Похідні хінолон- і нафтиридонкарбонової кислоти у вигляді суміші ізомерів або окремих ізомерів, фармацевтична композиція, що має антибактеріальну активність та проміжні сполуки

1 Производные хинолон- и нафтиридонкар боновой кислоты общей формулы (І) Y .(О А = СН, CF, СС1,С-ОСНз, N, X і = Н, Hal, NH2, СНз, R = СгСз-алкил, циклопропил, фенил, который может быть от одного до трех раз замещен галогеном, или А и R1 вместе означают С-О-СН2-СН(СН3)-, R2 - Н или С-рСз-алкил, В = остаток формулы н н R3N Y R4N нн н н где, Y = О или СН2, R = оксоалкил, содержащий 2-5 атомов углерода, -CH2CH2CO2R', -CH=CH-CO2R', -CH2-CH2-CN R'O2CCH=C-CO2R\ I где R1 = H или Сі-Сз-алкил, где R' = H или Сі-Сз-алкил, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли 2 Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (І) по п 1, в которой А = СН, CF, CCI, С-ОСНз, N, X1 = Н, Hal, NH2 СНз, R1 - этил, циклопропил или 2,4-дифторфенил, или А и R1 вместе означают С-О-СН2-СН(СН3)-, R2 = Н, метил, этил, В = остаток формулы н н COOR' где R4 = H, Сі-Сз-алкил, оксоалкил, содержащий 2-5 атомов углерода, -CH2CH2CO2R', -CH=CH-CO2R', -CH2-CH2-CN, R'O2CCH=C-CO2R', нн •н н R4N Csl где Y - О или R 5 = СНг-СО-СНз, СН 2 СН 2 -СО-СН 3 , -CH 2 CH 2 CO 2 R', -CH=CH-CO 2 R', -CHs-CHz-CN, R'O 2 CCH=C-CO 2 R', І где R' = Сі-С2-алкил, R4 - Н, Сі-Сз-алкил, оксоалкил, содержащий 2-5 атомов углерода, -CH2CH2CO2R', -CH=CH-CO2R',СНЭ-СН2 CN,R'O2CCH=C-CO2R где R' = H или Ct-Сг-алкил, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли 3 Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (І) по п 1, в которой A=CHrCF,CC!,C-OCH3,N, X1 = Н Hal, NH2, СНз, R1 = этил, циклопропил, или 2 4-дифторфенил, или А и R1 вместе означают С-О-СН2-СН(СН3)-, R2 = Н, метил, этил, В = остаток формулы О t т ю ю со 35554 Н Н") а) где Y = О ипи СН2, R" = Н, Сі-С3-алкил, СН2-СО-СН3, СН2СН2-СО-СНз, -CH2CH2CO2R', -CH^CH-CO2R', -CH2-CH2-CN, R'O2CCH=C-CO2R', где R' = Сі-Сг-алкил, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли 4 Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) по любому из п.п 1-3, обладающие антибактериальной активностью 5 Производные энантиомерно чистого диазабициклоалканэ формул а), б), а) или г) б) ("Н Н в) где R' = H или Сі-Сз-алкил, от 16 03 19S3 все вещества, где R4 = Сі-С3-алкил Изобретение относится к новым производным гетероциклической карбоновой кислоты, в частности к новым производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидратам и солям, фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, и промежуточным соединениям Известны производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, в частности 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил}хинолин-3-карбоновая кислота, который может представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью (см заявку ЕР № 0 230 881, кл А 61 К 31/495, 05 08 1987г) Задачей изобретения является расширение арсенала производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью Поставленная задача решается предлагаемыми производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) COOR' (D. в которой А означает СН, CF, CCL, С-ОСН3, N, X1 означает водород, галоген, NH2r CH3, г) где Y = О и ли СНг, R = Н, Сі-Сз-алкил, для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) 6 Фармацевтическая композиция, имеющая антибактериальную активность, содержащая активный компонент на основе гетероциклической карбоновой кислоты и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве гетероциклической карбоновой кислоты содержит производное хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей форм/лы (!) Приоритет по признакам от 1001 1992 все вещества, где R4 = Н, оксоалкил, содержащий 2-5 атомов углерода, -CH2CH2CO2R', -CH=CH-CO2R', -CH2-CH2-CN, R1O2CCH=C-CO2R'I і R1 означает алкил, содержащий 1-3 атома углерода, циклопропил, фенил, который может быть от одного до трех раз замещен галогеном, или А и R вместе могут означать мостик структуры С-О-СН2-СН (СНз), R2 означает водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, В означает остаток формул где Y означает О или СН2, R3 означает оксоалкил, содержащий 2-5 атома углерода, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-C02R', -CH=CH-CO2R' или CH2CH2-CN, где R1 означает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, R означает водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, оксоалкил, содержащий 2-5 атомов углерода, CH2CH2CO2R1, R'O2C-CH-C-CO2R', -CH=CH-CO2-R', CH2CH2-CN, где R' имеет вышеуказанное значение, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидратами и солями В первую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (І) входят соединения, у которых А означает СН, CF, CCL, C-OCH3, N, X1 означает водород, F, CL, Вг, ЫНг, СН3, R1 означает С 2 Н 5 , циклопропил или 2,4дифторфенил или А и R1 вместе могут означать мостик структуры С-О-СН2-СН(СНз)-, 35554 R означает водород, СНз, C2Hs, В означает остаток формул нн 'Н Н' •Н Н' R и Y имеют указанное выше значение, получают тем, что соединение формулы (ІІ) где Y означает О или СН 2 R3 означает СН2-СО-СН3, СН2СН2-СО-СНз, CH2CH2CO2R1, R'O2C-CH=C-CO2R', COOR' -CH-CH-CO2R' или CH2CH2-CN, где R1 означает алкил, содержащий 1-2 атома углерода, R4 означает водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, СН2-СО-СН3, СНгСН2СО-СН3] CH2CH2CO2Ri, R'O2C-CH=C-CO2R', I -CH=CH-CO2R' или CH2CH2-CN, где R1 означает алкил, содержащий 1-2 атома углерода, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли Во вторую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения, у которых А означает СН, CF, CCL, С-ОСНз, N, X і означает водород, F, CI, Вгг ЫНз, СНз, R1 означает С2Н5, циклопропил или 2,4дифторфенил или A M R1 вместе могут означать мостик структуры С-ОСН2-СН8-([5]1-фенилэтил)-2,8-диазабицикло[4 3 О]нонан 10 35554 (0,31 моль) тозилхлорида в 450мл толуола Перемешивают два дня при комнатной температуре, добавляют воду, отделяют водную фазу и экстрагируют ее толуолом Толуольные растворы промывают 10%-ной соляной кислотой, сушат над сульфатом магния, сгущают, растворяют в этилацетате, и фильтруют через силикагель Фильтрат сгущают Выход 125г (91% от теории) Тонкослойная хроматография показывает однородное соединение 3)Цис-8-бензоил-2-скса-5,8-диазабицикло [4 3 0]нонан Нагревают 124г (0,265 моль)транс-1-бензоил3-бром-4-(2-тозилэтокси)-пирролидина с 86г (0,8моль) бензиламина в 1,5л ксилола в течение ночи с обратным холодильником Отфильтровывают соль бензиламина и фильтрат сгущают Выход сырого продукта 91,2г 4)Цис-5-бензил-2-окса-5,8-диазабицикло [4 3 0]нонан Нагревают 91г (0,265 моль) цис-8-бензоил-5бензил-2-окса-5,8-диазабицикло[4 3 0]нонана с 200мл концентрированной соляиой кислоты и 140мл воды в течение нэчи с обратным холодильником После охлаждения отфильтровывают бензойную кислоту, сгущают до половины обьема, подщелачивают раствор карбонатом калия, экстрагируют хлороформом, сушат над карбонатом калия, сгущают и перегоняют Выход 30,7г (48,8% от теории), Т кип 134-142"С/0,6 мбар Содержание по газовой хроматографии 92% 5)Дигидрсхлорид цис-2-окса-5,8-диазаби~ цикло[4 3 0]нснана Гидрируют 26г (0,11моль, 92%-ного) цис-5-бензил-2-окса-5,8-диэзабицикло [4 3 0]нонана в 180мл этанола и 19мл концентрированной соляной кислоты с помощью 3 г палладия на активированном угле (10% Pd) при 100°С и давлении водорода ЮОбар Отфильтровывают катализатор, сгущают фильтрат и сушат выделившиеся кристаллы в эксикаторе над пятиокисью фосфора Выход 17,1г (77% оттеории) Т пл 244-250°С Пример Ж Разделение энантиомеров цис-5-бензил-2окса-5,8-диаэабицикло[4 3 0]нонана Помещают 150,1 г (1 моль) О(-)-винной кислоты при 60-65°С в 700 мл метанола и прикапывают раствор 218,Зг (1 моль) цис-5-бензил-2-окса-5,8диазабицикло[4 3 0]нонана в 300мл метанола Затем дают медленно охладиться до 49"С до тех пор, пока раствор не помутнеет, затравляют полученными в предыдущем опыте кристаллами 1Р99,5% (после дериватиэадии с реактивом Мошеpa) Пример Л 1)Дигидрохлорид 1R,6S-2-OKca-5,8-flHa3a6nцикло{4 3 0]нонана Взаимодействие происходит аналогично примеру К 1) с 1Р,63-5-бензил-2-окса-5,8-диазабицишо[4 3 0]нонаном Выход 7 7 % от теории (23,8 молярная загрузка) Т пл 230-232°С 2) ^,63-2-окса-5,8-диазабицикло[4 3 0]нонан Взаимодействие происходит аналогично примеру К 2) с 1Р,63-бензил-2-окса-5,3-диазабицикпо [4 3 0]нонаном Выход 93,3% от теории (1,53 молярная загрузка) Т кип 63-65 С/О.ОЗмбар [а] о=-8,4° (неразбавл ) Чистота изомера >99,5% (дериватизация с реактивом Мошера) 1R бЭ-соответ 18,63-2-окса-5,8-диазабицикло [4 3 0]нонан могут быть получены аналогично Пример М Дигидробромид 1Н,83-2-окса~5,8-диазабицикло[4 3 0]нонана 1)1R 63-(1Р?-фенилэтил)-8-тозил-2-окса-5 8диазабидикло[4 3 ])нонан Нагревают101 8г(0 196 моль}транс-З-бром-1тозил-4-(2-тозмлоксиэтокси)-пирролидина и 72г (О 5В4 моль) Н-{+)-1-фенилэтиламина в 900мл ксилола в течение ночи с обратным холодильником Промывают охлажденный раствор 2 н натриевой щелочью, сушат над карбонатом калия, удаляют осушитель и раствор сгущают При схлаждении из остатка выделяются кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 750мл промывочного бензина и 200мл н бутанола Выход 16г (39% от теории, оптически чистый материал) Т пл 188°С [а] 25 о= + 103,7° (с=1 хлороформ) 2)1Я,68-8-тозил-2-окса-5,8-диазабидикло [4 3 0]нонан Гидрируют 13г (33,6 моль) 1R6S-5-(1Rфенилэтил)'8-тозил-2-окса~5,8-диаэабицикло [4 3 0]нонана в 200мл этанола над 2,5г палладия на активированном угле (10% Pd) при 100°С и 100 бар Отфильтровывают катализатор, фильтрат 13 35554 Масс-спектр м/е 342 (М+), 279 (М+-ОС2Н5), 263 (М*-Вг), 257, 255 (М+-СН2СО2С2Н5), 235 (263-28) 4)Этиловый эфир 2-(2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты Вносят 45г сырого этилового эфира (2-бром3,4,5,6-тетрафтор-бензоил)-уксусной кислоты в 32,2г (0,31 моль) уксусного ангидрида и 28,4г (0,19 моль) триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и нагревают 2 ч с обратным холодильником Избыточный реагент удаляют сначала в вакууме, затем в глубоком вакууме (температура бани 120130°С) и сырой продукт подают на следующую стадию Выход сырого продукта 50 7г 5)Этиловый эфир 2-(2-бром-3,4,5,6-тетрафтор-бензоил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты 50,7г сырого продукта со стадии 4) в 90 мл этанола по каплям смешивают при охлаждении льдом с 8,6г (0,15 моль) цишопропиламина, смесь перемешивают при комнатной температуре, оставляют на ночь, еще раз хорошо охлаждают, отфильтровывают кристаллизат, промывают холодным метанолом и сушат Выход 29г (42% после четырех стадий) Т пл 103-105°С (из этанола) 6)Этиловый эфир 5-бром-1-циклопропил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбо-новой кислоты 28г {68 моль) этилового эфира 2-(2-бром3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты нагревают в 8В мл диметилформамида с 6,9г (164 моль) фторида натрия 6 ч с обратным холодильником Смесь после охлаждения выливают в воду, отфильтровывают выпавший осадок (красный) промывают большим количеством воды и сушат при 80°С в воздушном шкафу Выход сырого продукта 27,Зг Т пл 150-17О°С, после перекристаллизации из монометилового эфира гликоля Т пл 187-191 °С 7}5-Бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота Вносят 26,7г (68 моль) сырого этилового эфира 5-бром-1-циклолропил-6 7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоноаой кислоты в смесь из 165 мл уксусной кислоты, 110 мл воды и 18 мл концентрированной серной кислоты, и нагревают 2 ч с обратным холодильником Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выпавший осадок, промывают большим количеством воды и сушат в воздушном шкафу при 80°С Выход 19,7 {80% от теории) Т пл 208-210°С (с разложением), после перекристаллизации из монометилового эфира гликоля т пл 212-214°С {с разложением) П ЯМР (диметилсульфоксид 8,73 с {1Н у С-2), 4,16 м (1Н, циклопропил), 1,2 м (4Н, циклопропил) [МД ] Масс-спектр м/е 361 (М+-Н2О), 317 (М-СО2), 41 (100%, С3Н5) Нижеследующие примеры пояснякт получение новых соединений формулы (I) Пример 1 сгущают и перекристаллизовывают из 30 мл толуола Выход 7,5г (79% от теории) Т пл 160-16ГС [a] 23 D = + 17,5° (с=1,21, хлороформ) 3) Дигидробромид 1Р63-2-окса-5,8-диазабицикло[4 3 0]нонана Растворяют 7г {24,8 моль) 1К65-8-тозил-2-окса-5,8-диазабицикло[4 3 0]нонана в 25мл 33%-ного раствора бромистого водорода на ледяной уксусной кислоте, прибавляют 5г фенола и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре Разбавляют диизопропиловым эфиром, отфильтровывают выкристаллизовавшуюся соль и сушат ее на воздухе Выход 5 5г Дериватизация с реактивом Мошера и газохроматографический анализ показывают лишь определяемый энантиомер (чистота изомера >99,5%) Пример Н 5-бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-3~хинолинкарбоновая кислота СООН 1) 2-бром-3,4;5,6-тетрафтор-бензоилхлорид 365г {1,33 моль) 2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензойной кислоты вносят в 2л тионилхлорида и смесь нагревают 11 ч с обратным холодильником до прекращения выделения газа Избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме и остаток перегоняют Выход ЗЗОг {85% от теории) Т кип 81-85°С/3-5мбар 2) Диэтиловый эфир (2-6ром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-малоновой кислоты Вносят 15,9г {0,167 моль) хлорида магния в 150мл безводного ацетонитрила (высушенного над цеолитом) и при охлаждении прикапывают 26,9г {0 167 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты Охлаждают до 0°С, прикапывают 46мл (33,7г = 0,33 моль) триэтиламина и перемешивают ЗОмин В заключение прикапывают 48,9г (0,168 моль) 2-бром-3,4 5,6-тетрафторбенэоилхлорида, еще перемешивают один час при 0°С, и смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре Смешивают с 100мл 5 н соляной кислоты, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме Сырой продукт 62,7г 3) Этиловый эфир {2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-уксусной кислоты 60г сырого диэтилового эфира (2-бром-З 4,5,6тетрафторбензоил)-малоновой кислоты зносят на 150мл воды, смешивают с 0,6г толуол сул ьфокислоты v> нагревают 6 ч с обратным холодильником Экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают Выход сырого продукта 46 г Т кип {пробная дистилляция в шаровой трубке) 150-160°С