Кристалічні форми {2-[1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону

1. Кристалічна Форма IV {2-[1-(3,5бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)метанону, яка характеризується щонайменше одним із нижченаведеного: a) спектром твердотільного ядерно-магнітного резонансу на 13С, що включає піки з такими значеннями хімічного зсуву, млн -1: 52,3 ± 0,2 та 195,4 ± 0,2; b) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2 q 12,1 ± 0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають такі значення кута 2 q : 8,3±0,1°, 14,3±0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9±0,1° та 18,5 ± 0,1°; та c) порошковою рентгенодифрактограмою, що включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2 q : 8,3±0,1°, 12,1±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1° та 18,5±0,1°. 2. Кристалічна Форма V {2-[1-(3,5бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)метанону, яка характеризується щонайменше одним із нижченаведеного: a) спектром твердотільного ядерно-магнітного резонансу на 13С, що включає піки з такими значеннями хімічного зсуву, млн -1: 54,3±0,2 та 196,6±0,2; 2 (19) 1 3 82901 4 бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)метанону шля хом опосередкованого розчиненням фазового перетворення. 11. Спосіб одержання сполуки за п.2, в якому проводять кристалізацію {2-[1-(3,5бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)метанону із суміші розчинника та осаджувача. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що згаданим розчинником є метанол або етанол. 13. Спосіб за будь-яким із пп.11-12, який відрізняється тим, що згаданим осаджувачем є вода. 14. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну сполук у за будь-яким із пп.1-2 у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, наповнювачами або розріджувачами. 15. Композиція за п.14, яка містить щонайменше одну сполуку із групи, яку складають: маніт, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза; колоїдний діоксид кремнію, натрієва кроскармелоза та стеаринова кислота. 16. Композиція за одним із п.14 або п.15, яка містить аніоноактивну поверхнево-активну речовину. 17. Композиція за п.16, яка відрізняється тим, що згаданою аніоноактивною поверхнево-активною речовиною є лаурилсульфат натрію. 18. Композиція за будь-яким із пп.14-17, яка містить кислоту. 19. Композиція за п.18, яка відрізняється тим, що згаданою кислотою є лимонна кислота. 20. Композиція за будь-яким із пп.14-19, яка містить кристалічну Форму IV {2-[1-(3,5бістрифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону. Цей винахід стосується нових кристалічних форм {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанону, способів їх одержання та виділення, нових проміжних продуктів та фармацевтичних композицій, які містять кристалічні форми за цим винаходом. Крім того, цей винахід пропонує способи лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості кристалічної сполуки за цим винаходом. Сполука {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]-триазол-4-іл]-піридин-3іл}-(2-хлорфеніл)-метанон вперше була описана у заявці на [патент США №60/376,121 (міжнародна заявка WO 03/091226)]. Оскільки ця сполука є інгібітором підтипу NK-1 тахікінінового рецептора, вона є корисною для лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів. Наприклад, ця сполука є корисною при лікуванні депресії, в тому числі глибокого депресивного розладу; стану неспокою, страху або тривоги, в тому числі генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, панічного стану, обсесивно-компульсивного розладу та соціальних фобій або соціального стану неспокою, страху або тривоги; шизофренії та інших психотичних розладів, в тому числі маніакальнодепресивного розладу; нейродегенеративних розладів, наприклад, деменцій, в тому числі старечої деменції типу Альцгеймера або хвороби Альцгеймера; розладів функцій сечового міхура, наприклад, гіперрефлексії виштовхувальних м'язів сечового міхура та нетримання сечі, в тому числі збуджувального нетримання; блювоти, в тому числі нудоти, спричиненої хіміотерапією, та гострої або відкладеної блювоти; болю або чутливості больових рецепторів; розладів, пов'язаних із кров'яним тиском, наприклад, гіпертензії; розладів кровотоку, спричинених розширенням судин та захворюваннями, пов'язаними зі звуженням судин, наприклад, стенокардії, мігрені та хвороби Рейно; припливів крові; гострих та хронічних обстр уктивних захворювань дихальних шляхів, наприклад, синдрому дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонії, хронічного бронхіту, "кашлю водіїв" та астми; запальних захворювань, наприклад, запальної хвороби кишок; розладів шлунковокишкового тракту або захворювань, пов'язаних із нервовою регуляцією внутрішніх органів, наприклад, виразкового коліту, хвороби Крона, функціональної диспепсії та синдрому подразненої кишки (в тому числі синдрому подразненої кишки з переважанням запорів, проносів та змішаних форм такого синдрому); та дерматологічних захворювань, наприклад, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, ур тикарії та інших екземоподібних дерматитів. Є бажаним та корисним забезпечити переваги віднайдення висококристалічної форми згаданої сполуки, яку можливо відтворюваним чином та ефективно виготовляти у промислових масштабах. У процесі розроблення вдосконаленого способу синтезу {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)5-піридин-4-іл-1H-[1,2,3]-триазол-4-іл]-піридин-3іл}-(2-хлорфеніл)-метанону автори цього винаходу несподівано відкрили нові безводні поліморфні модифікації вищезгаданої сполуки, які описано нижче під назвами Форма IV та Форма V. Цей винахід стосується кристалічної форми {2[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону - Форма IV. В іншому варіанті цей винахід стосується другої кристалічної форми {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону - Форма V. Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт Форму IV або Форму V у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. У варіанті, якому віддається перевага, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить Форму IV у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. 5 82901 За іншим варіантом, цей винахід стосується способу виготовлення сполук, представлених Формою IV або Формою V. Крім того, цей винахід охоплює проміжні сполуки, придатні для виготовлення сполук, представлених Формою IV або Формою V. За ще одним варіантом, цей винахід стосується способів лікування патологічних станів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV або Форми V. Тобто цей винахід пропонує застосування Форми IV для лікування розладу, пов'язаного з надлишком тахікінінів. За іншим варіантом, цей винахід пропонує застосування Форми V для лікування розладу, пов'язаного з надлишком тахікінінів. За іншим аспектом, цей винахід пропонує Форму IV або Форму V для застосування у терапії. Крім того, цей винахід пропонує застосування Форми IV або Форми V при виготовленні лікарського засобу для лікування розладу, пов'язаного з надлишком тахікінінів. У варіанті, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV. В іншому аспекті, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що 6 потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми V. Для ідентифікації кристалічних форм органічних сполук можна застосовувати численні методи. До таких методів належать, наприклад, диференціальна сканувальна калориметрія, термогравіметричний аналіз, вимірювання сорбції та десорбції води, спектроскопія ядерно-магнітного резонансу з поперечною полярізацією на 13C та обертанням під магічним кутом (CP/MAS) (твердотільний ЯМР, або SSNMR) та порошкова рентгенодифрактометрія. Серед цих методів особливо придатними для ідентифікації та розрізнення кристалічних форм за ознаками відповідно їхнього далекого та близького порядку є порошкова рентгенодифрактометрія та твердотільна ЯМР-спектроскопія. Аналіз кожного з цих параметрів свідчить, що кристалічна форма {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону, яка початково утворюється при застосуванні способу, описаного у заявці на [патент США №60/376,121 (WO 03/091226)] (Форма І), відрізняється від двох згаданих нових кристалічних форм (Форма IV та Форма V), описаних у цьому документі. Відмінності у характеристиках Форми І у порівнянні з Формою lV або Формою V більш детально розглянуто нижче. Порошкова рентгенодифрактометрія Порошкові рентгенодифрактограми одержували на порошковому рентгенодифрактометрі Siemens D5000, обладнаному джерелом випромінення CuKα (l=1,54056 Å) та твердотільним детектором Kevex Si(Li), який працював при напрузі 50кВ та струмі 40мА. Кожний зразок піддавали скануванню в інтервалі кута 29 від 3° до 40° з кроком 0,02 дюйма (0,508мм) та при мінімальній швидкості сканування 9,0с/крок, ширині фокусувальної та приймальної щілин 1мм та ширині щілини детектора 0,1мм. У кристалографії добре відомо, що для будьякої конкретної кристалічної форми відносні інтенсивності та показники ширини дифракційних піків можуть варіювати внаслідок численних факторів, в тому числі від ефектів переважної орієнтації 7 82901 8 та/або розміру частинок. Ефекти переважної орієнтації можна звести до мінімуму добре відомими у галузі способами, в тому числі шля хом обережного подрібнення зразка. В разі присутності ефектів переважної орієнтації та/або розміру частинок характеристики інтенсивності піків можуть змінюватися, проте положення піків, характерні для конкретної поліморфної модифікації, залишаються незмінними. Дивись, наприклад, Фармакопею США [The United States Pharmacopeia #24, National Formulary #19, pages 1843-1844, 2000]. Крім того, у галузі кристалографії добре відомо, що для будьякої конкретної кристалічної форми кутові положення піків можуть дещо змінюватися. Наприклад, положення піків можуть зазнавати зсувів внаслідок зміни положення зразка або коливань температури, при якій зразок аналізують. За умови, що похибки, пов'язані зі змінами положення зразка, зведені до мінімуму, і аналіз виконується при кімнатній температурі, зміни положення піків в межах ±0,1° кута 2q (кутова точність типового лабораторного дифрактометра) не заважатиме ідентифікації кристалічних форм за цим винаходом. Куто ві положення піків (значення кута 29) та відповідні показники відносної штенсивності (І/Іо) для всіх піків з інтенсивностями щонайменше 5% інтенсивності найбільшого піка для {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1H[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону перелічено у поданих нижче таблицях. Відповідно, із застосуванням описаної вище методології при використанні випромінювання CuKα були одержані порошкові рентгенодифрактограми для Форми І - кристалічної форми, одержаної при застосуванні способу, описаного у заявці на [патент США №60/376,121 (WO 03/091226)], Приклад 132. Ця кристалічна форма характеризується кутовими положеннями піків (кутами 2q) та відповідними показниками відносної штенсивності, поданими у Таблиці І, де перелічені значення кута 2q (±0,1° 2q) та відносні інтенсивності, що становлять щонайменше 5% найбільшого піка для Форми І {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанону. Цей винахід стосується кристалічної Форми IV, яка характеризується кутовими положеннями піків (кутами 2q) та відповідними показниками відносної інтенсивності, поданими у Таблиці II, де перелічені значення кута 2q (±01° 2q) та відносні інтенсивнос ті, що становлять щонайменше 5% найбільшого піка для Форми IV {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону. 9 82901 За другим варіантом здійснення, цей винахід стосується кристалічної Форми V, яка характеризується кутовими положеннями піків (кутами 2q) та відповідними показниками відносної інтенсивності, поданими у Таблиці III де перелічені значення кута 10 2q (±0,1° 2q) та відносні інтенсивності, ще становлять щонайменше 5% найбільшого піка для Форми V {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанону. 11 82901 Таким чином, одержаний належним способом кристалічний зразок Форми IV {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону може бути охарактеризований одержаною із застосуванням випромінення CuKα порошковою рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 2q (±0,1° 2q), яка включає піки, вказані в Таблиці II. Зокрема, кристалічна Форма IV може бути охарактеризована одержаною із застосуванням випромінення CuKα порошковою рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 2q (±0,1° 2q), яка включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення кута 2q 14,3±0,1°; або альтернативно включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення 2q 12,1±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення 2q 12,1±0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення 2q 7,7±0,1°, 8,3±0,1°, 12,7±0,1°, 13,5±0,1°, 14,3±0,1°, 14,9±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1°, 18,5±0,1°, 21,9±0,1° та 24,9±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2q 12,1±0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 2q 8,3±0,1°, 14,3±0,1°, 14,9±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1°, 18,5±0,1°, 19,3±0,1°, 21,9±0,1° та 24,9±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2q 12,1±0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 2q 8,3±0,1°, 14,3±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1° та 18,5±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 12,1±0,1°, 14,3±0,1°, 16,6±0,1° та 18,5±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 8,3±0,1°, 12,1±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1° та 18,5±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 8,3±0,1°, 12,1±0,1°, 12,7±0,1°, 13,5±0,1°, 14,3±0,1°, 14,9±0,1°, 16,9±0,1°, 18,5±0,1° та 24,9±0,1°; найбільш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 7,7±0,1°, 8,3±0,1°, 12,1±0,1°, 12,7±0,1°, 13,5±0,1°, 14,3±0,1°, 14,9±0,1°, 16,6±0,1°, 16,9±0,1°, 18,5±0,1°, 21,9±0,1° та 24,9±0,1°. За другим варіантом здійснення цього винаходу, одержаний належним способом кристалічний зразок Форми V {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону може бути охарактеризований одержаною із застосуванням випромінення CuKα порошковою рентгенодифрактограмою зі значеннями кутів 2q (±0,1° 2q), яка включає піки, вказані в Таблиці III, і, зокрема, включає щонайменше один пік, причому цей пік має значення кута 2q 12,5±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має значення кута 2q 12,5±0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 2q 7,9±0,1°, 11,2±0,1°, 13,1±0,1°, 14,0±0,1°, 15,8±0,1°, 19,1±0,1°, 19,7±0,1°, 20,9±0,1°, 21,5±0,1° та 25,6±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше два піки, причому один пік має зна 12 чення кута 2q 12,5±0,1°, а другий пік вибраний з групи, яку складають піки, що мають значення кута 2q 15,8±0,1°, 16,5±0,1°, 19,1±0,1°, 19,7±0,1°, 21,5±0,1°, 25,3±0,1°, 27,7±0,1° та 28,6±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 12,5±0,1°, 25,3±0,1° та 27,7±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 12,5±0,1°, 25,3±0,1°, 27,7±0,1° та 28,6±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 12,5±0,1°, 15,8±0,1°, 16,5±0,1°, 19,1±0,1° та 19,7±0,1°; більш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 7,9±0,1°, 12,5±0,1°, 13,1±0,1°, 14,0±0,1°, 15,8±0,1°, 19,1±0,1°, 19,7±0,1° та 25,6±0,1°; більш конкретно,включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 7,9±0,1°, 12,5±0,1°, 13,1±0,1°, 14,0±0,1°, 15,8±0,1°, 16,5±0,1°, 19,1±0,1°, 19,7±0,1° та 25,6±0,1°; найбільш конкретно, включає щонайменше піки, що мають такі значення кута 2q: 7,9±0,1°, 11,2±0,1°, 12,5±0,1°, 13,1±0,1°, 14,0±0,1°, 15,8±0,1°, 19,1±0,1°, 19,7±0,1°, 20,9±0,1°, 21,5±0,1° та 25,6±0,1°. Твердотільний ядерно-магнітний резонанс (ЯМP) на 13C Спектри ядерно-магнітного резонансу з поперечною полярізацією на 13C та обертанням під магічним кутом (CP/MAS) (твердотільний ЯМР, або SSNMR) одержували на ЯМР-спектрометрі Varian Unity Inova 400МГц, який працював на частоті вуглецю 100,573МГц, обладнаному повним комплектом пристроїв для роботи з твердими зразками та зондом Т3 Chemagnetics 4,0мм. Застосовували поперечну поляризацію з лінійно збільшуваною амплітудою (RAMP-CP) на частоті 62кГц та розв'язування з двохімпульсною фазовою модуляцією (TPPM) на частоті 70кГц. Інформацію одержували при таких параметрах: ширина 90-градусного протонного радіочастотного імпульсу 4,0мкс, тривалість контакту 2,0мс, частота повторення імпульсів 10с, частота обертання під магічним кутом 10кГц, спектральна ширина 50кГц, тривалість збирання даних 50мс. Хімічні зсуви вимірювали відносно метальної групи гексаметилбензолу (δ=17,3млн -1) шляхом заміни зразка. Аналіз виконували при кімнатній температурі. Усі значення подано в мільйонних частках (млн.-1), і відхилення положень піків становить ±0,2млн-1. Спектр Форми І {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн -1: 52,8±0,2, 121,0±0,2, 122,8±0,2, 125,4±0,2, 128,7±0,2, 130,9±0,2, 134,5±0,2, 136,4±0,2, 138,0±0,2, 139,6±0,2, 145,3±0,2, 150,1±0,2, 151,0±0,2та 194,1±0,2. Таким чином, цей винахід стосується Форми IV {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанону, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн -1: 52,3±0,2 та 195,4±0,2. У варіанті, якому віддають більшу перевагу, цей винахід стосується Форми IV, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних 13 82901 зсувів, млн.-1: 52,3±0,2, 123,5±0,2, 127,2±0,2, 131,4±0,2, 133,5±0,2, 13б,9±0,2, 146,7±0,2, 149,3±0,2, 151,4±0,2 та 195,4±0,2. У варіанті, якому віддають найбільшу перевагу, цей винахід стосується Форми IV, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн -1: 52,3±0,2, 123,5±0,2, 127,2±0,2, 129,6±0,2, 131,4±0,2, 133,5±0,2, 135,4±0,2, 136,9±0,2, 146,7±0,2, 149,3±0,2, 151,4±0,2 та 195,4±0,2. За іншим варіантом здійснення, цей винахід стосується Форми V {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн.-1: 54,3±0,2 та 196,6±0,2. У варіанті, якому віддають більшу перевагу, цей винахід стосується Форми V, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн"1: 54,3±0,2, 123,7±0,2, 127,4±0,2, 132,0±0,2, 134,3±0,2, 137,l±0,2, 145,8±0,2, 151,0±0,2 та 196,6±0,2. У варіанті, якому віддають найбільшу перевагу, цей винахід стосується Форми V, яка включає ізотопні піки з такими значеннями хімічних зсувів, млн.-1: 54,3±0,2, 123,7±0,2, 127,4±0,2, 130,1±0,2, 132,0±0,2, 134,3±0,2, 137,1±0,2, 145,8±0,2, 149,1±0,2, 151,0±0,2 та 196,6±0,2. Подані нижче приклади додатково ілюструють способи одержання сполуки, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанону, а також її кристалічних форм - Форми IV та Форми V. Ці приклади не призначені для будьякого обмеження обсягу цих способів. При одержанні сполуки {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанону реакцію проводять шляхом змішування нової проміжної сполуки - (2-хлорфеніл)-[2-(2-гідрокси-2піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл]метанону або його солі, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, фосфату, з 1-азидометил-3,5-бістрифторметилбензолом та відповідною основою у присутності розчинника. До основ, які можна застосовувати при проведенні реакції, належать гідроксид калію, бікарбонат калію, бікарбонат натрію, моногідрат фосфату калію, карбонат натрію, додекагідрат фосфату натрію та етилат натрію, причому перевагу віддають карбонату калію. До придатних розчинників належать ДМСО, ізопропанол, етанол, ТГФ та толуол. Перевагу віддають проведенню реакції у ДМСО або ізопропанолі. Температура проведення реакції не має вирішального значення, але у варіанті, якому віддається перевага, може варіювати в межах від приблизно 40°C до приблизно 80°C. Продукт реакції можна виділити та очистити способами, добре відомими в галузі, наприклад, шляхом осадження, фільтрування, екстрагування, випарювання, розтирання, хроматографування або перекристалізації. При одержанні кристалічних форм за цим винаходом доцільним може бути використання осаджувача. Термін "осаджувач", вживаний в описі цього способу, означає розчинник, у якому {2-[1(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н 14 [1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон розчиняється значно гірше, ніж у вибраному розчиннику. В разі застосування осаджувача перевага віддається осаджувачам, які змішуються з вибраним розчинником. Таким чином, {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанон (Форму IV та Форму V) можна одержати шляхом кристалізації з розчинника в контрольованих умовах. Мається на увазі, що кристалізація з розчину та/або з використанням опосередкованих розчинником фазових перетворень (способи одержання суспензій) лежать у межах обсягу цього способу. На практиці виявлено придатність численних розчинників та осаджувачів для одержання Форми IV. До таких розчинників належать нижчі спирти, прості ефіри, складні ефіри, нітрили та галогеновані вуглеводні. Наприклад, Форму IV за цим винаходом можна одержати шляхом кристалізації з розчинника, вибраного з групи, яку складають ізопропанол, ацетон, ацетонітрил, пропанол, бутанол, етилацетат, метил-трет-бутиловий простий ефір та дихлорметан. Серед розчинників, з яких можна кристалізувати Форму IV, перевагу віддають ізопропанолу. Для кристалізації Форми IV можуть бути придатними також осаджувачі, наприклад, гексан, гептан або вода. Форму IV можна одержувати в межах певного температурного діапазону. На практиці Форму IV можна одержувати при температурах від кімнатної до приблизно 85°С. Форму V за цим винаходом можна також одержувати шляхом кристалізації з розчинника. Наприклад, Форму V можна кристалізувати із суміші органічного розчинника з водою. На практиці органічним розчинником, придатним для кристалізації Форми V, є нижчий спирт, наприклад, метанол або етанол, а осаджувачем є вода. Кристалізацію Форми V також можна здійснювати при температурах від кімнатної до приблизно 76°С, краще при температурах від 68°С до 71°С. Для пересічного фахівця у галузі ясно, що альтернативною назвою кристалічних сполук Форми IV та Форми V є така: метанон, [2-[1-[[3,5біс(трифторметил)феніл]метил]-5-(4-піридиніл)1H-1,2,3-триазол-4-іл]-3-піридиніл] (2-хлорфеніл)-. Терміни та абревіатури, вживані в описах підготовчи х синтезів та прикладах, мають своє звичайне значення, якщо не вказано інакше. Наприклад, "°С" означає градуси за Цельсієм; "н." означає нормальний або нормальність; "моль" означаємоль або молі; "екв." означає еквівалент; "г" означає грам або грами; "год" означає годину або години; "PXBE (HPLC)" означає рідинну хроматографію високої ефективності; "хв" означає хвилину або хвилини; "л" означає літр або літри; "M" означає молярний або молярність; "розсіл" означає насичений водний розчин хлориду натрію; "MC (MS)" означає мас-спектрометрію; "ЯМР (NMR)" означає спектроскопію ядерного магнітного резонансу; "млн.-1" означає частини на мільйон або мільйонні частки; "к.т." означає кімнатну температуру; "ТШХ (TLC)" означає хроматографію в тонкому шарі; "ACN" означає ацетонітрил; "ДМФ" 15 82901 означає ^^диметилформамід; "ДМСО" означає диметилсульфоксид; "Et2O" означає діетиловий (простий) ефір; "EtOAc" означає етилацетат; "MeOH" означає метанол; "EtOH" означає етанол; "iРrOН" означає ізопропанол; "TEA" означає триетиламін; "TFA" означає трифтороцтову кислоту; "ТГФ" означає тетрагідрофуран. Приклади Приклад 1 {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанон (Форма IV) До розчину фосфату (2-хлорфеніл)-[2-(2гідрокси-2-піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл]метанону (6,0г, 13,8ммоль) у ДМСО (16мл) додавали 1азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (3,73г, 13,8ммоль) та карбонат калію (5,73г, 41,4ммоль). Нагрівали при 40°C і перемішували протягом приблизно 20-24год. Охолоджували реакційну суміш до температури навколишнього середовища і додавали її до СН 2СІ2 (75мл) та 1-н. NaOH (75мл). Розділяли шари, і водний шар ектрагували СН 2СІ2 (50мл). Розділяли шари, об'єднували органічні шари, і екстрагували ці об'єднані органічні шари 1н. NaOH (2´50мл). Додавали MgSO, і промите кислотою вугілля (1,2г), перемішували протягом 20хв, і фільтрували суміш через целіт (Celite®). Концентрували фільтрат до загальної маси приблизно 25г. Додавали краплями гептан (75мл) протягом приблизно 45хв. В разі необхідності вносили затравку вказаної в заголовку сполуки. Перемішували одержану суспензію протягом 1год, після чого фільтрували, і одержували вказану в заголовку сполуку. Цю сполуку сушили, після чого додавали її до ізопропанолу (36мл). Нагрівали суміш до розчинення твердої речовини (приблизно до 65°С). Давали розчину охолодитися до кімнатної температури. Перемішували одержану суспензію протягом приблизно 3год. Охолоджували суспензію на льодоводяній бані і перемішували протягом 2год. Осад відділяли фільтруванням і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр: MS(IS) 588 (M+1). ТШХ (3% МеОН/СН2Сl2) Rf=0,17. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J=4,9Гц, 7,8Гц); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J=1,5Гц, 7,8Гц); 8,56 (dd, 1H, J=1,5Гц, 4,9Гц); 8,70 (d, 2H, J=5,9Гц). Цю реакцію можна проводити також із застосуванням (2-хлорфеніл)-[2-(2-гідрокси-2-піридин-4іл-вініл)піридин-3-іл]метанону (30,0г; 72,3ммоль; 1,0екв.) в ізопропанолі (225мл). Додавали 1азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (20,43г; 76ммоль; 1,05екв.) та карбонат калію (5,0г; 36,2ммоль; 0,5екв.), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 21-24год. Охолоджували реакційну суміш до 20°C, додавали 16 воду (120мл), і перемішували протягом приблизно 16год. Фільтрували, промивали осад 120мл суміші ізопропанолу з водою (1:1 за об'ємом) і сушили під зниженим тиском при 50°C, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку можна перекристалізувати, як описано вище. Підготовчий синтез 1-А (2-хлорфеніл)-[2-(2-гідрокси-2-піридин-4-ілвініл)піридин-3-іл]метанон До розчину (2-хлорфеніл)-(2-фторпіридин-3іл)метанолу (140г, 0,59моль) у дихлорметані (1,1л) додавали в атмосфері аргону 2,2,6,6-тетраметил1-піперидинілокси (TEMPO) (1,43г, 9,15ммоль) та бромід калію (10% (мас.) у воді, 57,1мл, 0,048моль). До одержаної суміші додавали при інтенсивному перемішуванні розчин гіпохлориту натрію (13% (мас.) активного хлору у воді, 403мл, 0,85моль) та бікарбонату натрію (20,3г, 0,24моль) у воді (403мл), підтримуючи температуру суміші нижче 20°C. Продовжували перемішування реакційної суміші протягом 30хв або до завершення реакції. Розділяли шари, і органічний шар концентрували до загального об'єму приблизно 200мл. Додавали диметилсульфоксид, і концентрували до повного видалення дихлорметану з розчину. Додавали 4-ацетилпіридин (107г, 0,88моль) та порошкоподібний гідроксид літію (28,2г, 1,17моль), і перемішували при 60°C протягом 2,5год або до завершення реакції. Охолоджували суміш до кімнатної температури, і додавали дихлорметан (1,4л) та 10% водний розчин хлориду натрію (1,3л), підтримуючи температур у суміші в межах від 20°C до 24°C. Розділяли шари, і екстрагували водний шар дихлорметаном (1,4л). Розділяли шари, і об'єднували органічні шари. Промивали об'єднані органічні шари 10% водним розчином хлориду натрію (3´2,6л). Концентрували органічний шар до загального об'єму приблизно 500мл, після чого додавали метанол (1,0). Концентрували суміш у вакуумі до досягнення маси одержаного залишку приблизно 500г, потім додатково додавали метанол (207мл). Нагрівали розчин до 60°C. Коли температура досягала 45°С, додавали фосфорну кислоту (85% (мас.) у воді, 67,4г, 0,58моль). Перемішували одержану суспензію при 22°C протягом 16год. Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням і промивали метанолом (3´65мл) та водою (3´65мл). Додавали одержаний твердий продукт до розчину карбонату калію (49,3г, 0,356моль) у воді (714мл), і перемішували протягом 4год. Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням, промивали водою (50мл) і сушили у вакуумі при 50°C, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. 1H Я МР (400МГц, ДМСО-d 6) δ млн.-1 4,89 (s, 2H) 6,93 (d, J=7,33Гц, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,11-7,17 (m, 2H) 7,24 (dd, J=7,58Гц, 5,31Гц, 1H) 7,40-7,67 (m, 15Н) 7,71-7,77 (m, 3H) 7,85 (d, J=7,83Гц, 1H) 17 82901 7,89 (d, J=6,06Гц, 2Н) 8,15 (d, J=7,58Гц, 1H) 8,50 (d, J=3,79Гц, 1H) 8,62 (d, J=3,79Гц, 3H) 8,67 (d, J=5,81Гц, 2H) 8,73 (dd, J=4,80Гц, 1,52Гц, 1H) 8,83 (d, J=5,81Гц, 1H). Вказана в заголовку сполука існує у вигляді суміші та утомерів та геометричних ізомерів. Мається на увазі, що кожна з цих форм охоплюється цим винаходом. Підготовчий синтез 1-В Фосфат (2-хлорфеніл)-[2-(2-гідрокси-2піридин-4-іл-вініл)піридин-3-іл]метанону Змішували в атмосфері азоту трет-бутилат натрію (8,99г, 93,5ммоль), ацетат паладію (0,36г, 1,60ммоль), біс(2-дифенілфосфінофеніловий) простий ефір (1,06г, 1,97ммоль), сульфат магнію (4,68г, 38,9ммоль) та толуол (160мл). До одержаної суміші додавали розчин 4-ацетилпіридину (7,60г, 62,7ммоль) та (2-бромпіридин-3-іл)-(2хлорфеніл)метанону (9,31г, 31,4ммоль) у толуолі (40мл). Нагрівали реакційну суміш при 60°C і перемішували протягом 3год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури. Додавали реакційну суміш до розчину льодяної оцтової кислоти (9,3мл) у воді (40мл). Перемішували протягом приблизно 30хв, і фільтрували суміш через матеріал Hyflo®. Розділяли шари, і екстрагували водний шар толуолом (50мл). До об'єднаних органічних шарів додавали 1,3,5-триазин-2,4,6-тритіол (1,7г). Нагрівали при 60°C і перемішували протягом приблизно 1год. Давали реакційній суміші охолодитися до температури навколишнього середовища, додавали Darco® (2,3г), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1год. Фільтрували через Hyflo® і концентрували одержаний розчин, одержуючи масло. Це масло розчиняли в н-бутанолі (38мл) та метанолі (93мл), і нагрівали при 60°С. Додавали до розчину суміш 85% фосфорної кислоти (6,1мл) та метанолу (15мл). Перемішували суміш при 60°C протягом приблизно 1год. Давали реакційній суміші охолодитися до температури навколишнього середовища, та перемішували протягом 13год. Фільтрували, промивали метанолом (26мл) і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. LRMS (масспектроскопія низького розрізнення) (ES+): обчислено для C19H14ClN2O2 (М+Н+) 337,06, знайдено 337,31 m/z. ІЧ (твердий стан) 2364 (широкий), 1658, 1561, 1278, 1152, 1108, 1050. Вказану в заголовку сполуку можна одержати також альтренативним способом, описаним нижче. До ДМСО (150мл) додавали в інертній атмосфері (N2) (2-фенілсульфонілпіридин-3-іл)-(2хлорфеніл)метанон (15г) та 4-ацетил-піридин (7,59г; 1,5екв.). Нагрівали одержаний розчин до 70°C, після чого додавали однією порцією LiOH (4г, 4екв.). Перемішували реакційну суміш при вищезгаданій температурі протягом 4год. У процесі протікання реакції колір суміші змінювався з чер 18 воного на темно-коричневий. Повноту проходження реакції можна перевірити шляхом PXBE. Після завершення реакції охолоджували реакційну суміш до 15°С на холодній водяній бані, і додавали до неї CH2Cl2 (150мл). Гасили реакційну суміш протягом 10хв 10% розчином NaCl (150мл), який містив оцтову кислоту (9,58мл; 4екв.). Наприкінці додавання температура досягала приблизно 27°С. Повторно екстрагували водний шар CH2Cl2 (150мл). Об'єднували органічні шари і промивали 10% розчином NaCl (3´300мл). Концентрували об'єднані органічні шари у вакуумі досуха і повторно розчиняли залишок у MeOH (4,3 об'єми). Охолоджували реакційну суміш до 20°С, і додавали Н3РО4 (85% (мас.) у воді; 2,88мл; 1екв.). Перемішували одержану суспензію протягом 4год при 20°С, фільтрували, промивали осад MeOH (2´15мл) і сушили у вакуумі при 50°C, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. Вказана в заголовку сполука існує у вигляді суміші та утомерів та геометричних ізомерів. Мається на увазі, що кожна із цих форм охоплюється цим винаходом. Підготовчий синтез 1-С (2-бромпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)метанон До охолодженого до -70°C розчину діізопропіламіну (4,9мл, 34,8ммоль) у ТГФ (75мл) додавали н-бутиллітій (21,7мл, 34,8ммоль, 1,6M у гексані). Давали одержаному розчину знов охолодитися до -70°C і додавали до нього 2-бромпіридин (5,0г, 31,6ммоль), підтримуючи температуру нижче 65°С. Ополіскували ТГФ (10мл) посудину, в якій містився 2-бромпіридин, і додавали цей розчин до реакційної суміші. Перемішували одержаний розчин протягом 15хв, після чого додавали однією порцією розчин 2-хлор-бензальдегіду (3,55мл, 31,6ммоль) у ТГФ (15мл). Перемішували одержаний розчин протягом приблизно 5год при -70°C. Додавали MeOH (3,0мл), і припиняли охолодження. Додавали до реакційної суміші 3-н. HCl (30мл), а потім толуол (25мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар Н 2О (25мл). Концентрували органічний шар до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали толуол (50мл), і концентрували розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Знов додавали толуол (65мл), і концентрували розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ДМСО (18мл). Додавали до одержаного розчину N,Nдіізопропілетиламін (14,5мл, 83,1ммоль). В окремій реакційній посудині розчиняли комплекс триоксиду сірки з піридином (11,6г, 72,7ммоль) у ДМСО (50мл). Додавали до реакційної суміші частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (35мл), і перемішували протягом 30хв. Додавали до реакційної суміші другу частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (9мл), і перемішували протягом 30хв. Додавали третю частину розчину комплексу триоксиду сірки 19 82901 з піридином у ДМСО (9мл), і перемішували протягом 30хв. Додавали кінцеву частину розчину комплексу триоксиду сірки з піридином у ДМСО (приблизно 9мл), і перемішували протягом 30хв. Додавали етилацетат (50мл) та 1-н. HCl (100мл). Розділяли шари, і екстрагували водний шар етилацетатом (25мл). Розділяли шари, і екстрагували об'єднані органічні шари Н2О (25мл). Розділяли шари, і концентрували органічний шар до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (50мл), і концентрували одержаний розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (50мл), і концентрували одержаний розчин до приблизно 2 загальних об'ємів. Додавали ізопропанол (5мл), після чого додавали краплями гептан (40мл). Перемішували одержану суспензію протягом 15хв. Охолоджували суспензію до 0°C і перемішували протягом 1год. Суспензію фільтрували, промивали осад на фільтрі охолодженим гептаном (20мл), і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді злегка забарвленої твердої речовини. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) δ 8,49 (dd, J=4,9Гц, 2,0Гц, 1H), 7,78 (dd, J=7,3Гц, 2,0Гц, 1H), 7,59 (dd, J=7,3Гц, 1,5Гц, 1H), 7,49-7,36 (m, 4H); 13C ЯМР (125МГц, CDCl3) 5 193,8, 152,0, 139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4, 123,0. LRMS (ES+) обчислено для C12H8BrClNO (М+Н+) 295,9, знайдено 295,8 m/z. Підготовчий синтез 1-D (2-хлорфеніл)-(2-фторпіридин-3-іл)-метанол До охолодженого до -63°С розчину нбутиллітію (2,47 M у гексані, 917мл, 2,27моль) додавали діізопропіламін (286,6г, 2,83моль), підтримуючи температур у нижче -38°С. Додавали тетрагідрофуран (1,20л), підтримуючи температуру нижче -43°С. До одержаного розчину додавали 2фторпіридин (200,0г, 2,06моль), підтримуючи температуру в межах від -66°C до -57°С. Перемішували одержаний розчин при температурі від -72°С до -57°С протягом 45хв. До цього розчину додавали розчин 2-хлорбензальдегіду (318,5г, 2,27моль) у тетрагідрофурані (125мл), підтримуючи температуру в межах від -70°C до -39°С. Перемішували одержаний розчин при температурі від -73°С до 50°C протягом 1 год, після чого додавали метанол (198г, 6,18моль). Давали розчину нагрітися до 30°C, і перемішували протягом 30хв. Додавали одержаний розчин до охолодженої до -13°С суміші толуолу (1,20л) та 3-н. хлористоводневої кислоти (1,85л, 5,55моль). Розділяли шари, і екстрагували водний шар толуолом (1,2л). Екстрагували об'єднані органічні шари водою (1,8л), після чого концентрували цей розчин при 60°C під зниженим тиском до маси приблизно 910г. Охолоджували одержаний розчин до 25°С. При цьому відбувалася кристалізація. Перемішували одержану суспензію протягом 1год. Додавали циклогексан (2,0л) протягом 5хв, після чого перемішували одержану суспензію протягом 14год. Одержану тверду речовину відділяли фільтруванням і промивали її циклогексаном (500мл). Сушили твердий продукт у вакуумі при 45°C протягом 4год, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (400МГц, ДМСО-D6) δ млн.-1 6,17 (d, J=4,80Гц, 1H) 6,35 (d, J=4,80Гц, 1H) 7,29 20 7,38 (m, 2H) 7,42 (t, J=7,71Гц, 1H) 7,41-7,46 (m, 1H) 7,61-7,67 (m, 1H) 7,75-7,88 (m, 1H) 8,16 (d, J=4,55Гц, 1H). Підготовчий синтез 1-Е (2-фенілсульфоніл-піридин-3-іл)-(2хлорфеніл)метанон До розчину н-бутиллітію (2,5-н. у гексані; 28мл), охолодженого до -65°C, додавали діізопропіламін, підтримуючи температуру в межах від 65°С до -52°С. У суміші утворювався осад. До суспензії діізопроппіламін-літію (LDA) додавали ТГФ (42мл). До одержаної суспензії додавали розчин 2фенілсульфоншііридину (14г) у ТГФ (42мл), підтримуючи температуру в межах від -65°С до -55°С. Перемішували суміш протягом приблизно 15хв. Утворювався осад жовтого або оранжевого кольору. Додавали до одержаної суспензії розчин 2хлорбензальдегіду (8,96г) у ТГФ (11мл), підтримуючи температуру під час додавання в межах від 75°С до -60°C. Утворювався розчин червоного кольору. Перемішували реакційну суміш протягом 1год при -70°C, після чого підігрівали суміш до 30°C, а потім обережно додавали 3-н. HCl (112мл). Наприкінці додавання дозволяли температурі підніматися до 0°С. Підігрівали реакційну суміш приблизно до 20°С і екстрагували толуолом (2´140мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (100мл) і концентрували під зниженим тиском досуха, одержуючи жовте масло, яке тверділо. Цей залишок розчиняли у СН2СІ2 (150мл), і додавали 10% розчин KBr у воді (44мл) та 2,2,6,6тетраметилпіперидин-1-оксил (TEMPO) (728мг). Охолоджували реакційну суміш на льодяній бані до 10°C. Додавали до суміші при інтенсивному перемішуванні розчин 4% NaOCl (728мл) та NaHCO3 (6,5г), підтримуючи температуру під час додавання приблизно 10°С. Наприкінці додавання підігрівали реакційну суміш до 20°C, і перемішували протягом 1год. Органічний шар відділяли декантацією, розділяли і концентрували у вакуумі, одержуючи 25г неочищеного масла. Розчиняли цей маслянистий залишок у ДМФ (100мл), і повільно додавали воду (160мл) для осадження вказаної в заголовку сполуки. Перемішували одержану суспензію протягом 1год при кімнатній температурі, а потім 15хв при 0°С. Суспензію фільтрували, промивали осад ДМФ/Н2О і сушили у вакуумі при 50°С, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої або злегка забарвленої твердої речовини. 1H ЯМР (600МГц, хлороформ-d) δ млн.-1 7,38 (td, J=7,52Гц, 1,28Гц, 1H) 7,47 (dd, J=7,80Гц, 1,30Гц, 1H) 7,51 (td, J=7,79Гц, 1,60Гц, 1H) 7,51 (t, J=7,89Гц, 2H) 7,50-7,54 (m, J=7,75Гц, 4,63Гц, 1H) 7,60 (t, J=7,43Гц, 1H) 7,73 (dd, J=7,75Гц, 1,60Гц, 1H) 7,81 (dd, J=7,79Гц, 1,56Гц, 1H) 8,00 (dd, J=8,44Гц, 1,10Гц, 2H) 8,76 (dd, J=4,63Гц, 1,61Гц, 1H). Приклад 2 {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-пірвдин4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанон (Форма IV) До ДМСО (150мл) додавали в інертній атмосфері (N2) (2-феніл-сульфонілпіридин-3-іл)-(2хлорфеніл)метанон (15г) та 4-ацетилпіридин 21 82901 (7,59г; 1,5екв.). Нагрівали одержаний розчин до 70°C, після чого додавали однією порцією LiOH (4г, 4екв.). Перемішували реакційну суміш протягом 4год, та контролювали повноту проходження реакції шляхом PXBE. У процесі протікання реакції колір суміші змінювався з червоного на темнокоричневий. Після завершення реакції охолоджували реакційну суміш до 15°С, і додавали до неї СН2СІ2 (150мл). Гасили реакційну суміш протягом 10хв 10% розчином NaCl (150мл), який містив оцтову кислоту (9,58мл; 4екв.). Розділяли шари та повторно екстрагували водний шар СН 2СІ2 (150мл). Об'єднували органічні шари, і промивали 10% розчином NaCl (3´300мл). Концентрували об'єднані органічні шари у вакуумі досуха, і повторно розчиняли залишок у MeOH (4,3 об'єми). Охолоджували реакційну суміш до 20°C, і додавали Н3РО4 (85% (мас.) у воді; 2,88мл; 1екв.). Перемішували одержану суспензію протягом 4год при 20°С, фільтрували, і промивали осад MeOH (2´15мл). До суспензії невисушеного осаду у воді (35мл) додавали ТГФ (53мл), K2СО3 (5,51г; 1,5екв.), і перемішували одержану суміш протягом 10хв при кімнатній температурі. Залишали суміш для відстоювання, і розділяли шари. Концентрували органічний шар досуха, розчиняли залишок в ізопропіловому спирті (53мл), і знов концентрували. Повторно розчиняли залишок в ізопропіловому спирті (53мл), додавали 1-азидометил-3,5-бістрифторметилбензол (5,23мл; 1,05екв.) та K2CO3 (1,84г), і нагрівали одержану суспензію при 82° C протягом приблизно 21год. Контролювали повноту проходження реакції шляхом PXBE. Охолоджували реакційну суміш до 20°С, і додавали воду (35мл) для осадження. Осад відділяли фільтруванням, промивали сумішшю ізопропанолу з водою (1:1 за об'ємом) і сушили при 50°С під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої або злегка забарвленої твердої речовини. Приклад 3 {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанон (Форма IV) A. {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]-триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (400мг) розчиняли в ізопропанолі (8мл) при температурі приблизно 65°С. Знижували температуру розчину до 54°С, і додавали Н2О (20мл) для ініціювання кристалізації. Твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. B. За альтернативним способом, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (600мг) розчиняли в ізопропанолі (4,5мл) при нагріванні. Розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, і твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом і промивали гептаном. C. За іншим способом, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (400мг) розчиняли в етилацетаті (2мл) 22 при нагріванні. Підтримували температуру приблизно 62°С, і додавали гептан (10мл) для ініціювання кристалізації. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. D. За ще одним способом, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (400мг) розчиняли в етилацетаті (4мл) при кімнатній температурі. Додавали гептан (15мл) для ініціювання кристалізації, і продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. E. За іншим способом, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (300мг) розчиняли в дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі. Підвищували температуру розчину до 40°C, і в цей час додавали гептан (15мл) для ініціювання кристалізації. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. Приклад 4 {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2хлорфеніл)-метанон (Форма V) A. {2-[1-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5пірвдин-4-іл-1Н-[1,2,3]-триазол-4-іл]-пірвдин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (200мг) розчиняли в гарячому MeOH (1мл) або гарячому EtOH (2мл). Додавали до розчину воду (10мл) для ініціювання кристалізації при температурі приблизно від 68°С до 71°С. Охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури, і твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. B. За альтернативним способом, {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1H[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (200мг) розчиняли у MeOH (7мл) при кімнатній температурі. Додавали до розчину воду (10мл) для ініціювання кристалізації. Твердий продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає ссавця, ураженого одним або кількома розладами, пов'язаними з надлишком тахікінінів. Прикладами ссавців, які охоплюються значенням цього терміну, є морські свинки, собаки, коти, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, вівці та люди. Мається на увазі, що найбільша перевага серед пацієнтів віддається людині. Також мається на увазі, що цей винахід стосується специфічно інгібування рецепторів NK-1 ссавців. Зрозуміло також, що фа хівець у галузі може вплинути на вищезгадані розлади шляхом лікування пацієнта, ураженого на даний час цими розладами, або шляхом профілактичного лікування пацієнта, ураженого цими розладами, ефективною кількістю сполуки Форми IV або Форми V. Таким чином, терміни "лікування" та "лікувати" стосуються усі х процесів, до яких можуть належати уповільнення, переривання, припинення, регулювання або зупинення розвитку розладів, описаних у цьому документі, а також включають профілактичне лікування таких розладів, але не обов'язково вказують на повне видалення усіх симптомів розладу. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки за цим винаходом 23 82901 означає кількість, яка є ефективною з точки зору лікування розладів, описаних у цьому документі. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати окремо або у формі фармацевтичної композиції, тобто у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, частка та природа яких визначається розчинністю та хімічними властивостями вибраної сполуки, обраним шляхом введення та стандартною фармацевтичною практикою. Таким чином, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які включають сполуку Форми IV або Форми V та фармацевтично прийнятний розріджувач. Сполуки за цим винаходом можна вводити в організм різноманітними шляхами. При здійсненні лікування пацієнта, ураженого розладами, описаними у цьому документі, сполуку Форми IV або Форми V можна вводити в організм у будь-якій формі або будь-яким способом, які забезпечують біодоступність цієї сполуки в ефективній кількості, в тому числі пероральними та парентеральними шляхами. Наприклад, сполуки Форми IV або Форми V можна вводити в організм перорально, шляхом інгаляції, або підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, черезшкірним, назальним, ректальним, окулярним, місцевим, сублінгвальним, букальним або іншими шляхами. Як правило, при лікуванні описаними у цьому документі неврологічних та психіатричних розладів перевага віддається пероральному введенню. Фахівець у галузі виготовлення лікарських форм може без утруднень добрати відповідну форму та спосіб введення, залежно від конкретних характеристик обраної сполуки, розладу або стану, який підлягає лікуванню, стадії розвитку згаданого розладу або стану та інших релевантних обставин. Дивись монографію Ремінгтона [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]. Фармацевтичні композиції виготовляють способами, добре відомими у фармацевтичній галузі. Носій або наповнювач може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який виконує функції носія або середовища для активного інгредієнта. Відповідні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. Фармацевтична композиція може бути пристосована для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого застосування і може вводитися в організм пацієнта у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати перорально, наприклад, у поєднанні з інертним розріджувачем або у капсулах, або спресованими у таблетки. Для цілей перорального терапевтичного застосування ці сполуки можуть бути поєднані з наповнювачами і застосовуватися у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель, жувальних гумок тощо. Ці лікарські форми мають містити щонайменше 4% сполуки за цим винаходом як активний інгредієнт, але цей вміст може варіювати залежно від конкретної форми, і зручно, якщо він становить від 4% до приблизно 70% маси одиниці лікарської форми. 24 Кількість сполуки у композиціях забезпечує відповідне дозування. Композиції та лікарські форми за цим винаходом, яким слід віддати перевагу, може визначити фахівець. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також одну або кілька перелічених нижче допоміжних речовин: в'яжучі, наприклад, повідон, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мальтодекстрин, мікрокристалічну целюлозу, трагант або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат, крохмаль, маніт або лактозу; дезінтегратори, наприклад, альгінову кислоту, Primogel ®, натрієву кроскармелозу, кук урудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, наприклад, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або Sterotex®; ковзні агенти, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; можуть бути додані також підсолоджувачі, наприклад, сахароза, аспартам або сахарин, або ароматизатори, наприклад, м'ята, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Якщо дозованою одиницею лікарської форми є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, покриття. Так, таблетки або пілюлі можуть мати оболонки з цукру, шелаку або інших плівкотвірних агентів. Сироп може містити, окрім сполук за цим винаходом, сахарозу як підсолоджувач та певні консерванти, барвники та ароматизатори. Матеріали, що застосовуються при виготовленні таких різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у застосовуваних кількостях. З міркувань підвищення розчинності сполук за цим винаходом перевагу серед лікарських форм для перорального застосування віддають таким формам, в яких розчинність сполук покращена шляхом поєднання тонкоподрібненої сполуки з придатними наповнювачами, які уможливлюють утворення іонних пар у комбінації з протонодонорними джерелами. Таким чином, лікарська форма, якій віддається перевага, включає аніоноактивну поверхнево-активну речовину та відповідну кислоту. Необмежувальними прикладами аніоноактивних поверхнево-активних речовин є лаурилсульфат натрію та діоктилсульфосукцинат натрію. До кислот, яким віддається перевага, належать лимонна кислота (безводна або моногідрат), бурштинова кислота тощо. Для цілей парентерального терапевтичного застосування сполуки за цим винаходом можна вводити до складу розчину або суспензії. Такі лікарські форми, як правило, містять щонайменше 0,001% сполуки за цим винаходом, але цей вміст може варіювати в межах від 0,001% до приблизно 90% маси лікарської форми. Кількість сполуки Форми IV або Форми V у таких композиціях забезпечує відповідне дозування. Розчини або суспензії можуть містити також одну або кілька перелічених нижче допоміжних речовин: стерильні розріждувачі, наприклад, воду для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; протимік 25 82901 робні агенти, наприклад, бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію; комплексоутворювачі, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту; буфери, наприклад, ацетати, цитрати або фосфа ти; та регулятори тонічності, наприклад, хлорид натрію або декстрозу. Лікарську форму для парентерального застосування можна фасувати в ампули, одноразові шприци або багатодозові флакони, виконані зі скла або пластмаси. Композиції та лікарські форми за цим винаходом, яким слід віддати перевагу, може визначити фахівець. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також місцевим способом, і в таких випадках носій може містити розчин, мазеву або гелеву осІнгредієнт Форма IV Маніт Мікрокристалічна целюлоза (всередині) Мікрокристалічна целюлоза (назовні) Лаурилсульфат натрію (всередині) Лаурилсульфат натрію (назовні) Гідроксипропілцелюлоза Лимонна кислота Колоїдний діоксид кремнію Кроскармелоза натрієва Стеаринова кислота Як правило, лікарську речовину у тонкоподрібненому стані змішують із наповнювачами, буфером, поверхнево-активною речовиною та дезінтегратором. Суміш гранулюють у вологому стані з розчином в'яжучого у змішувачі з високим зусиллям зсуву або, в альтернативному способі, у грануляторі з псевдозрідженим шаром. Лікарську речовину змішують із наповнювачами внутрішньої фази гранули (манітом, мікрокристалічною целюлозою, лимонною кислотою, лаурилсульфатом натрію, гідроксипропілцелюлозою), після чого гранулюють із розчином в'яжучого, який містить, як правило, гідрокси-пропілцелюлозу та лаурилсульфат натрію. За альтернативним варіантом, можна застосувати процес прямого компактування або пресування. Після відповідного висушування у сушарці з псевдозрідженим шаром або у шафі на піддонах гранули, як правило, пропускають через відповідне сито (наприклад, із розміром отворів 1016мкм) і поєднують зі змащувальним агентом (стеариновою кислотою), ковзним агентом (колоїдним діоксидом кремнію), наповнювачем (мікрокристалічною целюлозою) та поверхнево-активною речовиною (лаурилсульфатом натрію) у змішувачі. Суміш перемішують протягом приблизно 5хв. Готову суміш можна фасувати у тверді капсули типорозміру 0, виконані з желатину, HPMC, крохмалю або іншого придатного матеріалу, або пресувати у таблетки. За одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує способи лікування розладів, вибраних з групи, яку складають стани неспокою, страху або тривоги (в тому числі генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний стан, обсесивно 26 нову. Така основа може містити, наприклад, одну або кілька перелічених нижче речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, наприклад, воду та спирт, та емульгатори і стабілізатори. Лікарські форми для місцевого застосування можуть містити сполуку Форми IV або Форми V у концентрації від приблизно 0,1% до приблизно 10% маси на одиницю об'єму. Поданий нижче приклад лікарської форми є ілюстративним і не призначений для обмеження обсягу цього винаходу. Лікарська форма 1 Тверді желатинові капсули з Формою IV 1,00 295,13 52,08 19,35 0,09 0,00 12,91 32,25 4,30 8,60 4,30 Кількість (мг/капсулу) 10,00 100,00 286,71 202,65 50,60 35,76 19,35 19,35 0,49 4,95 0,49 4,95 12,91 12,91 32,25 32,25 4,30 4,30 8,60 8,60 4,30 4,30 компульсивний розлад та соціальні фобії або стани соціального страху); депресія, в тому числі глибокий депресивний розлад; психоз, шизофренія та інші психотичні розлади, наприклад, маніакальнодепресивний розлад; нейродегенеративні розлади (в тому числі стареча деменція типу Альцгеймера, хвороба Альцгеймера, деменція, пов'язана зі СНІД, та синдром Дауна), розлади типу нападів (в тому числі генералізовані та часткові напади), захворювання, пов'язані з демієлінізацією (в тому числі розсіяний склероз та аміотрофічний бічний склероз); невропатологічні розлади (в тому числі периферична невропатія, діабетична невропатія, невропатія, спричинена хіміотерапією, постгерпетична невралгія та інші невралгії); гострі та хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів (в тому числі синдром дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонія, бронхаспазм, хронічний бронхіт, "кашель водіїв" та астма); запальні захворювання (в тому числі запальна хвороба кишок, псоріаз, фіброз, остеоартрит та ревматоїдний артрит); розлади скелетно-м'язової системи (наприклад, остеопороз); алергічні розлади (в тому числі екзема та риніт), розлади, пов'язані з підвищеною чутливістю (наприклад, реакція на отруйний плющ); офтальмологічні захворювання (наприклад, кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт тощо); дерматологічні захворювання (в тому числі контактний дерматит, атопічний дерматит, уртикарія та інші форми екземоподібного дерматиту); наркоманії (в тому числі алкоголізм); соматичні розлади, пов'язані зі стресами, рефлекторна симпатична дистрофія (наприклад, плечовий синдром); дистимічні розлади; негативні імунологічні реакції (наприклад, відторгнення трансплантова 27 82901 них тканин); розлад, пов'язаний з посиленням або пригніченням імунних реакцій (наприклад, системний червоний вовчак); розлади шлунковокишкового тракту; захворювання, пов'язані з нервовою регуляцією вн утрішніх органів (наприклад, виразковий коліт, хвороба Крона, функціональна диспепсія та синдром подразненої кишки); розлади функцій сечового міхура, наприклад, гіперрефлексія виштовхувальних м'язів сечового міхура та нетримання сечі, в тому числі збуджувальне нетримання); атеросклероз, фіброз та захворювання колагену (наприклад, склеродерма та еозинофільний фасціольоз); подразливі симптоми доброякісної гіпертрофії простати; розлади, пов'язані з кров'яним тиском (наприклад, гіпертензія); розлади кровотоку, спричинені розширенням судин та захворюваннями, пов'язаними зі звуженням судин (наприклад, стенокардія, мігрень та хвороба Рейно); припливи крові; блювота, (в тому числі нудота, спричинена хіміотерапією, та гостра або відкладена блювота); та болі або чутливість больових рецепторів (в тому числі пов'язані з будь-яким із вищезазначених патологічних станів), які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Форми IV або Форми V. Таким чином, цей винахід стосується способів лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості Форми IV або Форми V. Цей винахід має на увазі різноманітні розлади, описані в цьому документі як такі, що підлягають лікуванню, а також інші, які, за оцінками фахівців, можуть лікуватися такими антагоністами. Розлади, пов'язані з надлишком тахікінінів, лікуються шляхом введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції Форми IV або Форми V. Ефективну кількість може без утруднень визначити, будучи фа хівцем, лікар-куратор шляхом застосування звичайних способів та спостереження результатів, одержаних за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості та дози сполуки Форми IV або Форми V лікар-куратор має враховува ти численні фактори, в тому числі (але не тільки): вид ссавця - його масу тіла, вік та загальний стан здоров'я; конкретний розлад, що підлягає лікуванню; ступінь розвитку або тяжкість цього розладу; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб введення; характеристики біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування іншої супутньої терапії; та інші релевантні обставини. Очікується, що е фективна кількість сполуки за цим винаходом буде варіювати в межах від приблизно 0,001мг на кілограм маси тіла на добу (мг/(кг×добу)) до приблизно 100мг/(кг×добу). Кількості, яким слід віддавати перевагу, легко може визначити фахівець. Серед розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які можна лікувати за цим винаходом, особлива перевага віддається лікуванню депресії, стану неспокою, страху або тривоги, запального захворювання кишок, синдрому подразненої кишки (в тому числі синдрому подразненої кишки з пере 28 важанням запорів, проносів та змішаних форм такого синдрому) та блювоти (нудоти, спричиненої хіміотерапією, та гострої або відкладеної блювоти). За одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (Форма IV). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (Форма IV). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (Форма IV). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (Форма IV). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма IV). За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (Форма IV). За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокого депресивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (Форма V). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування генералізованого стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що 29 82901 потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1H[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (Форма V). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування панічного стану, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-бістрифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1H[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)метанон (Форма V). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (Форма V). За іншим варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування соціальних фобій або стану соціального страху, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]піридин-3-іл}-(2-хлорфеніл)-метанон (Форма V). За ще одним варіантом, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування синдрому подразненої кишки, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що являє собою {2-[1-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5піридин-4-іл-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-піридин-3-іл}(2-хлорфеніл)-метанон (Форма V). Розлади центральної нервової системи, в тому числі депресивні розлади та стани неспокою, страху або тривоги, о характеризовані у Діагностичному та статистичному довіднику з психічних розладів [(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]. DSMIV™ включає чіткі описи діагностичних категорій. Фахівцям відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для таких розладів і що такі системи можуть з'явитися як наслідок розвитку наукової медицини. Наприклад, видання ["Міжнародна класифікація проблем охорони здоров'я в галузі первинної допомоги" (International Classification of Health Problems in Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 30 Primary Care ICHPPC-2, (3 rd edition, 1983, Oxford University Press, Oxford)] пропонує альтернативну систему класифікації. Таким чином, мається на увазі, що терміни "депресія", "депресивні розлади", "неспокій, страх або тривога" та "стани неспокою, страху або тривоги" охоплюють аналогічні розлади, описані в інших джерелах з діагностики. Згідно з 4-м виданням DSM-IV™, глибокі депресивні розлади характеризуються наявністю одного або кількох нападів глибокої депресії, включають, на додаток до інших симптомів, щонайменше двотижневий період пригніченого настрою або втрати волі. Таким чином, для досвідченого фахівця зрозуміло, що цей винахід є корисним для лікування або одиничного нападу, або рецидивних нападів глибокого депресивного розладу. Для досвідченого фахівця зрозуміло, що інші депресивні розлади можна також лікувати шляхом введення в організм ефективної кількості сполуки за цим винаходом. До таких інших депресивних розладів належать дистимія, а також депресивні розлади, не охарактеризовані іншим чином (наприклад, передменструальний дисфоричний розлад, неглибокий депресивний розлад, рецидивний короткочасний депресивний розлад або постпсихотичний депресивний розлад при шизофренії). Крім того, лікування депресії сполуками за цим винаходом може включати також лікування розладів настрою, що є наслідками загального стану здоров'я, та розладів настрою під впливом різноманітних речовин. DSM-IV™ пропонує також діагностичний принцип для станів неспокою, страху або тривоги та розладів, пов'язаних із такими станами. До таких розладів належать: панічний стан з агорафобією або без неї, агорафобія без панічного стану в анамнезі, специфічні фобії, соціальні фобії або стан соціального страху, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий стан, гострий стресовий стан, генералізований стан неспокою, страху або тривоги, стан неспокою, страху або тривоги, спричинений загальним станом здоров'я, стан неспокою, страху або тривоги, викликаний впливом різноманітних речовин, та стани неспокою, страху або тривоги, не охарактеризовані інакше. У значенні, вживаному в цьому документі, термін "неспокій, страх або тривога" о хоплює лікування згаданих станів неспокою, страху або тривоги та пов'язаних з ними розладів, описаних у DSM-IV. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601