Похідні бензамідину та фармацевтичний препарат на їх основі

1 ПОХІДНІ бензамідину загальної формули 1 R ,0) Де А означає -ОС2-С4-алкілен-О- або -Сі-Сз-алкіленО-, Ri означає розгалужений або нерозгалужений d Сє-алкіл, розгалужений або нерозгалужений Сз-Сєалкеніл, переважно аліл, або F, СІ, Вг, І, R2 означає водень, розгалужений або нерозгалужений Сі-Сє-алкіл, розгалужений або нерозгалужений Сз-Сє-алкеніл, переважно аліл, або F, СІ, Вг, І, F 3 і F 4 незалежно один від одного можуть бути ? ? однакові або різні, означають водень, розгалужений або нерозгалужений Сі-Сє-алкіл, розгалужений або нерозгалужений Сз-Сє-алкеніл, переважно аліл, Сі-Сє-алкокси, (С1-С4 алкіл)ОС(О)О-, ОН, CF3 або можуть разом утворювати неконденсовану одноабо двоциклічну систему, яка може бути повністю або частково спряжена і, при необхідності, може містити один або два гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними, з групи кисень, сірка або азот, що може бути заміщена або незаміщена ОН, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-алкілом, Rs означає водень, арил, переважно феніл, -Офеніл, -СРуРвфеніл, -СО-феніл, БОг-феніл, СН(ОН)феніл, причому фенільне кільце може бути заміщене ОН або Сі-С4-алкокси, або -C(0)NRgRio, F 6 означає водень, Сі-Сє-алкоксикарбоніл, (С1-С5? алкіл)карбоніл або -С(О)-О-(Сі-Сє-алкілен)NR11R12, R7 і Rs можуть бути однакові або різні, означають водень, розгалужений або нерозгалужений С-і-Сзалкіл, Rg і R-іо можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного означають водень, розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл, Rn і R-I2 можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного означають водень, розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл, можуть існувати у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантюмерів або рацематів, а також у формі вільних основ або ВІДПОВІДНИХ адитивних солей фармакологічно придатних кислот 2 Сполуки загальної формули 1 по пункту 1, в яких А означає -ОСН2СН2О-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О-, Ri означає розгалужений або нерозгалужений d Сб-алкіл, аліл, R2 означає водень, R3 означає водень, Сі-Сє-алкіл, ОСНз, С2Н5ОС(О)О-, ОН, СІ, F, CF3, R4 означає водень, -ОСНз, ОН, R3 і R4 разом утворюють неконденсоване бензольне кільце, 3,4-дипдрокумарин або 1,3дюксолан, які можуть бути заміщені ОН, С-і-Сзалкілом, ОСНз, Rs означає водень, феніл, О-феніл, -CR7R8фeнlл, причому фенільне кільце може бути заміщене ОН, ОСНз, a6o-C(0)NR9Rio, R6 означає водень або С 1-С4-ал кокс и карбоніл, або -C(O)-O-(CH2)2-N-(C2H5)2, R7 і Rs можуть бути однакові або різні, незалежно О Ю C O О (О 60315 4 один від одного можуть означати водень, СНз або CF3, Rg і R-іо можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного можуть означати водень, розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл З Фармацевтичний препарат, що містить сполуки згідно з пунктом 1 або 2 і їх адитивні солі кислот разом з загальновідомими допоміжними речовинами і носіями Даний винахід стосується нових похідних бензамідину, способу їх одержання, а також їх застосування в якості лікарських засобів Нові ПОХІДНІ бензамідину відповідають загальній формулі 1 розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл, можуть існувати у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантюмерів або рацематів, а також у формі вільних основ або ВІДПОВІДНИХ адитивних солей фармакологічно придатних кислот Переважають сполуки загальної формули 1, в якій А означає -ОСН2СН2О-, -СН2О-, СН2СН2СН2О-, Ri означає розгалужений або нерозгалужений Сі-Сб-алкіл, аліл, R2 означає водень, R3 означає водень, Сі-Сє-алкіл, ОСНз, С2Н5ОС(О)О-, ОН, СІ, F, CF3, R4 означає водень, -ОСНз, ОН, R3 і R4 разом утворюють неконденсоване бензольне кільце, 3,4-дипдрокумарин або 1,3диоксолан, які можуть бути заміщені ОН, С-і-Сзалктом, ОСНз, Rs означає водень, феніл, О-феніл, CR7R8aфeнlл, причому фенільне кільце може бути заміщене ОН, ОСНз, або -C(O)NR9Ri0, R6 означає водень або Сі-С4-алкоксикарбоніл, або -C(O)-O-(CH2)2-N-(C2H5)2, R7 і Rs можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного можуть означати водень, СНз або CF3, Rg і R-іо можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного можуть означати водень, розгалужений або нерозгалужений С-і-Сзалкіл В цілому використовують значення, які визначенні в наступних даних Ci-Cs-алкіл, С1-С5алкіл і Сі-С4-алкіл розташовані в загальних розгалужених або нерозгалужених вуглеводневих радикалах з 1-4 або 5, інакше 8 атомом(ами) вуглецю, може бути заміщеним або незаміщеним одним або декількома атомом(ами) галогену, які можуть бути однакові або різні між собою, переважно фтор Як приклади названі наступні вуглеводневі радикали метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1-метил пропіл, 2-метил пропіл, 1,1диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметил пропіл, 1,2-диметил пропіл, 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1диметилбутил, 1,2-д и метил бутил, 1,3диметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 2,3диметилбутил, 3,3-д и метил бутил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і і-етил-2метилпропіл Віддають перевагу залишку нижчого алкілу з від 1 до 4 атомами вуглеводню, такому як R NH, 0) Де А означає -ОС2-С4-алкІлен-О- або -С-і-Сзалкілен-ОRi означає розгалужений або нерозгалужений Сі-Сб-алкіл, розгалужений або нерозгалужений СзСє-алкеніл, переважно аліл, або F, СІ, Вг, І, R2 означає водень, розгалужений або нерозгалужений Сі-Сє-алкіл, розгалужений або нерозгалужений Сз-Сє-алкеніл, переважно аліл, або F, СІ, Вг, І, R31 R4 незалежно один від одного можуть бути однакові або різні, означають водень, розгалужений або нерозгалужений Сі-Сє-алкіл, розгалужений або нерозгалужений Сз-Сє-алкеніл, переважно аліл, Сі-Сє-алкокси, (С1-С4алкіл)ОС(О)О-, ОН, CF3 або можуть разом утворювати неконденсовану одноабо двоциклічну систему, яка може бути повністю або частково спряжена і, при необхідності, може містити один або два гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними, з групи кисень, сірка або азот, що може буту незаміщена або заміщена ОН, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-алкілом, Rs означає водень, арил, переважно феніл, О-феніл, -CR7R8фeнlл, -СО-феніл, ЗО2-феніл, СН(ОН)феніл, причому фенільне кільце може бути заміщене ОН або Сі-С4-алкокси, або -C(0)NRgRio, R6 означає водень, Сі-Сє-алкоксикарбоніл, (Сі-Сб-алкіл)карбоніл або -С(О)-О-(Сі-Сє-алкілен)NR11R12, R7 і Rs можуть бути однакові або різні, означають водень, розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл, Rg 1 R-іо можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного означають водень, розгалужений або нерозгалужений Ci-Cs-алкіл, Rn і R-I2 можуть бути однакові або різні, незалежно один від одного означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил ВІДПОВІДНИЙ алкілен означає розгалужений або нерозгалужений ДВІЧІ зв'язаний вуглеводневий скелет, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, який може бути заміщений або незаміщений одним або декількома гетероатомом(ами) - переважно фтором, які можуть бути між собою однаковими або різними Арил в загальному має в складі ароматичний радикал з 6-10 атомами вуглецю, при цьому ароматичний радикал може бути заміщений однаковими або різними між собою одною або декількома групою(ами) нижчого алкілу, трифторметиленовою групою(ами), ціаногрупою(ами), алкоксигрупою(ами), нітрогрупою(ами), амшогрупою(ами) і/або одним або декількома гетероатомом(ами), переважно арильний радикал заміщений або незаміщений фенільним радикалом, при чому, як замісники виступають галогени, такі як фтор, хлор або бром, а також переважно гідроксил Алкокси в загальному являє собою зв'язаний через кисень прямий ланцюг або розгалужений вуглеводневий радикал з від 1 до 8 атомом(ами) вуглеводню Переважним є радикал низького алкоксилу з 1-3 атомом(ами) вуглецю Більш переважно коли цей радикал є метоксигрупою Як знайдено, визначені сполуки формули (І) мають різноманітні можливості застосування в терапевтичній галузі Підкреслюються такі можливості застосування, для яких грають роль LTB-4 - рецепторно-антагоністичні властивості Особливо для лікування названих захворюванню артрит, астма, хронічна окпюзивна легенева хвороба, наприклад хронічний бронхіт, псоріаз, виразковий коліт, лікування гастро- або ентеропатм індукованих нестероідальними протизапальними засобами, кістозний фіброз, хвороба Альцгеймера, шок, порушення перфузійних властивостей/ішемія, атеросклероз, розсіяний склероз Також нові сполуки дають можливість лікувати хвороби або хворобливі стани, при яких має значення прохід клітин з крові через васкулярний ендотелій в тканини (наприклад метастаз) або хвороби і хворобливі стани при яких комбінації LTB-4 або інших молекул (наприклад 12-НЕТЕ) разом з LTB-4-рецептором має вплив на проліфераційні клітини (наприклад хронічна мієлоцитна лейкемія) Нові сполуки можуть застосовуватись в комбінаціях з іншими активними речовинами, наприклад такими, які мають лікувальне застосування, або такими наприклад як, протиалерпйний засіб, секретолітичний засіб (відхаркуючий), &2-адренолггичний засіб, інгаляційне придатні стероїди, протипстамінний засіб і/або PAF антагоністів Застосування може бути локальне, оральне, трансдермальне, назальне, парентеральне або інгаляційне Для фармакологічних і біологічних досліджень можливості дії брали такі характерні випробування, які показані, наприклад, в WO 93/16036, сторінки 15-17 за змістом Терапевтична або профілактична доза для 60315 пацієнтів, крім сильнодіючих окремих сполук і суміші речовин, залежить від властивостей і серйозності хворобливого стану При оральному застосуванні доза'лежить в межах між 10мг і 500мг, переважно між 20мг і 250мг При інгаляційному застосуванні пацієнту назначають активну речовину в КІЛЬКОСТІ, ЩО лежить в межах між близько 0,5мг і 25мг, переважно між близько 2мгі20мг Інгаляційний розчин містить в загальному між близько 0,5% і 5% активної речовини Нові сполуки можуть в звичайному приготуванні випускатись в такій формі як, таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, гранули, розчини, емульсії, сиропи, інгаляційні аерозолі, мазі, гемороїдальні свічки Приклади приготування препаратів Нищенаведені приклади показують деякі можливості для приготування препаратів 1 Таблетки Склад активна речовина згідно винаходу 20 вагових частин стеаринова кислота 6 вагових частин глюкоза (виноградний цукор) 474 вагових частин Таблетки вагою 500мг з такими складовими частинами випускають звичайним способом Можна за бажанням вміст активної речовини збільшувати або зменшувати і, ВІДПОВІДНО, зменшувати або збільшувати КІЛЬКІСТЬ ГЛЮКОЗИ 2 Гемороідні свічки Склад активна речовина винаходу лактоза (молочній порошкоподібна масло какао згідно 100 вагових частин цукор) 45 вагових частин 1555 вагових частин Гемороідні свічки вагою 1,7г з такими складовими частинами випускають звичайним способом 3 Інгаляційний порошок Мілко подрібненою порошкоподібною активною речовиною (сполука формули І, розмір часток біля 0,5-7 ши) в КІЛЬКОСТІ 5 мг, І у випадку необхідності, добавкою мілко подрібненою лактозою наповнюють тверду желатинову капсулу Порошок розпилюють на звичайних інгаляційних приборах, інгаляційне одержання брали наприклад згідно DE-A 3345722 Нові сполуки можна одержати звичайними методами, які ВІДОМІ ІЗ рівня техніки 1 Відновлення амідоксимів загальної формули (2) В, (2) NOH в якій R1-R5 і А мають значення які вказано вище Для реакції амідоксиму загальної формули 2 придатна каталітична гідратація, особливо на каталізаторі Ni-Ренея в низьких спиртах, наприклад метанолі Доцільним способом гідрогенізації амідоксиму загальної формули 2 є добавка розрахованої КІЛЬКОСТІ тієї кислоти, сіль якої бажано отримати у вигляді кінцевого продукту, розчинення в метанолі і гідрогенізація до закінчення поглинання водню, при кімнатній температурі та невисокому тиску, наприклад при 5 барах 2 Реакція обміну іміноестера загальної формули З 60315 8 реакційна суміш знаходиться в апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, диметилформамід, ацетонітрил або спирт, такий як метанол, етанол або пропанол, в якості домішки - основа (переважно карбонат, гідроксид або гідрид лужного або лужноземельного металу) при температурі близько 0°С і 140°С, точніше температурі кипіння Реакція перетворення амідину загальної формули 6 (6) (3) R R, в якій R1-R5 і А мають значення які вказано вище і R переважно означає нижчий алкіл, з аміаком Реакцію обміну доцільно проводити коли реакційна суміш знаходиться в органічних розчинниках при значенні температури від 0°С до температури кипіння, переважно між кімнатною температурою і близько 100°С, точніше температурою кипіння, в цілому при не високій Придатним розчинником є полярний розчинник, такий як метанол, етанол, пропанол 3 Реакція перетворення похідних фенолу загальної формули 4 (4) в якій R1-R5 і А мають значення які вказано вище, з сполукою формули 7 L2-R6 (7) в якій R6 має такі значення, як і R6, виключаючи Н, і І 2 означає нуклеофільну групу, _ що відходить, таку як атом галогену (такі як СІ, Вг) або ацилокси (оксиацил) Реакцію перетворення доцільно проводити в розчинниках, таких як тетрапдрофуран, метиленхлорид, хлороформ або диметилформамід, переважно в присутності основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію або розчину їдкого натрію в воді або в присутності третинної органічної основи, такої як триетиламш, N-етилдиізопропіламш, N-метилморфолш або піридин, яка одночасно може бути розчинником, при температурах між -30°С і 100°С, переважно все-таки при температурах між -10°С і 80°С Сполуки, згідно винаходу виходять з відомого рівня техніки і інш , спосіб одержання описано в наступних прикладах Різноманітні, ІНШІ форми способів очевидні для спеціаліста в даній області Ці вказані приклади і опис використано виключно з метою пояснення винаходу, і не може бути використаним в якості обмеження винаходу в якій R-i, R2, R6 мають значення які вказано вище, з сполукою формулі 5 (5) в якій A, R3, R4, Rs мають значення які вказано вище і І_і являє собою нуклеофільну групу, що відходить, таку як атом галогену або залишок сульфонової кислоти Реакція перетворення проходить коли Амідоксим X=C(=NOH)NH2 5,3г нітрилу формули, що наведена вище (Х=СМ) разом з 98мл етанолу, 3,65г пдроксиламіну х НСІ, 2,9г ЫагСОз і 21 мл води кип'ятять 5 годин з оберненим холодильником Випаровують до сухого залишку і потім залишок перемішують з водою і віджимають 5,7г в 25мл ацетонітрилу у вигляді суспензії і 0,85мл метансульфонової кислоти змішують, нагрівають і знову охолоджують Після віджимання одержують 6,4г метансульфонату у вигляді білих кристалів Амідин X=C(=NH)-NH2 6,4г амідоксиму [X=C(=NOH)-NH2] у вигляді метансульфонату розчиняють в ЮОмл метанолу і гідрують в присутності каталізатора Ni-Ренея при нормальних умовах, до 100%-ого поглинання речовиною води Після віджимання перекристалізовують залишок з метанолу Вихід 3,8г сполуки амідину у вигляді метансульфонату 60315 10 Температура плавлення 228°С -30°С Етоксикарбоніламідин X=C(NCOOC2Hs)-NH2 2,6г амідинметансульфонату в 1,6 мл триетиламші суспендують в 50мл естеру оцтової кислоти і до цього прикапують етилового естеру хлормурашиної кислоти в 5,5мл естеру оцтової кислоти при кімнатній температурі на протязі 15 хвилин Реакційну суміш тричі вимивають водою, висушують на Na2SO4 і випаровують Після перекристалізації з ацетонітрилу одержують сполуку етоксикарбоніламідину з температурою плавлення 142-144°С Згідно ЦЬОГО опису отримують такі сполуки 11 60315 12 метаксульфонат метансульфснат J-J метаисульфонэт иетансульфомэт четанеупьфоиат иетэнсульфоиэт метансупьфонат 209 211 метансупьфонат нетансуяьфонэт ывтансульфонаг иетансульфонат метэнсупьфонат 13 60315 метансульфонат 14 176 метансульфонат метансупьфонат метаксульфонат метансупьфонат егансульфонат 185-188 нетансульфонат мвтаксульфомат мегансулвфонат 206 2Ш 15 60315 16 ансульфонаг метансульфокат диметансульфонат метансульфонат «етансупьфонат метансульфонат хлорид 302 > 230 мегансупьфонат метансульфомат метамсульфонат «етансульфонат 198-200 метансульфоиат хлорид Ч^ метансульфонат нвтансупьфонат >> 64 V О KJ^m 151 17 60315 18 метансульФонаг метамсульфонат иетансугьфонэт мєтансульфонат 170-174 ~ 1 Більш детальніше одержання брали додатково в публікації німецької заявки № 196 36 689 5, пріоритет вказаний по поданій заявці 19 Комп'ютерна верстка О В Курасв 60315 20 Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119