Ароматичні похідні карбонової кислоти та фармацевтична композиція

1 Ароматические производные карбоновой кислоты формулы I где R1 - радикал формулы (а) ІО или R и R вместе обозначают (CRaR )n, и R4 и R6 вместе обозначают метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой, и Ra, Rb, R5, R7 и п имеют указанные значения, 1П R - карбоксил или Сі є-алкокси карбон ил, обозначенная пунктиром связь в формуле (а) является необязательной, и фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот формулы I 2 Соединения по п 1, в которых R1 является остатком формулы (a), R2 - С2 8-алкил или -OCH2R3, и R3 обозначает Сі є-алкил, или R1 - остаток формулы (b), R -OCH2R , и R - С16-алкил, a R - R и пунктирная связь в формуле (а) имеют значения, указанные в п 1 3 Соединения по п 1, в которых R1 является остатком (a), R2 - Сг 8-алкил или -OCH2R , и R3 - С16-алкил 4 Соединения по п 1, в которых R1 является остатком (Ь) и R2 является -OCH2R3 , и R3 является Сі 6-алкилом 5 Соединения по п 1, в которых R2 обозначает С-А 8-п-алканоил 6 Соединения по п 1, в которых R2 -OCH2R3, R3 Сгє-алкенил или Сгє-алкинил 7 Соединения по пп 1 - 5, в которых R 4 - R7 независимо друг от друга обозначают водород или Сі 5-алкил и R8 и R вместе обозначают (CRaRb)n о 2 R - г 8-алканоил, Сгэ 3 алкинил или -OCH2R , или R1 - остаток формулы (Ь) 8-алкенил, С-г R 2 - г g-алканоил, 2 8-алкенил, Сгэ э-алкинил или OCH2R , где R3 - Сі 6-алкил, Сг є -алкенил или C-z є -алкинил, R4 - R9 независимо друг от друга - водород или Сі 5-алкил, или R8 и R9 вместе обозначают (CRaRb)n, где Ra и Rb - водород или Сі 5-алкил, п = 1,2 или 3, a R4 - R7 имеют указанные значения, вш Q 8 Соединения по п 6, в которых R и R вместе обозначают метилен или этилен 9 Ароматические производные карбоновой кислоты формулы І по п 3, представляющие собой сложный метиловый эфир (2Z, 4Е, 6Е)-7-(3-гексил5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2ил)-3-метилгепта-2,4,6-триенкарбоновой кислоты, (все-Е)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триенкарбоновую кислоту, (2Е, 4Е, 6Е)-7-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6триенкарбоновую кислоту, (2Z, 4Е, 6Е)-7-(3-пентил-5,5,8,8 -тетраметил-5,6, 7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6триенкарбоновую кислоту, сложный этиловый эфир (2Е, 4Е, 6Е)-3-метил-7(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4,6-триенкарбоновой кислоты, О го го 43317 (2E, 4E, 6Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4, 6-триенкарбоновую кислоту, (2Z, 4Е, 6Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4, 6-триенкарбоновую кислоту, (2Е, 4Е, 6Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4, 6-триенкарбоновую кислоту, (2Z, 4Е, 6Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4, 6-триенкарбоновую кислоту 10 Ароматические производные карбоновой кислоты формулы І по п 4, представляющие собой сложный этиловый эфир (Е)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)винил]бензойной кислоты, (Е)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту, (Е)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту, сложный этиловый эфир (E)-4-[2-[(5RS,9SR, 10РЗ)-3-гептилокси-10-гидрокси-5,9-диметил-6,7, 8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен2-ил]винил]бензойной кислоты, (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-renTHnoKCH-10-rnflpoKCH5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил]винил]бензойную кислоту, сложный этиловый эфир (E)-4-[2-[(5RS, 9SR, 10RS)-3-6yroKCH-10-гидрокси-5,9-диметил-6,7,8,9тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил] винил]бензойной кислоты, (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-6yTOKCH-10-rHflpoKCH-5,9диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил]винил]бензойную кислоту 11 Ароматические производные карбоновой кислоты формулы І по п 1, представляющие собой сложный этиловый эфир (2Е,4Е)-3-метил-7-(5,5, 8,8-тетраметил-3-пентил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)гепта-2,4-диен-6-иновой кислоты, (2Е,4Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентил-5, 6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4-диен-6иновую кислоту, (2Е,4Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-гексил-5, 6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4-диен-6инкарбоновую кислоту, сложный этиловый эфир (2Е, 4Е, 6E)-(5RS, 9SR, 10RS)-7-(3-6yroKCH-10-гидрокси-5,9-диметил-6,7,8, Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным карбоновой кислоты формулы 9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновой кислоты, (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-6yTOKCH-10-гидрокси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Нбензоциклогептен-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновую кислоту 12 Соединение по п 5, представляющее собой (Е)-4-[2-(3-гексаноил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту 13 Соединение по п 1, представляющее собой сложный этиловый эфир (Е)-4-[2-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)винил] бензойной кислоты, (Е)-4-[2-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6, 7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту, сложный этиловый эфир (2Е, 4Е, 6Е)-3-метил-7-(3пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4,6-триеновой кислоты, (2Е.4Е, 6Е)-3-метил-7-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)гепта-2,4,6-триеновую кислоту, (Е)-4-[2-(3-аллилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту, 4-[(Е)-2-((Е)-3-бут-2-енилокси-5,5,8,8-тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойную кислоту, (2Е, 4Е, 6Е)-7-(3-аллилокси-5,5,8,8 -тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2, 4,6-триеновую кислоту, (2Е, 4Е, 6Е)-7-((Е)-3-бут-2-енилокси-5,5,8,8 - тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновую кислоту 14 Ароматические производные карбоновой кислоты формулы І по п 1, обладающие действием селективных лигандов по отношению к у-рецепторам ретиноевой кислоты (RAR-y) 15 Фармацевтическая композиция для терапии и профилактики световых и возрастных повреждений кожи, а также для заживления ран, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит одно из соединений формулы I Приоритет по пунктам: 02 09 93- по пп 2-4, 9 иЮ 21 06 94-по пп 1,5-8, 11 -15 (а) (Ь) 1 где R обозначает радикал формул R обозначает С?я-алканоил, С?я-алкил, С алкенил, С2 8-алкинил или -ОСН 2ГС , 43317 R обозначает водород или Сі є-алкил, С2 еалкенил или С2 є-алкинил, R4-R9 независимо друг от друга обозначают водород или Сі 5-алкил, или R и R9 вместе обозначают (CRaRb)n, Ra и R8 обозначают водород или Сі 5-алкил, n равно 1, 2 или 3, и R4-R имеют вышеуказанные значения, или R8 и R9 вместе обозначают (CRaRb)n, и R4 и 6 R вместе обозначают метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой, и Ra, Rb, R5, R6 и п имеют вышеуказанные значения, ний формулы І, в которых R1 представляет собой радикал (а), предпочтительными являются те соединения, в которых отсутствует пунктирная связь в радикале (а) Особый интерес представляют соединения формулы І, в которых R2 представляет п-С2 8-алканоил или в которых R2 представляет или содержит алкенильный или алкинильный радикал Соединения формулы I и их соли могут быть получены согласно изобретению в результате того, что а) соединение общей формулы 1П R представляет собой карбоксил, Сі 6-алкоксикарбонил или моно- или ди-(Сі є-алкил)карбамоил, и пунктирная связь в формуле (а) является необязательной, и фармацевтически приемлемым солям карбоновой кислоты формулы I Далее, изобретение относится к фармацевтическим препаратам на основе соединений формулы I или их солей, а также к способу получения соединений I Использованное в настоящем описании выражение "Сі є", "Сг є", "Сі б" и "Сг 8'' обозначает группы с 1-6, 2-6, 1-5 и 2-8 атомами углерода Примерами алкильных радикалов R2 и R3 являются предпочтительно алкильные радикалы с прямой цепью, как этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил Примерами алкенильных радикалов R2 и R3 являются предпочтительно алкенильные радикалы с прямой цепью, как винил, 1- и 2пропенил, и 2-бутенил Примерами алкинильных радикалов R2 и R3 являются этинил, 1- и 2-пропинил, 1- и 2-бутинил Примерами С2 s-алканоилрадикалов являются предпочтительно алканоилрадикалы с прямой цепью, как ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гегтганоил и октаноил В одном варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы І, в которых R4-R7 независимо друг от друга обозначают во8 9 дород или Сі 5-алкил и R и R вместе обозначают (CRaRb)n Из них предпочтительными являются те, в которых R4-R7 обозначают метил и R8 и R9 вместе обозначают метилен, этилен или пропилен В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы І, в которых R8 и R9 вместе обозначают (CR a R b ) n , R5 и R7 обозначают водород или Сі 5-алкил и R4 и R6 вместе обозначают метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой Из этих соединений предпочтительны те, в которых R8 и R9 вместе обозначают -(СН2)з и R4 и R вместе представляют собой метилен или гидроксиметилен В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы І, в которых R4-R9 представляют собой водород или Сі 5-алкил Из них предпочтительны те в которых R4 и R6 обозначают водород, R5 и R обозначают водород или Сі 5-алкил, в частности, метил, и R8 и R9 обозначают Сі 5-алкил, в частности, метил Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы І, в которых R2 обозначает С2 8-алкил или OCH2R3 и R обозначает Сі є-алкил Из соедине преобразуют с соединением общей формулы или IV причем одиниз символов А и В является CH2P(O)(OAIk)2 или -СН2Р+ (Ph)3Y~ и другой символ А или В является формилом, Рп является фенилом или замещенным фенилом, Alk является Сі 6-алкилом, и Y~ является анионом и R11 является Сі 6-алкоксикарбонилом, и остальные символы имеют вышеуказанные значения, или б) соединение общей формулы Hal преобразуют с соединением общей формулы СН VI причем Hal обозначает бром или йод и R обозначает Сі 6-алкокси карбон ил, и остальные символы имеют вышеуказанные значения, или 43317 в) соединение общей формулы сно VII преобразуют с соединением общей формулы R1 где В является -CH2P(O)(OAIk)2 или -СН2Р (Рп) 3 Г и R11 является Сі 6-алкоксикарбонилом, или г) соединение общей формулы IX преобразуют с соединением общей формулы 11 X причем Hal является бромом или йодом и остальные символы имеют вышеуказанные значения, или д) в соединении общей формулы R1 XII где R обозначает Сі 7-алкил, гидроксильную группу окисляют до оксогруппы, и при необходимости в полученном соединении формулы I алкоксикарбонильную группу преобразуют в карбоксильную группу или в фармацевтически применимую соль, или в моно- или ди-Сі б(алкил)карбамоилгруппу Вышеуказанные преобразования могут осуществляться известными методами Преобразование соединений II и III по варианту способа а), а также VII и VIII по варианту способа в) может осуществляться по известным методам реакции Виттига или Горнера По реакции Виттига, то есть при использовании соединений формул II и III при А или В = = -СН2Р+ (Рп)зУ~ компоненты преобразуют в присутствии кислотосвязующего средства, например, в присутствии сильного основания, как, например, бутиллитий, гидрид натрия или соль натрия диметилсульфоксида, или К-третбутилата, но предпочтительно в присутствии при определенных условиях замещенного низшим алкилом этиленоксида, как, например, 1,2-бутиленоксид, при определенных условиях в растворителе, например, в простом эфире, таком как простой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или в ароматическом углеводороде, как бензол, в диапазоне температур примерно от -20°С и температуры кипения реакционной смеси Из неорганических анионов кислоты Y~ предпочтительным является ион хлора или брома или ион гидросульфата, из органических анионов кислоты предпочтительным является тозил-окси-ион Радикал Рп является предпочтительно фенилом По реакции Горнера, то есть при применении соединений формул II или III при А или В = = -СЬІ2Р(О)(ОАІк)2, компоненты конденсируются с помощью основания и, предпочтительно, в присутствии инертного органического растворителя, например, с помощью гидрида натрия в бензоле, толуоле, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане или простых 1,2-диметоксиэфирах, или также с помощью алкоголята натрия в спирте, например, метилат натрия в метаноле, в диапазоне температур примерно от -20°С и температуры кипения реакционной смеси Реакции сочетания б) и г) могут катализироваться, исходя непосредственно из ацетиленов VI, X, соответственно посредством фосфиновых комплексов палладия и никеля и солей Cu(l) Во всех случаях целесообразно присутствие основания, например, органического азотного основания, как триэтиламин, пиперидин или пиридин, или алкоголята щелочного металла, как метанолят натрия или фенолят натрия При определенных условиях работают с растворителем, предпочтительно, с бензолом, диметилформамидом или тетрагидрофураном Преобразование протекает, предпочтительно, при температуре от 20 до 150°С Окисление д) может осуществляться с окислителями, как МпОг, в инертном органическом растворителе, например, хлорированном углеводороде, как метиленхлорид, предпочтительно при комнатной температуре По варианту способа а) могут быть получены соединения формулы І, в которых R1 обозначает радикал формулы (а), в которых отсутствует пунктирная связь, или представляет радикал формулы (б), R2 обозначает один из вышеуказанных радикалов за исключением алканоилрадикала По вариантам способов б), в) и г) могут быть получены соединения формулы І, в которых R1 представляет радикал (а), в котором отсутствует пунктирная связь По варианту способа д) получаются соединения, в которых R2 представляет собой С-А 8-алканоилрадикал В полученном соединении формулы I группа сложного эфира карбоновой кислоты 43317 может омыляться в карбоксильную группу и карбоксильная группа затем преобразуется дальше в соль или амид Сложный эфир карбоновой кислоты формулы I может амидироваться непосредственно, как описано ниже, или известным способом, например, путем 5 обработки щелочами, в частности, путем обработки водным спиртовым раствором едкого натра или едкого кали, в диапазоне температур между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси может гидролизоваться в карбоновую кислоту, которая снова может амидироваться галогенидом кислоты Карбоновая кислота формулы I может быть переведена известным способом, например, путем обработки тионилхлоридом, или трихлоридом фосфора в толуоле или оксалилхлоридом в ДМФ/бензоле, в хлорид кислоты, который может быть преобразован в соответствующий амид преобразованием с помощью спиртов в сложный эфир с помощью аминов Сложный эфир карбоновой кислоты формулы I может быть непосредственно преобразован в соответствующий амид, например, путем обработки амидом лития Амид лития вступает в реакцию с соответствующим сложным эфиром предпочтительно, при комнатной температуре Все эти преобразования могут осуществляться известными методами Примерами солей, которые могут быть переведены в карбоновые кислоты формулы I, являются соли щелочных металлов, как соли Na и К, соли щелочноземельных металлов, как соли Са и Мд, и соли аммониевого основания, например, соли с алкиламинами и гидроксиалкиламинами или с другими органическими основаниям, как диметиламин, диэтаноламин и пиперидин Соединения формулы I могут получаться в виде E/Z-изомерных смесей, которые могут разделяться известными методами Предпочтительными являются Е-(аП-Е)-изомеры Соединения формул П-Х, так как они неизвестны или их получение описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными или описанными ниже способами Предложенные в изобретении соединения действуют в качестве селективных лигандов ретиновая кислота-у-рецептора (RAR-y) Они могут применяться для терапии и профилактики повреждений кожи, обусловленных светом или возрастом, а также для ускорения заживления ран, как, например, резаных ран, как послеоперационных ран, ожоговых ран и других ран, происходящих из cutanen Traumata Пригодность предложенных в изобретении соединений для этой цели может быть показана на моделях, описанных в литературе Science 237 1333-1336 (1987) и J Pathol 129 601-613(1987) Кроме того, предложенные в изобретении соединения могут применяться для терапии и профилактики дерматологических заболеваний, связанных с поражением эпителия, например, угревая сыпь и псориаз, а также злокачественных и предзлокачественных поражений эпителия, опухолей и предраковых изменений слизистой оболочки ротовой полости, языка, гортани, пищевода, мочевого пузыря, шеи и толстой кишки В соответствии с этим соединения формулы I и их соли могут применяться в виде фармацевтических препаратов Препараты, используемые для системного применения, могут быть получены тем, что соединение формулы I или его соль добавляют в качестве активного компонента к нетоксичным, инертным, обычным в таких препаратах твердым или жидким наполнителям Средства могут применяться энтерально, парентерально или местно Для энтерального применения пригодны, например, средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов и суппозиториев Для парентерального применения пригодны средства в виде инфузионных или инъекционных растворов Для энтерального и парентерального применения могут использоваться соединения формулы І в количестве примерно 1-100 мг, предпочтительно, 5-30 мг/день для взрослых Для местного применения используются активные вещества, предпочтительно, в виде мазей, настоек, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, суспензий и тому подобное Предпочтительными являются мази и кремы, а также растворы Эти препараты, предназначенные для местного применения, могут быть получены тем, что продукты способа в качестве активного компонента добавляют к нетоксичным, инертным, пригодным для местной обработки, обычным в таких препаратах твердым иди жидким наполнителям Для местного применения пригодны, предпочтительно, примерно 0,1-5%-ные, предпочтительно, 0,3-2%-ные растворы, а также примерно 0,1-5%-ные, предпочтительно, 0,3-2%-ные мази или кремы В препараты при определенных условиях может быть добавлен соответственно антиокислитель, например, токоферол, N-метил-у-токоферамин, а также бутилированный гидроксианизол или бултилированный гидрокситолуол Активность предложенных в изобретении соединений при обработке кожи, поврежденной светом, наблюдается на опытах, описанных ниже Устранение повреждений кожи вызванных УФ-облучением у бесшерстных мышей Бесшерстные мыши (штамм HRS/J, Jackson Labs, возрастом 5-7 недель к началу эксперимента) облучались три раза в неделю 8 лампами для облучения фирмы Westinghouse (Г40), расположенных примерно на 20 см выше животных Доза облучения контролировалась стандартным фототерапевтическим контрольным прибором Доза УФ-облучения выбиралась таким образом, чтобы дозировка редко превышала 0,06 Дж/см2, которая вызывала минимальную эритему без ожогов и рубцов После получения общей дозы примерно 3,5 Дж/см2 обнаружился значительный эластоз, вытекающий из гистологического результата, который был подтвержден измерениями эластина посредством радиоиммуноанализа десмозина на всей коже Содержание десмозина повышалось в 2 2-3 раза после УФ-облучения 3,5 Дж/см Для устранения повреждений кожи было прекращено УФоблучение и группы животных отдельно три раза в неделю обрабатывались различными дозами соединений формулы I, растворенных в ацетоне Каж 43317 дую неделю готовились свежие растворы таким образом, чтобы применяемая доза содержалась в 100 мкл ацетона, и наносилась локально на область примерно 10 см на спины животных Одна контрольная группа обрабатывалась только ацетоном Через 10 недель обработки животных умерщвляли, готовили основные препараты и посредством окрашивания эластина в лунный цвет количественно измеряли размеры восстановления кожи По этой опытной модели восстановление кожи было определено как соответствующей нормальной коже, начиная от эпидермиса до слоя сжатого эластина Размер восстановления был указан по ширине этой зоны Область зоны была измерена по стандартной длине гистологического среза и результаты выражены в виде общей площади в мм2 на 20 микроскопических областей Результаты приведены в таблице 1 Таблица 1 З о н а л е ч е н и я ( м м 2 • 1О"3) Контрольная величина Соединение А, 0,05 мкг 1,2 ±0,2 9,8 ±2,8 2 мкг 27,2 ±2,6 10 мкг 35,9 ±7,5 Контрольная величина 1,67 ±0,78 Соединение В, 0,05 мкг 15,6 ±2,74 2 мкг 20,5 ±7,17 Контрольная величина 1,61 ±0,68 Соединение С, 2 мкг 32,8 ± 6,72 10 мкг Контрольная величина Соединение D, 0,05 мкг 59,5 ±6,71 3,3 ± 1 , 1 15,5 ±4,9 2 мкг 19,1 ±4,9 10 мкг 46,5 ±6,9 Соединение Е, 0,05 мкг 7,48 ±1,7 2 мкг 4,70 ±2,0 10 мкг 22,2 ±8,3 Соединение А р-[(Е)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил) винил] бензойная кислота Соединение В 4-[(Е)-2-(3-бутил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил) винил] бензойная кислота Соединение С (all Е)-7-(3-гексил-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3метил-гепта-2,4,6-жирная кислота стремя ненасыщенными связями Соединение D р-[(Е) -2-(3-этил-5 6,7,8 -тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)винил] бензойная кислота Соединение Е р-[(Е) -2-(3-октил-5,6,7,8 тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)винил] бензойная кислота Изобретение поясняется с помощью нижеследующих примеров Пример 1. 83 мл гексилбензола при охлаждении льдом смешивают с 1,8 г хлорида алюминия После недолгого перемешивания по каплям добавляют раствор из 40 г 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана в 300 мл сероуглерода и перемешивают еще 2 часа при температуре 0°С Реакционную смесь выливают в 6Н соляную кислоту со льдом, экстрагируют уксусным эфиром, высушивают над суль фатом натрия и выпаривают Сырой продукт дистиллируют в высоком вакууме Получают 25,5 г 1,1,4,4-тетраметил-6-гексил-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде бесцветного масла, температура кипения 141-152° С/0,8 мм 10 г 1,1,4,4-тетраметил-6-гексил-1,2,3,4-тетрагидронафталина растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и после подачи железного порошка на кончике шпателя смешивают по каплям с 6,4 г брома при температуре 0°С После 3-часового перемешивания при температуре 0°С реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют простым эфиром и выпаривают после высушивания над сульфатом натрия Сырой продукт очищают фильтрацией через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 9 1) и получают 13 г 1,1,4,4-тетраметил-6-гексил-7-бром1,2,3,4-тетрагидронафгалина в виде светло-желтого масла 10 г этого бромида растворяют в 100 мл абстетрагидрофурана и при температуре -78° С по каплям смешивают с 40 мл третбутиллития, 1,4 молярного в пентане После 1-часового перемешивания при температуре -78° С по каплям добавляют 60 мл абс диметилформамида Перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, затем выливают на лед, подкисляют 2Н соляной кис 43317 лотой и экстрагируют простым эфиром Органические фазы высушивают, выпаривают и сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 19 1) Получают 6,8 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6, 7,8-тетрагидронафгалина в виде желтоватого масла 3,2 г гидрида натрия, 50% в минеральном масле, промывают дважды пентаном и суспендируют в 50 мл абс диметилсульфоксида После добавления по каплям раствора из 20 г диэтил (4карбэтоксибензил)фосфоната в 50 мл диметилсульфоксида при температуре примерно 15° С реакционную смесь перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре Затем по каплям добавляют раствор из 9 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина в 50 мл абс диметилсульфоксида и нагревают в течение 3 часов до 40° С Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 2Н соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром После высушивания органической фазы выпаривают и сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 19 1) Получают 5,0 г этил р-[(Е)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)винил]бензоата в виде желтоватого масла 8 г этого сложного эфира растворяют в 50 мл этанола и смешивают с раствором из 10 г гидроксида калия в 10 мл воды и 20 мл этанола После подачи 50 мл тетрагидрофурана раствор нагревают в течение 4 часов до 40° С Чистый, желтый реакционный раствор выливают в смесь из льда и 6Н соляной кислоты, экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают После перекристаллизации кристаллического остатка из гексан/уксусного эфира получают 6,2 г р-[(Е)-2-(3-гексил-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)винил]бензойной кислоты в белых кристаллах Температура плавления 134-136° С Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из пентилбензола получают (Е)-4-[2-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8 -тетрагидронафталин-2-ил) винил] бензойную кислоту Белые кристаллы, температура плавления 173-174° С (из уксусного эфира) Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из бутилбензола получают (Е)-4-[2-(3-бутил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) винил] бензойную кислоту Белые кристаллы, температура плавления 192-194°С (из уксусного эфира/гексана) Пример 4. 4,1 г гидрида натрия, 50% в минеральном масле, промывают пентаном и суспендируют в 70 мл абс диметилсульфоксида После добавления по каплям раствора из 24,5 г сложного этилового эфира (all Е)-6-(диэтоксифосфинил)-3-метил-2,4гексадиен-карбоновой кислоты в 70 мл абс диметилсуль-фоксида при температуре 15°С реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при комнатной температуре Затем при температуре 20° С по каплям добавляют раствор из 11,3 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,- 7,8тетрагидронафгалина в 70 мл диметилсульфокси да и 35 мл тетрагидрофурана и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре Затем красно-коричневую реакционную смесь наливают в ледяную воду, подкисляют 80 мл 1Н соляной кислоты и экстрагируют уксусным эфиром Оранжевый сырой продукт очищают с помощью высокоскоростной хроматографии (силикагель, растворитель гексан/простой 2% метилтретбутиловый эфир) Получают 8,5 г сложного этилового эфира (аІІ-Е)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты стремя ненасыщенными связями в виде светло-желтого масла В качестве побочного продукта (неполярное соединение) выделяют 4,1 г сложного метилового эфира (22,4Е,6Е)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафгалин-2-ил)-3-метилгегтга-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями в виде светло-желтого масла 8,5 г all-транс-сложного эфира растворяют в 160 мл этанола и 30 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором из 12,8 г гидроксида калия в 60 мл воды После 3-часового перемешивания при 45° С отгоняют основное количество этанола, остаток выливают на лед и подкисляют соляной кислотой 1Н После экстракции с помощью уксусного эфира, высушивания и выпаривания сырой продукт перекристаллизуют из уксусного эфира/гексана Получают 5,6 г (all-E) -7- (З-гексил-5,5,8,8 -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил) -3-метилгепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями в виде светло-желтых кристаллов, температура плавления 173-174° С Пример 5. Аналогично примеру 4, исходя из 2-формилЗ-пентил-5,5,8,8-тетраме-тил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина получают (2Е,4Е,6Е)-7-(3-пентил5 5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2ил)-3-метилгегтга-2,4,6-жирной карбоновой кислоты стремя ненасыщенными связями Бледно-желтые кристаллы Температура плавления 164-166° С (из уксусного эфира/гексана) Пример 6. Путем омыления соответствующего сложного этилового эфира из примера 4 получают (2Z, 4Е.6Е) -7- (З-пентил-5,5,8,8 -тетраметил-5,6,7 8тетрагидронафгалин-2-ил)-3-метилгегтга-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями Бледно-желтые кристаллы, температура плавления 170 -174° С (из уксусного эфира/гексана) Пример 7. 1,4 г гидрида натрия, 50% в минеральном масле, суспендируют в 50 мл абс диметилсульфоксида и при охлаждении льдом по каплям смешивают с 8,5 г 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, растворенного в 60 мл абс диметилформамида Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при температуре 40°С и затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор из 4,4 г пропилбромида в 20 мл диметилформамида После 20-часового перемешивания при комнатной температуре выливают в ледяную воду, экстрагируют уксусным эфиром и полученный после высушивания и 43317 выпаривания растворителя сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 9 1) Получают 9,5 г 2-бром3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина в виде коричневого масла Это масло растворяют в 100 мл абстетрагидрофурана и при температуре -78° С по каплям смешивают с 40 мл третбутиллития, 1,4 молярного в пентане После 1/2-часового перемешивания при температуре -78°С по каплям добавляют 75 мл абс диметилформамида и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре Светлобежевую суспензию выливают в ледяную воду и экстрагируют уксусным эфиром После высушивания и выпаривания органической фазы сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/5% простой эфир) Получают 6,6 г 2-формил-3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафгалина в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при охлаждении, температура плавления 51-52°С 1,3 г гидрида натрия, 50% в минеральном масле, суспендируют в 20 мл абс диметилсульфоксида (ДМСО) и при температуре 15°С по каплям смешивают с раствором из 8,6 г диэтил (4карбэтоксибензил)фосфоната в 25 мл абс ДМСО Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем по каплям добавляют раствор из 3,3 г вышеуказанного альдегида в 25 мл абс ДМСО и 10 мл тетрагидрофурана После 2-часового перемешивания при температуре 40°С раствор выливают в ледяную воду, подкисляют соляной кислотой 2Н и экстрагируют с помощью уксусного эфира После высушивания органической фазы с помощью сульфата натрия, выпаривания растворителя сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/5% простой метил-третбутиловый эфир) Получают после кристаллизации из гексан а/уксус ного эфира 4,4 г сложного этилового эфира (Е)-4-[2-(5,5, 8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде белых кристаллов, температура плавления 97100°С Омыление этого сложного эфира раствором из 6,8 г гидроксида калия в 34 мл воды, 85 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана при температуре 45°С в течение 4 часов дает после подкисления соляной кислотой 2Н, экстракции сложным уксусным эфиром и перекристаллизации из уксусного эфира 3,5 г (Е)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде белых кристаллов, температура плавления 192°С Пример 8. Аналогично примеру 7, исходя из 2-бром3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина и пентилбромида получают (Е)-4-[2(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-винил] бензойной кислоты Белые кристаллы, температура плавления 148-149° С (из уксусного эфира) Пример 9. Аналогично примеру 4 из 8,4 г сложного этилового эфира (а11-Е)-6-диметоксифосфинил-3-метил-2 4-гексадиенкарбоновой кислоты и 3,3 г 2формил-3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тет рагидронафталина выделяют 2,7 г сложного этилового эфира (2Е,4Е,6Е)-3-метил-7(5,5 8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2ил)-гепта-2,4,6-триенкарбоновой кислоты, температура плавления 92-93°С (из гексана) и 1,5 г соответствующего 22-изомера в виде желтого масла Омыление 2Е-изомера выдает после перекристаллизации из уксусного эфира (2Е, 4Е,6Е)-3метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гепта-2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов, температура плавления 186°С Омыление 22-изомера выдает после перекристаллизации из уксусного эфира (2Z,4E,6E)-3метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гегтга-2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с температурой плавления 210-211 °С Пример 10. Аналогично примеру 9, исходя из 2-формил3-пентокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина получают (2Е,4Е,6Е)-3-метил-7-(5,5,8, 8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гепта-2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с температурой плавления 162-163° С (из уксусного эфира) и, в качестве побочного продукта, получают (22,4Е,6Е)-3-метил7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гепта-2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с температурой плавления 168-169°С (из уксусного эфира) Пример 11. К 3,76 г 7,7-диметил-2-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен в 30 мл метиленхлорида в атмосфере аргона на кончике шпателя добавляют порошок Fe и затем при температуре 0°С 680 мкл брома, растворенного в 20 мл метиленхлорида Через 5 часов реакционнуюсмесь выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают раствором сульфита натрия, высушивают и выпаривают Сырой продукт (4,43 г) содержит 91% 2-бром-3-октил-7,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен наряду с 7% региоизомеров и в сыром виде перерабатывается дальше, как описано ниже Сырой продукт растворяют в атмосфере аргона в 25 мл абс тетрагидрофурана и при температуре -78° С медленно смешивают с 7,51 мл 1 55М п бутиллития Через 15 минут при этой температуре добавляют 2,37 мл абс диметилформамида и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры Затем выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают Высокоскоростная хроматография на SiO2 (гексан/этилацетат 97 3) дает в результате 2,38 г альдегида в виде бесцветного масла, которое используется в реакции Виттига, как описано ниже К 383 мг гидрида натрия (примерно 50% в масле) в 18 мл абс диметилформамида добавляют в атмосфере аргона при температуре 0°С 3,56 г диэтил (4-карбэтоксибензил)фосфоната Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 часов при комнатной температуре, пока не закончится выделение водорода Затем охлаждают до -10° С и полученный выше альдегид, рас 43317 творенный в 4 мл абс диметилформамида, добавляют медленно по каплям Затем удаляют охлаждающую ванну и оставляют на 3 часа при комнатной температуре для продолжения реакции Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/этилацетат 98 2) получают 2,01 г сложного этилового эфира (Е)-4-[2-(7,7-диметил-3-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2-ил)винил] бензойной кислоты в виде бесцветного масла, которое гидролизуется следующим образом Сложный эфир растворяют в 20 мл этанола^етрагидрофурана (1 1) и смешивают с 5,8 мл ЗН NaOH Затем перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, выливают на лед, подкисляют соляной кислотой 2Н, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают В результате перекристаллизации из этилацетата получают 1,56 г (Е)-4-(2-(7,7-диметил3-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен2-ил) винил] бензойной кислоты в виде бледножелтых кристаллов с температурой плавления 179,5-180,5°С Пример 12 Аналогично примеру 11 из 7,7,9-триметил-2октил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогегттена получают рац-(Е)-4-[2-(5,7,7-триметил-3-октил6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогегттен-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 182-183°С Исходный материал получают из 7,7-диметил-3-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-она путем добавления йодида метилмагния в простом диэтиловом эфире и последующей дезоксигенацией с помощью триметилсилилхлорида/йодида натрия/ацетонитрила/гексана Пример 13 Аналогично примеру 11 из 2-бутил-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогегттена получают (Е)-4-[2-(3-бутил-5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 184-186°С Исходный материал получают следующим образом Из 304 мг стружек Мд и 2,50 г 2-бром-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептена в 25 мл абстетрагидрофурана в атмосфере аргона получают соответствующее соединение Гриньяра После охлаждения до -15°С поочередно добавляют 206 мг Cul и 1,78 мл 1-йодбутана Смесь оставляют реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре и затем выливают в раствор из льда/хлорида аммония Раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают После фильтрации через S1O2 с гексаном в качестве элюента получают 2,27 г 2-бутил-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен (примеси 4% регио-изомеры и 6% 5,5-диметил-б,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептен) ния Аналогично получают следующие соедине (Е)-4-[2-(3-гексил-7,7-диметилиндан-2-ил)винил]бензойная кислота в виде белых кристаллов с температурой плавления 149-150° С, (Е)-4-[2-(3-гексил-5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоцикло-гегттен-2-ил)винил]бензойная кислота, в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 81-83° С Пример 14. В 12 мл абс ДМФ в атмосфере аргона добавляют 248 мг NaH (примерно 50% в масле) Добавляют 2,45 г диэтил (4-карбэтоксибензил)фосфоната при температуре 0°С и затем перемешивают примерно 2 часа при комнатной температуре, пока не закончится выделение ЬЬ Охлаждают до -10° С и по каплям медленно добавляют 2 20 г (5RS,9SR,10RS)-10-TpeT6y™-|flHMe™-iCHлилокси-2-формил-3-гептилокси-5,9-диметил-6,7, 8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептена растворенного в 10 мл абс ДМФ Затем удаляют охлаждающую ванну и оставляют реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре Выливают в раствор-лед (NH4CI), экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают раствором NaCI, высушивают над ЫагЗСч и концентрируют С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/эти л ацетат 98/2) получают 2,32 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-[(5RS, 9SR, си-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Нбензоциклогептен-2-ил]винил]бензойной кислоты в виде желтого масла Продукт растворяют в 12 мл абс ТГФ и смешивают с 3,72 г фторида тетрабутиламмония Перемешивают в течение ночи при температуре 35°С и затем выливают на лед Экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают над Na2SO4 и вращают С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/этилацетат 85/15), вытекающей из кристаллизации из небольшого количества гексана, получают 1,44 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-[(5RS, 9RS, 10RS)-3-renTHnoKCH-10-OKCH-5,9-flHMerHn-6,7,8,9-TeTрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогегттен-2-ил] винил] бензойной кислоты в виде желтоватых кристаллов с температурой плавления 78-81 °С 1,255 г сложного этилового эфира (Е)-4-[2[(5RS,9SR,10RS)-3-rerr™-iOKCH-10-OKCH-5,9-flHMe™i6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил] винил] бензойной кислоты растворяют в 30 мл этанола/ТГФ = 1/1 и смешивают с 2,56 мл ЗН NaOH Перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, затем наливают на лед/НСІ конц , экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают над Na2SO4 и выпаривают Перекристаллизация из гексан а/этил ацетата дает 873 мг (E)-4-[2-[(5RS,9RS,10RS)-3-ren™noKси-Ю-окси-б.Э-диметил-б^ДЭ-тетрагид-ро-б.Э-метано-5Н-бензоциклогегтген-2-ил] винил] бензойной кислоты в виде желтых кристаллов с температурой плавления 89-90°С Исходный материал получают следующим образом 4-бромгегтгилоксибензол и 2,6-диметилциклогексанон преобразуют с помощью NaNH2 в (5RS,9RS,10RS)-2-rerr™-iOKCH-10-OKCH-5,9-flHMe™i6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен, который бромируют при помощи Вг2 и железа в качестве катализатора 4,49 г полученного таким образом (5RS, 9SR, 10RS)-2-6poM-3-renTnnoKCH-10-окси-5,9-диметил 43317 6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептена в атмосфере аргона добавляют в 12 мл CH2CI2 и смешивают с 2,58 мл 2,6-лутидина, полученного из 3,08 мл третбутилдиметилсилил-трифлата Перемешивают в течение ночи при температуре 35°С и затем выливают на лед Экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают соляной кислотой 1Н и водой, высушивают над Na2SO4 и вращают С помощью фильтровальной колонки (БіОг/гексан) получают 5,39 г (5RS, 93Р,10РЗ)-2-бром-10-третбутилдиметилсилилокси3-гептилокси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензодиклогептен в виде бесцветного масла (Е)-^3)-4-[2-[3-(1-ацетоксигексил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил]винил]бензойной кислоты в виде светло-желтого, вязкого масла 1,4 г этого этоксисоединения растворяют в 36 мл тетрагидрофурана и после добавления 36 мл метанола смешивают с 280 мг мелко распыленного карбоната калия После 8 часового перемешивания при комнатной температуре выпаривают при температуре 30°С и сырой продукт очищают посредством хроматографии (силикагель, элюент гексан/ простой третбутиловый эфир = 8 2) Получают 1,1 г светло-желтого масла (Сое1 1П 1? динение XI R = (b), R = этоксикарбонил, R = =п-пентил, R8 + R9 = этилен, R4-R7 = метил) 1,5 г этого масла растворяют в 40 мл метиленхлорида и смешивают с 3 г закиси марганца После 8-часового перемешивания при комнатной температуре снова добавляют 3 г закиси марганца и перемешивают еще 22 часа После фильтрации через Dicahte выпаривают и маслянистый остаток фильтруют через силикагель (элюент гексан/простой третбутил метиловый эфир = 9 1) Получают 1,4 г желтого масла, которое растворяют в смеси из 50 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором из 2,3 г гидроксида калия в 20 мл воды и 20 мл этанола После 4-часового перемешивания при комнатной температуре подкисляют соляной кислотой 2Н и многократно экстрагируют уксусным эфиром После промывания, высушивания и выпаривания получают 1,4 г кристаллического материала, которым перекристаллизуют из гексан а/уксусного эфира и 1,1 г (Е)-4-[2-(3гексаноил-5,5 8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 118-119° С Пример 17. 10 г 1,1,4,4-тетраметил-6-пентил-7-бром1,2,3,4-тетрагидронафгалина растворяют в 47 мл пиперидина и в атмосфере аргона поочередно смешивают с 450 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия, 88 мг йодида меди (I) и 130 мг трифенилфосфина В течение 3,5 часов при внутренней температуре 95° С по каплям добавляют раствор из 8,6 мл этинил-триметилсилана в 47 мл пиперидина После 4-часового перемешивания при температуре 95°С снова по каплям медленно добавляют 1,5 мл этинил-триметилсилана и реакционную смесь перемешивают еще 15 часов при температуре 95°С После охлаждения выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют гексаном После промывания, высушивания и выпаривания получают красное масло, после фильтрации которого через силикагель (элюент гексан) получают 7,9 г светло-желтого масла 4,85 г этого продукта в атмосфере аргона добавляют 25 мл абс ТГФ и смешивают с 7,0 мл 1,5М nBuLi (гексан) при температуре -78°С Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1/4 часа, затем по каплям добавляют 2,20 мл абс ДМФ неразбавленным и затем удаляют охлаждающую ванну Через 1/2 часа выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают над Na2SO4 и выпаривают С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 гексан/эти л ацетат 8/2) получают 4,01 г (5RS,9RS,10RS)-10-TpeT6y™-|flHметилсилилокси-2-формил-3-гептилокси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептена в вице бесцветных кристаллов с температурой плавления 66-67° С Пример 15 По аналогии с примером 14 получают сложный этиловый эфир (E)-4-[2-[(5RS,9RS,10RS)-3-6yтокси-Ю-окси-б.Э-диметил-б^ДЭ-тетрагидро-б.Эметано-5Н-бензоциклогегтген-2-ил] винил] бензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 104-106°С и отсюда (Е)-4[2-[(5RS,9RS,10RS)-3-6yTOKCH-10-OKCH-5,9-flHMe™> 6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил] винил] бензойную кислоту в виде белых кристаллов с температурой плавления 129-130°С Пример 16. 4,6 г этил р-[(Е)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) винил] бензоата растворяют в 140 мл тетрахлоруглерода и после добавления 2 г N-бромсукцинимида и а,а'-азоизобутиронитрила на кончике шпателя нагревают в течение 1 часа в условиях рефлюкса После охлаждения выпавший в осадок сукцинимид отфильтровывают, органическую фазу концентрируют и маслянистый остаток фильтруют через алокс в нейтральных условиях Получают 5,6 г желтого, вязкого масла Это масло (5,6 г) растворяют в 125 мл уксусной кислоты и смешивают с 2,5 г ацетата серебра После 7-часового перемешивания при комнатной температуре суспензию фильтруют через Dicahte, многократно промывают простым третбутилметиловым эфиром, фильтрат смешивают с ледяной водой и экстрагируют простым третбутил метиловым эфиром После промывания органической фазы водой раствор бикарбоната натрия и хлорида натрия высушивают над сульфатом натрия и выпаривают Получают 5,5 г желтого масла, которое очищают затем посредством хроматографии (силикагель, элюент гексан/5% уксусный эфир) и получают 3,8 г сложного этилового эфира 8,1 г этого масла растворяют в 80 мл тетрагидрофурана и смешивают с 8 г фторида тетрабутиламмония После 1/2-часового перемешивания при комнатной температуре выливают в ледяную воду и экстрагируют гексаном Полученное в результате высушивания и выпаривания краснокоричневое масло фильтруют через силикагель (элюент гексан) и получают 5,8 г светло-бежевого масла Это масло (5,8 г) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и при охлаждении сухим льдом по каплям смешивают с 15,5 мл п-бутиллития (1,6 10 43317 молярного в гексане) После 1-часового перемешивания при температуре -78° С по каплям добавляют 15,5 мл диметилформамида и перемешивают 1 час при комнатной температуре Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют соляной кислотой ЗН и экстрагируют уксусным эфиром Полученное после высушивания и выпаривания оранжевое масло фильтруют через силикагель (элюент гексан/уксусный эфир = 8 2) и получают 5,8 г желтого масла, которое кристаллизуется на холоде (Соединение II А = формил, R2 = n-пентил R8 + R9 = этилен, R4-R7 = метил) окончания выделения ЬЬ перемешивают еще 30 минут при комнатной температуре, прежде чем при температуре 0°С по каплям добавляют 1,37 г (5RS.9RS, 10RS)-2-6poM-3-6yTOKCH-10-третбутилд иметилсилилокси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5, 9-метано-5Н-бензоциклогегтгена, растворенного в 4 мл абс ДМФ Через 1 час при комнатной температуре выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором NaCI и водой, высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении Посредством хроматографии среднего давления на SiO2 (гексан/этилацетат = 98,5/1,5), наряду с неполярными фракциями, обогащенными 22-изомером, получают 1,33 г сложного этилового эфира (2E,4E,6E)-(5RS,9RS,10RS)-7-(3-6yTOKCH-10-TpeT6yтил диметилсилилокси-5,9-д и метил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогегттен-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновой кислоты в виде желтой пены, которая легко загрязняется другими изомерами 2 г гидрида натрия (50% в минеральном масле) дважды промывают пентаном, суспендируют в 38 мл диметилсульфоксида и при температуре 15° С по каплям смешивают с раствором из 11,3 г сложного этилового эфира 4-диэтоксифосфинил-3-метилкротоновой кислоты в 38 мл диметилсульфоксида После перемешивания 1 час при комнатной температуре по каплям добавляют раствор из 5,8 г замещенного пропаргилальдегида (как описано выше) в 40 мл тетрагидрофурана Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, подкисляют соляной кислотой 2Н, и экстрагируют уксусным эфиром Полученное после высушивания и выпаривания темно-красное масло сначала фильтруют через силикагель (элюент гексан/5% простой третбугилметиловый эфир) и затем разделяют с помощью хроматографии среднего давления (элюент гексан/2% простой третбутилметиловый эфир) Получают 1,8 г сложного этилового эфира (2Е,4Е)-3-метил-7(5,5,8,8-тетраметил-3-пентил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гегтта-2,4-диен-6-ин-кислоты и 1,2 г соответствующего (22,4Е)-соединения в виде желтоватого масла 1,33 г вышеуказанного соединения растворяют в 14 мл абс ТГФ и обрабатывают в течение ночи в атмосфере аргона при температуре 35° С 3,0 г nBiuNF Выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают Путем использования высокоскоростной хроматографии и затем хроматографии среднего давления на S1O2 (гексан/ этилацетат = 9/1) получают 370 мг сложного этилового эфира (2E,4E,6E)-(5RS,9RS,10RS)-7-(3-6yтокси-10-окси-5,9-диметил-6 7,8,9-тетрагидро-5,9метано-5Н-бензоциклогегтген-2-ил)-3-метилгегтга2, 4,6-триеновой кислоты в виде желтой пены Этот сложный эфир растворяют в 7 мл этанолаЛТФ = 1/1 и в атмосфере аргона смешивают с 2,1 мл NaOH 2H Оставляют реагировать в течение 64 часов при комнатной температуре и затем выливают на лед/НС1/этилацетат Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают и выпаривают Путем перекристаллизации из гексан а/эти л ацетата = 7/3 получают 153 мг (2Е, 4Е, 6E)-(5RS,9RS,10RS)-7-(3-6yroKCH-10-OKCH-5,9-flHметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновой кислоты в виде желтых кристаллов с температурой плавления 176-178°С 1,8 г (2Е,4Е)-соединения растворяют в 36 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором из 2,8 г гидроксида калия в 13 мл воды После 2-часового перемешивания при температуре 50° С реакционную смесь выпаривают наполовину, выливают в ледяную воду, подкисляют соляной кислотой 1Н и экстрагируют уксусным эфиром Полученный после высушивания и выпаривания кристаллический продукт перекристаллизуют из гексана и получают 1,2 г (2Е,4Е)-3-метил7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гегтга-2,4-диен-6-ин-кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 155-156° С Необходимый в качестве исходного продукта (5RS,9SR,10RS)-2-6poM-3-6yroKCH-10-третбутилд иметилсилилокси-5,9-д и метил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5Н-бензоциклогегттен получают по аналогии со способом, описанным в примере 14, из элементов синтеза р-бромфенола, 1-йодбутана и 2,6-диметилциклогексанона Аналогично этому путем омыления (2Z.4E)сложного эфира получают 0,9 г (22,4Е)-кислоты, температура плавления 165-166° С Пример 18. Аналогично примеру 17 исходя из 1,1,4,4тетраметил-6-гексил-7-бром-1,2,3,4-тетрогидронафталина получают (2Е,4Е)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-гексил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)гепта-2,4-диен-6-ин-карбоновой кислоты Пример 19. В атмосфере аргона в 8 мл абс ДМФ добавляют 190 мг NaH (50% в минеральном масле) и при температуре 0°С добавляют 1,43 г сложного диэтилового эфира (2Е, 4Е)-6-(диэтоксифосфинил)-3-метил-2,4-гексад неновой кислоты После Пример 20. В атмосфере аргона 1,02 г NaH (50% в минеральном масле) вводят в 60 мл абс ДМФ и при температуре 0°С добавляют 6,0 г З-бром-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола Перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С и затем по каплям добавляют 2,28 мл пропаргалбромида Удаляют охлаждающую ванну и оставляют реагировать в течение 2 часов Выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают органическую фазу водой и насыщенным раствором NaCI, высушивают и удаляют раст 11 43317 воритель при пониженном давлении С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/эти л ацетат = 99/1) получают 6,62 г 2-бром-Зпропаргилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафгалина в виде белых кристаллов с температурой плавления 65-66°С По стандартному способу получают в абс ТГФ 24 ммоля раствора литий-диизопропиламид (примерно 0.25М) и по каплям при температуре 0°С добавляют 6,62 г 2-бром-З-пропаргилокси5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафгалина, растворенного в 15 мл ТГФ Через 30 минут, все еще при температуре 0°С, добавляют 2,53 мл этилйодида и 2,5 мл DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон) Через 4 часа выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой и насыщенным раствором NaCI, высушивают и выпаривают при пониженном давлении С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/эти л ацетат = 98,5/1,5) получают 4,35 г этилированного продукта лоты в виде бежевых кристаллов с температурой плавления 144-145°С Пример 21. В атмосфере аргона 212 мг NaH (50% в минеральном масле) добавляют в 8 мл абс ДМФ и при температуре 0°С добавляют по каплям 1,50 г неразбавленного диэтилового эфира (2Е,4Е)-6(диэтоксифосфинил)-3-метил-2,4-гексад неновой кислоты После окончания выделения Н2 добавляют 1,10 г 2-формил-3-пент-2-инилокси-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина (см пример 20) и оставляют реагировать в течение 1,5 часов при комнатной температуре Реакционный продукт выливают на лед, экстрагируют гексаном, дважды высушивают этанолом/Ь^О = 8/2 и выпаривают С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/эти л ацетат = 98,5/1,5) получают, наряду с 412 мг 22-изомеров в неполярных фракциях, 1026 мг сложного этилового эфира (2Е,4Е,6Е)-3-метил-7-(3-пент-2-инил-окси-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гепта-2,4,6-триеновой кислоты в виде желтого масла Этот продукт в атмосфере аргона добавляют в 50 мл абс ТГФ и при -78°С и подвергают взаимодействию с 9,25 мл 1,6М nBuLi (гексан) и металл-/гал о ген ом Через 15 минут добавляют 2,8 мл абс ДМФ и затем удаляют охлаждающую баню Через 1 час реакционную смесь выливают на лед, продукт экстрагируют с помощью простого диэтилового эфира, промывают водой и насыщенным раствором NaCI высушивают и выпаривают при пониженном давлении С помощью высокоскоростной хроматографии на S1O2 (гексан/этилацетат = 96/4) получают 2,17 г 2-формил-3-пент-2инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в виде желтых кристаллов с температурой плавления 90-91 °С 1,02 г сложного этилового эфира (2Е,4Е,6Е)3-метил-7-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2-ил)-гепта-2,4,6-триеновой кислоты добавляют в 8 мл абс ТГФ /этанол (1/1) и в атмосфере аргона смешивают с 3,9 мл NaOH 3H Перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре и 3 часа при температуре 40° С Затем выливают на лед/НСІ, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают Путем кристаллизации из простого диэтилового эфира получают 644 мг (2Е,4Е,6Е)-3-метил-7-(3-пент-2-инилокси5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалин-2ил)-гепта-2,4,6-триеновой кислоты в виде желтых кристаллов с температурой плавления 208-209°С В атмосфере аргона в 10 мл ДМФ вводят 193 мг NaH (55% в минеральном масле) и при температуре 0°С добавляют 1,66 г диэтил (4-карбэтоксибензил)фосфоната и затем перемешивают при комнатной температуре, пока не закончится выделение ЬІ2 Затем при температуре 0°С добавляют 1,08 г 2-формил-3-пент-2-инилокси-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафгалина без добавочного растворителя Через 30 минут экстрагируют при комнатной температуре с помощью гексана и дважды промывают этанолом/НгО = 8/2 Путем высушивания, выпаривания и непосредственной кристаллизации из гексана получают 1,45 г сложного этилового эфира (Е)-4-[2-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)-винил]-бензойной кислоты в виде желтоватых кристаллов с температурой плавления 80-82°С Пример 22. По аналогии с примером 20 получают с помощью аллилбромида в качестве электрофила на первом этапе (Е)-4-[2-(3-аллилокси-5,5,8 8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)винил]-бензойную кислоту с температурой плавления 191192°С и с помощью кротилбромида в качестве электрофила на первом этапе получают 4-[(Е)-2((Е)-3-бут-2-энилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-винил]-бензойную кислоту с температурой плавления 178-180°С Пример 23. По аналогии с примером 21 с помощью аллилбромида в качестве злектрофила получают на первом этапе (сравн также пример 20) (2Е,4Е,6Е)-7-(3-аллилокси-5,5,8,8-тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метил-гепта-2,4, 6-триеновую кислоту с температурой плавления 193194°С, и с помощью кротилбромида в качестве электрофила на первом этапе получают (2Е,4Е,6Е)-7-[(Е)3-бут-2-энилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метилгепта-2,4,6-триеновую кислоту с температурой плавления 196198°С 1,30 г сложного этилового эфира (Е)-4-[2-(3пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-винил] -бензойной кислоты вводят в 10 мл абс этанол/ТГФ = 1/1 и в атмосфере аргона смешивают с NaOH 3H Через 40 часов при комнатной температуре выливают на лед и экстрагируют этилацетатом Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором NaCI, высушивают и выпаривают Путем кристаллизации из гексан/эти л ацетата получают 1,07 г (Е)-4[2-(3-пент-2-инилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафгалин-2-ил)-винил]-бензойной кис Пример А. Твердые желатиновые капсулы могут быть получены следующим образом 12 43317 Составные части 1 Порошок, высушенный из распыленного состояния, содержащий 75% соединения I 2 Диоктилсульфосукцинат натрия 3 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4 Микрокристаллическая целлюлоза 5 Тальк 6 Стеарат магния Всего мг/капсулу обрабатывают в качестве массы, заполняющей капсулу, в мягкие желатиновые капсулы на 5 мг активного вещества Пример D. Лосьон может быть изготовлен следующим образом Составные части 1 Соединение I, мелко размолотое 1,0 г 2 Carbopol 934 0,6 г 3 Гидроксид натрия дост кол ad pH 6 4 Этанол, 94% 50,0 г 5 Разминерализованная вода ad 100,0 г Активное вещество при защите от света вводят в смесь этанола, 94%-ного/воды Carbopol 934 замешивают до полной желатинизации и с помощью гидроксида натрия устанавливают величину рН Пример Е. Крем можно изготовить из нижеуказанных веществ по известному способу Вес % Соединение формулы I 0,1-5 Цетиловый спирт 5,25-8,75 Arlacel 165 (глицерин/PEG 100-стеарат) 3,75-6,25 Miglyol 818 (каприл-/каприн-/линолевая кислота триглицерид) 11,25-18,75 Раствор сорбита 3,75-6,25 EDTA-Na2 0,075-0,125 Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15-0,25 Бутилированный гидроксианизол 0,0375-0,0625 Метилпарабен 0,135-0,225 Пропилпарабен 0,0375-0,0625 NaOH (10% раствор) 0,15-0,25 Вода, достаточное количество 100,00 Пример F. Гель можно изготовить из нижеуказанных веществ по известному способу Вес % Соединение формулы I 0,1-5 Pluromc L 101 (Poloxamer331) 10,00 Aerosil 200 (диоксид силиция) 8,00 PCL жидкий (сложный эфир жирной КИСЛОТЫ) 15,00 Cetiol V (децилолеат) 20,00 Neobee масло (триглицерид средней длины цепи) 15,00 Euhanol G (октилдодеканол), достаточное количество 100,00 Путем изменения соотношений между вспомогательными веществами примеров Е и F могут быть изменены физические свойства препаратов 20 0,02 4,8 86,0 8,0 1,0 120 Порошок, высушенный из распыленного состояния, состоящий из активного вещества, желатина и микрокристаллической целлюлозы и имеющий средний размер гранулы активного вещества < 1 мкм (измерено с помощью автокорреляционной спектроскопии), увлажняют раствором натрийкарбоксиметил целлюлозы и натрийдиоктилсульфосукцината и перемешивают Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают, и полученный гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеаратом магния Порошок заполняют в капсулы размера 0 Пример В Таблетки могут быть изготовлены следующим образом Составные части мг^аблетку 1 Соединение І в виде мелко размолотого порошка 20 2 Молочный сахар порошкообразный 100 3 Кукурузный крахмал белый 60 4 Povidone K30 8 5 Кукурузный крахмал белый 112 6 Тальк 16 7 Стеарат магния 4 Всего 320 Мелко размолотое вещество смешивают с молочным сахаром и частью кукурузного крахмала Смесь увлажняют и смешивают с водным раствором Povidone K30, и полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают Гранулят смешивают с остаточным кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют в таблетки подходящего размера Пример С. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены следующим образом Составные части мг/капсулу 1 Соединение I 5 2 Триглицерид 450 Всего 455 10 г соединения I при помешивании, в атмосфере инертного газа и защите от света растворяют в 90 г среднецепного триглицерида Раствор 13 43317 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 14 43317 15