Спосіб одержання кристалічного дегідрату габапентину форми в, кристалічні дегідрати габапентину форми а та форми в

1. Спосіб одержання кристалічного дегідрату габапентину форми В, що включає: (а) дегідратацію моногідрату габапентину з утворенням кристалічного дегідрату габапентину форми А, і (б) витримування дегідрату габапентину форми А при кімнатній температурі з утворенням кристалічного дегідрату габапентину форми В. 2. Спосіб за п.1, де стадію дегідратації (а) проводять шляхом використання вакууму, десиканту або нагрівання. 3. Спосіб за п.1, де моногідрат габапентину дегідратують в середовищі, в якому активність води підтримують нижче від приблизно 0,8 до приблизно 0,9. 4. Спосіб за п.2, де нагрівання здійснюють при температурі від приблизно 50 до приблизно 175°С. 5. Спосіб за п.1, де дегідрат габапентину форми А витримують в інертній атмосфері або закритому контейнері. 6. Спосіб за будь-яким з пп.1, 2, де моногідрат габапентину одержують, використовуючи наступні стадії, які включають: (а) суспендування габапентину в розчиннику або суміші розчинників, що мають значення активності води більше ніж від приблизно 0,8 до приблизно 0,9; (б) кристалізацію і збирання моногідрату габапентину на фільтрі. 2 (19) 1 3 Пріоритет цієї заявки заявлений в заявці з серійним номером 60/328,375, що подана 9 жовтня 2001, яка включена сюди як посилання. Представлений винахід стосується нових безводних кристалічних форм габапентину одержаних з моногідрату габапентину. Габапентин є генеричною назвою, що використовується для ідентифікування (1-амінометил)-1циклогексаноцтової кислоти Він є корисним в терапії деяких церебральних розладів, таких як деякі форми епілепсії, напади слабкості, гіпокінезія і черепні травми. Патенти US №4,024,175 і 4,087,544 стосуються сполуки і її використання. Вони також описують сіль кислоти, тобто, габапентин гідрохлорид гідрат у співвідношенні 4:4:1 і натрієву сіль габапентину гідрату у співвідношенні 2:1. Патент US №4,894,476 описує моногідрат габапентину і спосіб його одержання. Ці патенти включені як посилання. Представлений винахід забезпечує нові кристалічні форми габапентину, дегідрат, Форма А, і дегідрат, Форма В. Ці нові кристалічні форми одержують з моногідрату габапентину. Моногідрат габапентину дегідратують в середовищу, в якому активність води підтримують нижче від приблизно 0,8 до приблизно 0,9, або нагрівають при температурі приблизно 50-175°С до утворення кристалічного дегідрату габапентину, Форма А. Цю кристалічну форму потім перетворюється при стоянні при кімнатній температурі у більш стабільну кристалічну форму габапентину, дегідрат, Форма В. Представлений винахід також забезпечує спосіб покращеного способу одержання чистих кристалічних форм терапевтичного агенту - габапентину. Представлений спосіб обмежується необхідністю використання органічних розчинників, таких як метанол, що описаний раніше в способах одержання габапентину і його моногідрату. Представлений спосіб пропонує швидший спосіб виробництва, більш безпечний, з меншою кількістю використовуваного розчинника і меншими втратами при перекристалізації. Фіг.1 показує 13С-ттЯМР спектр для чотирьох кристалічних форм габапентину. Фіг.2 показує порошкову дифрактограму для кристалу ангідрату габапентину. Фіг.3 показує порошкову дифрактограму для кристалу моногідрату габапентину. Фіг.4 показує порошкову дифрактограму для кристалу дегідратованого габапентину А. Фіг.5 показує порошкову дифрактограму для кристалу дегідратованого габапентину В. Представлений винахід забезпечує нові кристалічні форми габапентину, дегідрат Форма А і дегідрат Форма В. Представлений винахід також включає покращення способу одержання моногід 77021 4 рату габапентину, попередника нового кристалічного дегідрату представленого винаходу. Спочатку, моногідрат габапентину був описаний в патенті US №4,894,476, як нова кристалічна форма для терапевтичних цілей і також як засіб для очищення комерційного габапентину, безводної форми, шляхом перетворення моногідрату у габапентин. Представлений винахід ґрунтується на відкритті, що відома безводна форма габапентину може бути кристалізована з розчинників або суміші розчинників з активністю води менше ніж від приблизно 0,8 до приблизно 0,9 і моногідрат габапентину може бути тільки кристалізований з води або суміші розчинників з активністю води більше ніж від приблизно 0,8 до приблизно 0,9. Моногідрат габапентину можна одержати шляхом суспендування габапентину в розчиннику або суміші розчинників, що мають активність води, принаймні, від приблизно 0,8 до приблизно 0,9, кристалізуючи одержаний моногідрат і збираючи продукт на фільтрі з відсмоктуванням. Суміші розчинників включають розчинники, що змішуються з водою, такі як спирт, переважно, нижчий алканол, такий як метанол або етанол. Габапентину дегідрат А можна одержати з моногідрату, коли безпосередньо оточуюче середовище моногідрату має активність води менше ніж приблизно 0,85; тобто, менше ніж від приблизно 0,8 до приблизно 0,9. (В газовій фазі це означає, що відносна вологість становить менше ніж 85%). Це можна досягти використовуючи вакуум, десикант і/або використовуючи нагрівання. Наприклад, дегідрат А можна одержати з моногідрату при низьких температурах і відносній вологості менше ніж приблизно 85% (активність води менше ніж 0,85). Типово, як тільки утворюється моногідрат, моногідрат висушують при температурі приблизно 50-175°С або нижче температури плавлення габапентину, що дає дегідратовану Форму А. Процес нагрівання може тривати до одержання сталої ваги дегідратованої Форми А. Типово, нагрівання можна проводити при температурі від приблизно 70 до 100°С і, наприклад, приблизно при 80°С протягом приблизно трьох годин. Як було встановлено дегідратована Форма А габапентину перетворюється у більш стабільну кристалічну форму, дегідратована Форма В, при витримуванні при кімнатній температурі. Матеріал можна залишити стояти, наприклад, в інертній атмосфері або в закритому контейнері. Швидкість перетворення дегідрату А у В безпосередньо залежить від чистоти вихідного дегідрату габапентину А. Вміст води в згаданих формах менше ніж 0,5ваг.%, не дивлячись на те, що моногідрат габапентину містить приблизно 9ваг.% води. Нові кристалічні форми характеризуються їх унікальними порошковими дифрактограмами і їх характеристичними хімічними зсувами їх відповідних спектрів твердотільного 13С ЯМР. Таблиці 1-4 нижче порівнюють дві нові кристалічні форми габапентину, дегідрат А і дегідрат В, з 5 77021 6 новою безводною кристалічною формою габапенливанні кількості зразку достатній для заповнення тину і моногідратом габапентину. типової пластини і м'якому очищенні поверхні і вирівнюванні без упакування зразка. Зразка аналіТаблиця 1 зували за кімнатних умов проводячи безперервне сканування від 4° до 40° 2-тета із швидкістю Дані ДРПП габапентину 5°/хвилину. Дані ДРПП для чотирьох форм показані в Таблицях 1-4, вище. Значеннями є піки з, принаймні, 10% інтенсивністю від найбільш інтен2-тета d(Å) Інтенсивність сивного піку і округлювали необроблені дані, що 7,9 11,1 100 представляють точність приблизно ±0,2 стосовно 15,0 5,9 33 2-тета і d(Å) оцінюючи дану стандартну похибку 16,9 5,2 22 експерименту. ДРПП дифрактограми для чотирьох 20,4 4,4 18 Форм показані на Фіг.2-5. 23,6 3,8 15 25,7 3,5 13 Таблиці 5-8 І порівнюють хімічні зсуви в міль27,0 3,3 23 йонних частках (м.ч.) для різних кристалічних форм габапентину включаючи нові кристалічні Таблиця 2 форми представленого винаходу, де гідрат Форми А і дегідрат Форми В. Дані ДРПП моногідрату габапентину 2-тета 6,1 12,2 18,3 24,4 d(Å) 14,5 7,3 4,8 3,6 Інтенсивність 100 50 23 10 Таблиця 3 Дані ДРПП дегідрату габапентину А 2-тета 6,2 12,5 16,1 18,8 19,2 25,1 26,1 d(Å) 14,2 7,1 5,5 4,7 4,6 3,5 3,4 Інтенсивність 100 18 18 21 22 21 11 Таблиця 4 Дані ДРПП дегідрату габапентину В 2-тета 6,0 7,7 16,8 18,0 20,6 24,3 d(Å) 14,8 11,4 5,3 4,9 4,3 3,65 Інтенсивність 53 27 100 40 17 13 Рентгеноструктурні дані (ДРПП) знімали на порошковому дифрактометрі Rigaku Ultima+ спорядженому мідним, анодом, що працює при 40кВ/40мА даючи рентгенівське випромінювання з довжиною хвилі 1,542 Ангстрем. Ширина щілини дивергенції і щілини розсіювання становили 1°. Ширина щілини поглинання становила 0,3мм. Дифрактометр був споряджений змінником зразків Rigaku ASC-6A. Підготовка зразка полягала у за Таблиця 5 Хімічні зсуви(м.ч.) габапентину 22,4 28,2 29,8 34,8 35,5 36,3 39,6 40,1 47,7 179,6 Таблиця 6 Хімічні зсуви (м.ч.) моногідрату габапентину 22,7 27,4 35,7 36,4 44,1 47,3 178,5 Таблиця 7 Хімічні зсуви (м.ч.) дегідрату габапентину А 22,1 27,0 33,7 36,2 37,6 41,0 51,0 177,4 7 77021 8 трьох годин одержуючи дегідрат габапентину ФоТаблиця 8 рма А. Визначали щільність нового дегідрату, Форма Хімічні зсуви (м.ч.) дегідрату габапентину В А, що становила 1,156грам/мл використовуючи метод заміщення гексану. Зразки дегідрату габапентину, Форма А, аналізували на вміст води за 23,3 методом Карла-Фішера і проводячи ВЕРХ габапе28,5 нтину. 35,0 Кристалічні дегідрати, Форми А і В, задоволь36,2 37,1 няють вимоги специфікації на воду ( 0,5%в/в) і 42,3 дослідницькій специфікації (98,5%-101,5%в/в на 48,2 безводну основу). 178,3 Елементний аналіз і 1Н ЯМР підтвердили хімічний склад дегідрату габапентину, Форма А. Аналіз сорбції вологи показав, що дегідрат гаВсі спектри 13С-ттЯМР знімали на спектрометбапентину, Форма А, не адсорбує значних кількосрі Varian 400МГц ЯМР використовуючи високопотей вологи (