4-пиперидиП р и м е р 9. Смесь из 1,6 ч нил^-ІН-бензимидазол-І-амин.' 1~(1-хлорэтил)-2-фторбенэола, т . п л . 143,1°С и 3- (4-фторфенилметил)3,2 ч . N-ІХ~{2-фенилэтил) -4-пипе-'N-£l-Q2- (2-тиенил) этил]-4-пиперидиридинил2-1Н-бензимидаэол-2-амина, 1 нил] -ЗН-имидазо [4 , 5 - і ] пиридин-21 ч . карбоната натрия, 0,1 ч . йоди-амин, т . п л . 176,2°С. 40 да калия и 120 ч . 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют Следуя процедуре примера 7, полув течение ночи) при этом необходимо чают N - [ l - [2-(2-бром-4-метоксифенилиспользовать сепаратор воды. Реакэтил][-4-пиперидииил^-1-( 4-фторфенил) ционную смесь охлаждают, сливают метил]-1Н-бенэймидазол-2-амин; 45 на воду, при этом слои разделяются. т . п л . 133,8°С (й 4 7 , 1 9 5 ) . Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают П р и м е р 8. В перемешиваемую очистке на колонке хроматографии и охлаждаемую ниже 5°С - смесь над силикагелем, используя смесь 3,3 ч ІЧ-метил-Тї-^і- (2-фенилэтил)-4- 50 трихлорметана и метанола ( 9 8 : 2 , -пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2объемные пропорции) в качестве элю-амина, 100 ч, диметилсульфоксида ента. Чистые фракции собирают и и 90 ч бензола добавляют 0,65 ч, элюент выпаривают. Остаток кристал30%-ной дисперсии гидрата натрия. лизуют иэ 2,2-окси-&ие-пропана. ПроПосле перемешивания в течение 30 мин 55 ДУКТ отделяют фильтрацией и сушат, в смесь добавляют 1,5 ч . 1-(хлорв результате чего получают 1,8 ч . метил) -4-фторбензола и перемешива(40,7%) 1- [(4-фторфенил)этил]-нние продолжают в течение ночи, . - t l - (2-'фенилэтил)-4-пиперидинил] -1Нсмесь нагревают до комнатной темпе-бенэимидазол-2-амина,т.пл, 161,6 С. ратуры. Реакционную смесь сливают на воду и продукт эксрагируют метил- 60 бензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль отделяют фильтрацией и кристаллизуют иэ 2-пропанбла, в результанте че- 65 П р и м е р 1 0 . В соответствии с процедурами примеров 5 и 6 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материале* получают соединения в форме свободного орнования или в форме присоеди 11 1056902 ненной соли кислоты после взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой, представленные в табл. 4. Данные элементного анализа приведены в табл. 5. 12 очистке на колонке хроматографии на силикагеле с использованием сме си трихлорметана и метанола ( 9 8 : 2 , объемные пропорции) в качесіве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. П р и м е р 1 1 . Смесь из Соль отделяют фильтрацией и сушат, 3,2 ч . ц-[1- (2-фенилэтил) -4-липерив результате чего получают 1 ч . динил}] -1Н-бенэимидазол-2-амина, (19,9%) 1-(4-фторфенилметил)-N-£l[22,9 ч . 2-^2-тиенил)этил-4-метилбен10 - [А- (2-пропенилокси) бе ни л] этилл-4эолсульфоната,1 ч. карбоната натрия -пиперидинил]-1Н-бензимияазол-2и 135 ч . 4-метил-^-пентанона переме-аминхпоргидрата с т . п л . 224,7°С. шивают и дефлегмируют в течение ноП р и м е р 14. Суегь из 15 ч. чи в присутствии отделителя воды. тионилхлорида, 4 ч . 4-^1-(4-фторРеакционную смесь сливают на воду и 15 фенилметил)-1Н-бензимида^ол-2-иласлои разделяют. Органическую фазу миноЗ -1-пипери.динэтанолулордш ндраіа сушат, фильтруют и выпаривают. Оси 375 ч . трихлорметана перемешивататок подвергают очистке при помоют и дефлегмируют в течение ночи. щи колонки для хроматографии на силиВыпавиий в осадок продукт выделяют к а г е л е , используя смесь трихлормета20 фильтрацией и сушаг, в результате на и метанола ( 9 8 : 2 , объемные прочего получают 1 3 ч . (63%} N - [ l порции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпарива- (2-хлорэтил) -4-пипериди.нил^-і- (4ют . Остаток кристаллизуют из смеси і-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол2,2-окси-5«с -пропана и 2-пропанона, -2-аминхлоргидрата с т. пл. >260°С. в результате чего получают 1 ч . 25 П р и м е р 1 5 . В перемешивае(23,2%) N-[l-(2-фенилэтил)-4-пиперимую смесь из 4,5 ч . 4 - [ l - (4-фтординил] -1-[2-(2-тиенил)этил]-1Н-бенфенилметил) -1Н-бенэимидазол-2-ила™ зимидазол-2-амина с т . п л . 118,3°С. мино] -1-пиперидинэтанола, 2 ч . N,HП р и м е р 12. В перемешивае-диэтилэтан амин а и 195 ч. дихлормую и охлаждаемую (ниже 5°С) смесь 30 метана по каплям добавляют растиз 4 ч . ' - [ і - (2-фенилэтил}-4-пивор 1,7 ч . 4-метоксибензоилхлорида перидинил]-1-(фенилметил) -1Н~бенэимив дихлорметане. После завершения даэола-2-амина, 100 ч . диметилсульдобавления перемешивание продолжафокскда и 90 ч. бензола добавляют ют в течение ночи при комнатной тем0,5 ч дисперсии (5(Н} гидрида натрия. 35 пературе. Далее добавляют воду и После перемешивания в течение 30 мин слои разделяют. Органический слой ,при температуре і иже 5°С в смесь сушат, фильтруют и выпаривают. Ociaдобавляют 1,3 ч . хлорметилбензола ток подвергают очистке на колонке и перемешивание продолжают в т е ч е хроматографии на силикагеле с исние 4 ч . , при этом смеси дают в о з 40 пользованием смеси трихлорметана и можность нагреться до комнатной метанола ( 9 8 : 2 , объемные пропорции} температуры. Реакционнуг смесь слив качестве элюеита. Чистые фракции вают на воду и продукт экстрагируют собирают и элюент выпаривают. Осметилбензолом. Экстракт сушат,фильттаток превращают в хлоргидрат в руют и выпаривают. Остаток подвер2-пропаноне. Соль выделяют фильтра45 цией и сушат, в результате чего полу гают очистке на колонке хроматографии на силикагеле с использованием чагаг 2,5 ч . (43,5%) [2-[4-1-(4-фтор смеси трихлорметана и метанола фенилметил] -1Н-бенэимидаэол-2-иламл( 9 7 : 3 , объемные пропорции) в качестло)-1-пиперидинил этил-4-метоксибсн' ве элюенга, Чистые фракции собирают, зоата, хлордигидрата гемигидрата с а элюент выпаривают. Остаток превра- 50 т . п л . 189,2°С. щают в нитрат в 2-пропаноне. Соль В соответствии с аналогичной провыделяют фильтрацией и сушат, в р е цедурой и используя эквивалентные зультате чего получают 2,5 ч . ( 24І) количества соответствующих исходных N - [ l - (^-фенилэтил)-4-пиперидинил']материалов получают также следующие -I ,1-&UC- (фенилметил)-ІН-бензимидасоединения: ^4-[2-^4 [ і - (4~фторфенилзол-2-агмндинитрата с т . п л . 156, 9°С. метил) -ІН-беі т зимидазол-2- І ламино] - 1 -пипсридиннл^этил]фенил^-бензолацеП р и м е р 13. Смесь из 1,2 ч т а т , т . п л . 135,1°С, 4 - [ 2 - [ 4 - £ l - ( 4 З-Ьром-1-пропена, 4 ч . 4 - £ 2 - £ 4 - [ 1 ~ -фторфєнилмеіил] -ІН-бензіімид-гзол~2-(4-фторфенилметил)-1Н-бенэимидаэол-2-иламино] — 1 —п>ридннил э т и л ] 60 -иламиноЗ - 1 - пиперидииил^этил] фенилу -меюксиьензоат , т . пл . 157 ,1° С , * -фепола, 1,4 ч . карбоната калия и Г4-^2-[4- [ 1 - (4-фторфснилметил)-1Н160 ч . 2-пропанона перемешивают и бензимидазол-2-иламино -1-пигіерндидефлегмируют в течение ночи. Реакнил^этил] фенил^ метилкарбонат, т . п л . ционную часть фильтруют и фильтрат 134,5^С и [4-[2-{4-[1-(4-фторфенилвыпаривают. Остаіок подвергают 65 із 1056902 метил}-1Н-бензимидазол-2-иламиноТ -1-пиперидинил]этил! фенил^-фенилметилкарбонат, т . п л . 147,8°С. П р и м е р 16. В перемешиваемую смесь 3,8 ч. л~[1-(2-аминоэтил) -4-пиперидинил] -1-(4-фторфенилметил )~ -1Н-бенэимидаэол-2-амина, 1 ч . н,Н-диэтилэтанамйна и 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,7 ч . 4-метоксибенэоилхлорида в дихлорметане, После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем с использованием смеси трихлорметапа и метанола ( 9 8 : 2 , объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1 ч . N-[2-С4- [ 1 - (4-фторфенилметил)-1Н-бенэимидаэол-2-иламино]-1-пипери* -этил^-4-метокси-11-(4-метокси* 14 бенэс&л)бе^эамидхлордигидрата т . п л . 161,4°С. с П р и м е р 17. Смесь из 5,5 ч . N- [ і - (іН.-бензимидазол-2-ил) -4-пиперидинил] -1-(фенилметил) -ІН-бензимидазол-2-аминдинитрата, 1,5 ч . 1-(хлорметил)-4-фторбенэола, 5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч . йодида калия и 120 ч . 4-метил-2-пентанона пе10 ремеиіивают и дефлегмируют в течение ночи с применением сепаратора воды. Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке колонкойхро15 матографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанол а ( 0 8 : 2 , объемные пропорции) в качестве элю.ента.Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристал-" 20 лизуют из смеси 4-метил-2-пентанона и 2,2-оксн-5иС-пропана. Продукт выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,5 ч . (28,3%) N f l - [ І - (4-фторфенилметил)-ІН-бензи25 мидаэол-2-ил] - 4 — пиперидинйл'-l- (фе'нилметил)-1Н-бензимидаэол-2-амина с т . п л . 163,9°С. Т а б л и ц а 1 R Основание или соль Т.пл., °С СН С Н 6 192,8 2НС1;1/2 278,8 СН 5Я« Основание СН n С„Н, 298,3 СН с 6 н 5 -(сн 2 ) 2 2 НС1.1/2 Основание 141,9 U1 243,5 H с 6 н 5 -(сн 2 ) 2 H H ." H H 2HC1 H 2HC1 нго 212,8 СН 2HC1- 1/2 274,4 H СН 2HC1* н2о 224,2 H СН 2 H C 1 ' 1/2 285,6 H СН 2HC1 295,8 СН 2HC1 299,6 СН 2HC1 r 1/2 244,4 « п H СН СН n С„Н С , И* n Cr H ^ о Чл с 6 н ? -сн=сн-сн 2 -C 6 h 4 С S бН5 4-F-C6H4-CH2 СН Ы О 114,5 Продолжение таблицы 2 [Основание или соль Q с" ь н 5 -сн 2 -сн 2 Основание 4-F-C f e H 4 -CH 2 Т.пл., °С 153,6 117,6 CH 176,0 CH CH 1/2 CH-CH-CHgOH 235,8 CH Основание 131,9 147,5 о о 142,5 Основание (с £ н 5 ) 2 -сн-сн 2 -сн 2 CH 141,4 • 178,7 161,7 124,9 184,7 CH -сн-сн 2 с6н5-сн2 132,6 to Продолжение таблицы 2 Т.пл., С Основание или соль 176,8 о н 1/2Н2О 124,6 Основание с 6 н 5 -сн 2 153,3 Основание ы ы 141,0 о Основание СП о 2НС1»Н-0 сн з-сн-з, зз-си-з # з-{с 6 н 4 ) 2 -с-{сн^) 2 188,9 с 151,1 СН 240,5 Т а б л и ц а 3 її Основание или соль Дрил CH 2,5 CH Основание _•*-. Т . п л . , °С 69 ,3 127 ,9 152 ,3 CH о 149 Д CH з-(сн 5 о)-с 6 н 5 4-F-C g H 4 2-(СН 3 О)-С 6 Н 4 2ИС1 242 ,4 CH Основание 158 Д CH СН. 2HC1 184 изомер) 4-F-C 6 H 4 -CH 2 C СНс 6H5CH2 ш о CH 2HCl-l/?HaO 260 ,2 CH Основание 149,8 CH 198,4 Cuuc +транс изомер) Продолжение таблицы 3 В Арил 2 Q Е з-(сн э о)-с 6 а 4 Основание или соль Т.ши, °С сн 2НС1'2Н 2 О 186 f l 2НС1. Н ? 0 235,7 сн 2НС1-НС 2 О 274,7 сн сн Основание 183,9 сн Основание 155,4 сн Основание-1 157,8 сн с 6 н 5 -сн 2 123,3 сн Н, _п _ сн & 128,6 сн с 6 н 5 -сн 2 Основание Основание 167,4 _« 156,6 200,1 сн СН 4-F-C^H^-CH ,H о 2НС1-1/2Н2О 190,4 си 2НБг 264,8 со Ари л R г й " продолжение таблицы 3 Основание или соль Q Основание Т.пл., °С 124,1 о 145,6 СН СН (Л о 2НС1'Н 2 О 264,6 Т а б л и ц а Основание или Т.пл., форма соли Соединение 43,448 2-пиридннил(СН 2 ) н H СИ CH 44,271 Основание - n -l/2H 2 O 4 С 133,4 111,6 4-(C 2 H 5 -O-CO-H,jO)~ H H CH 109,1 44,475 4 - ( С 6 % -СН, -СО-О) Н CH CH 135,1 44,488 4-(4-СН1-О-С6Н., 242 H CH 157,1 242 H CH • 134,5 44,427 -с 6 к 4 -^сн 3 ) з -со-о}-с6н