Похідні ацилгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтичний препарат на їх основі

1. Похідне ацилгуанідину загальної формули I

,

де радикали R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень або (С1-С6)-алкіл, який незаміщений або заміщений радикалом R3, за умови, що радикали R1 і R2 не є одночасно воднями,

або де R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С9)-алкіленовий радикал, який є незаміщеним або заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)-алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С9)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-С8)-алкіл, (С1-С8)-алкокси, (C5-C14)-арил, (C5-C14)-арил-(С1-C4)-алкіл, галоген, трифторметил, гідроксил, нітро або аміно;

R4 являє собою водень, (С1-С6)-алкіл-СО-О-(С1-C4)-алкіл або (С1-С6)-алкіл, який незаміщений або заміщений радикалом з групи, що включає гідроксил, (С1-C4)-алкокси, (С1-C4)-алкіл-S(О)2-, NR7R7' і N+R7R7'R7"Q-, де R7, R7' і R7" незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-арил або (C5-C14)-арил-(С1-С6)-алкіл, і Q- є фізіологічно переносимим аніоном, або де R4 являє собою один з радикалів

,

де зв'язки, за допомогою яких радикали приєднані, зображені пунктирними лініями;

R5 являє собою (С1-C8)-алкіл, (С6-С14)-арил-(С1-С6)- алкіл або (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)-алкіл, де арильний радикал або гетероарильний радикал є незаміщеними або заміщеними одним, двома або трьома радикалами R3;

R6 являє собою водень, (С1-С6)-алкіл-О-СО-, гідроксил, (С1-С6)-алкіл-О-СО-О- або нітро;

А являє собою СН2, О, S або NH;

m дорівнює 1, 2 або 3;

n дорівнює 0 або 1;

у всіх його стереоізомерних формах і їх сумішах в будь-яких співвідношеннях і його фізіологічно переносимі солі і його проліки.

2. Сполука формули I за п. 1, де

R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С5)-алкіленовий радикал, де (С2-С5)-алкіленовий радикал є незаміщеним або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)-алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, і де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С5)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-C4)-алкіл або (С1-C4)-алкокси;

R4 являє собою водень або (С1-С6)-алкіл, який незаміщений або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає (С1-C4)-алкокси, (С1-C4)-алкіл-S(О)2- і NR7R7', де R7 і R7' незалежно один від одного являють собою водень або (С1-С6)-алкіл;

R5 являє собою (С1-C8)-алкіл або радикал формули II:

,

де q дорівнює 0 або 1, і радикал R3 може бути розташований в будь-якому бажаному положенні фенільного радикала;

R6 являє собою водень або (С1-С6)-алкіл-О-СО-;

А являє собою СН2 або О;

m дорівнює 1, 2 або 3;

n дорівнює 0 або 1;

у всіх її стереоізомерних формах і їх сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

3. Сполука, представлена формулою I за п. 1 і/або 2, де

R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С4)-алкіленовий радикал, де (С2-С4)-алкіленовий радикал є незаміщеним або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)- алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С4)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-C4)-алкіл або (С1-C4)-алкокси;

R4 являє собою водень або (С1-С6)-алкіл;

R5 являє собою (С1-C4)-алкіл або радикал формули II:

,

де q дорівнює 0 або 1, і радикал R3 може бути розташований в будь-якому бажаному положенні фенільного радикала;

R6 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл-О-СО-;

А являє собою СН2 або О;

m дорівнює 1, 2 або 3;

n дорівнює 0 або 1;

у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

4. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-3, де

R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С3)-алкіленовий радикал, де (С2-С3)-алкіленовий радикал є незаміщеним або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)- алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С3)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-C4)-алкіл або (С1-C4)-алкокси;

R4 являє собою водень або (С1-С6)-алкіл;

R5 являє собою (С1-C4)-алкіл або радикал формули II:

,

де q дорівнює 0 або 1, і радикал R3 може бути розташований в будь-якому бажаному положенні фенільного радикала;

R6 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл-О-СО-;

А являє собою СН2;

m дорівнює 1;

n дорівнює 1;

у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

5. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-3, де

R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С3)-алкіленовий радикал, де (С2-С3)-алкіленовий радикал є незаміщеним або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)-алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С3)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-C4)-алкіл або (С1-C4)-алкокси;

R4 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл;

R5 являє собою (С1-C4)-алкіл або радикал формули II:

,

де q дорівнює 0 або 1, і радикал R3 може бути розташований в будь-якому бажаному положенні фенільного радикала;

R6 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл-О-СО-;

А являє собою О;

m дорівнює 1;

n дорівнює 1;

у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

6. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-3, де

R1 і R2 разом являють собою насичений або ненасичений двовалентний (С2-С3)-алкіленовий радикал, де (С2-С3)-алкіленовий радикал є незаміщеним або заміщений радикалом, вибраним з групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси, (С6-С14)-арил, (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкіл, (C5-C14)-гетероарил, (C5-C14)-гетероарил-(С1-С6)-алкіл, (C3-C12)-циклоалкіл, (C3-C12)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл і оксо, де 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке є незаміщеним або заміщене R3, і яке є карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить в кільці один або два атоми азоту, може бути конденсоване по вуглець-вуглецевому зв'язку з (С2-С3)-алкіленовим радикалом;

R3 являє собою (С1-C4)-алкіл або (С1-C4)-алкокси;

R4 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл;

R5 являє собою (С1-C4)-алкіл або радикал формули II:

,

де q дорівнює 0 або 1, і радикал R3 може бути розташований в будь-якому бажаному положенні фенільного радикала;

R6 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл-О-СО-;

А являє собою О;

m дорівнює 3;

n дорівнює 0;

у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

7. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-6, де R5 є незаміщеним бензильним радикалом, у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і її проліки.

8. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-7, де

R1 і R2 разом являють собою насичений двовалентний (С2-С3)-алкіленовий радикал, який є незаміщеним;

R4 являє собою водень або (С1-C4)-алкіл;

R5 являє собою незаміщений бензил;

R6 являє собою водень;

А являє собою кисень;

m дорівнює 3;

n дорівнює 0;

у всіх її стереоізомерних формах і її сумішах в будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно переносимі солі і проліки.

9. Сполука за п. 1, що являє собою (2S)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-(3-(1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-ілкарбамоїл)пропілокси)феніл)пропіонову кислоту або її фізіологічно переносимі солі або проліки.

10. Сполука за п. 1, що являє собою (2S)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-ілкарбамоїл)етил)бензоїламіно)пропіонову кислоту або її фізіологічно переносимі солі або проліки.

11. Сполука за п. 1, що являє собою (2S)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-((1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-ілкарбамоїл)метилокси)бензоїламіно)пропіонову кислоту або її фізіологічно переносимі солі або проліки.

12. Сполука за п. 1, що являє собою (2S)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-(3-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілкарбамоїл)пропілокси)феніл)пропіонову кислоту або її фізіологічно переносимі солі або проліки.

13. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-12 і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки для застосування як фармацевтичний препарат.

14. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-12 і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки для застосування як антагоніст вітронектинового рецептора.

15. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-12 і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки для застосування як інгібітор резорбції кісткової тканини або для лікування або профілактики остеопорозу.

16. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-12 і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки для застосування як інгібітор пухлинного зростання і метастазування пухлини.

17. Сполука формули I за одним або декількома з пп. 1-12 і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки для застосування як протизапальний препарат або для лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, рестенозу, артеріосклерозу, нефропатій і ретинопатій.

18. Спосіб одержання сполуки формули I, охарактеризованої в одному або декількох з пп.1-12, в якому карбонову кислоту або похідне карбонової кислоти формули III:

,

де R4, R5, А, n і m мають значення, вказані в пп. 1-12, або, альтернативно, функціональні групи можуть бути у вигляді попередників або в захищеній формі, і X являє собою нуклеофільно заміщувану групу, що видаляється,

піддають взаємодії з гуанідином або похідним гуанідину формули IV

,

де R1, R2 і R6 мають значення, вказані в пп. 1-12, або, альтернативно, функціональні групи можуть бути у вигляді попередників або в захищеній формі.

19. Фармацевтичний препарат, що включає принаймні одну сполуку формули I, охарактеризовану в одному або декількох з пп. 1-12, і/або її фізіологічно переносимі солі і/або її проліки разом з фармацевтично інертним носієм.