Дисперсія кристалів або гранул активних речовин з замаскованим смаком, жувальні м’які капсули, заповнені вказаною дисперсією, і спосіб їх приготування

1. Дисперсія кристалів або гранул активної речовини в ліпофільному наповнювачі, в якій названий ліпофільний наповнювач має розчинювальну здатність відносно активної речовини менше 1,5-кратності концентрації активної речовини, для якої смак визначають у воді, і в якій вказані кристали або гранули покривають покриттям для маскування смаку. 2. Дисперсія за п. 1, в якій ліпофільний наповнювач вибирають з групи, що складається з рослинних олій, тваринних жирів, три-, ди- або моногліцеридів жирних кислот, ліполітичних масел, мінеральних масел, легкого воску, вазеліну, силіконового масла, симетиконів, сумішей силіконового масла і колоїдного кремнезему і їх 3. Дисперсія за п. 1, в якій ліпофільний сумішей. наповнювач додатково містить добавки, вибрані з групи, що складається з підсолоджувачів, смакових речовин, барвників, загусників, диспергаторів, спінювальних речовин, супердезінтеграторів, ліпофільних поверхневоактивних речовин, гідрофільних поверхневоактивних речовин, розчинних у воді агентів і їх 4. Дисперсія за п. 1, в якій концентрація активної сумішей. речовини в дисперсії складає, в кращому випадку, 75 % мас. відносно маси дисперсії. 5. Дисперсія за п. 1, в якій покриття кристалів або гранул активної речовини вибирають з етилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілметил 2 (19) 1 3 84140 4 рину, ксиліту, сорбіту, полігліцерину, некристалізоd) коли необхідно, диспергування добавок в ліпованих розчинів сорбіту, глюкози, фруктози, сиропів фільному наповнювачі, при цьому вказаний ліпоглюкози і їх сумішей. фільний наповнювач має розчинювальну здатність 15. Спосіб отримання жувальних м'яких капсул, відносно активної речовини менше ніж 1,5який включає стадії: кратності концентрації активної речовини, при якій a) приготування зовнішньої оболонки; смак визначають у воді, і можливо подрібнення їх; b) коли необхідно, отримання гранул активної реe) диспергування покритих кристалів або гранул в човини; ліпофільному наповнювачі; c) покривання кристалів активної речовини або f) заповнення і герметичного закриття капсул з гранул, отриманих вище, використовуючи покриття названою дисперсією; для маскування смаку; g) висушування капсул. Даний винахід відноситься до створення нової дозованої форми, яка являє собою м'яку капсулу, що швидко розчиняється, яка містить рідкий наповнювач, що включає в себе дисперсію кристалів або гранул активного інгредієнта із замаскованим смаком, що має неприємний смак. Зокрема, названа дозована форма являє собою дисперсію кристалів або гранул активних речовин в ліпофільному наповнювачі, де вказані кристали або гранули мають покриття для маскування смаку. Винахід також стосується жувальних м'я ких капсул, які швидко розчиняються в порожнині рота, і містять вказану дисперсію, і способу приготування нової дозованої форми. Пероральне застосування медикаментів і, зокрема, дозованих засобів, які мають неприємний смак, виявляється дуже важким для деякої категорії пацієнтів, особливо для немовлят, дітей і пацієнтів, які мають ускладнення ковтання. Такі труднощі приводять до поганої податливості лікуванню. Розробляють різні дозовані форми, щоб подолати проблему поганого смаку пероральних препаратів. Приклади підходів, що розглядаються для подолання згаданої проблеми, включають в себе покривання кристалів або гранул активної речовини, утворення комплексу (включення комплексів) активної речовини в молекулах типу циклодекстрину, як описують в [патенті США №5019563 і 5024997], приєднання агентів, які спричиняють невелике локалізоване спінювання, що обговорюють в [патенті США 5180590 і 5262179], додання смакових речовин у великих кількостях і підтримка певного рН середовища, як описують в [патенті США 4975465], модифікацію кристалічної форми активної речовини, як описують в [патенті США №5466865], застосування суміші ібупрофену і його солі алюмінію, що обговорюють в [патенті США №4831058], і капсулювання активної речовини, як описують в [патенті США № 5814332 і 5653993]. Точніше, що стосується пероральних препаратів, призначених для дітей, існ ує безліч суспензійних дозованих форм. Такі форми вимагають розробки спеціальних покритих частинок, чиє покриття для маскування смаку повинно бути, з одного боку, стійким у водни х середовищах під час зберігання а, з іншого боку, здатним дуже швидко диспергувати, як тільки проковтують таку форму, для досягнення задовільної біодоступності активної речовини in vivo. Створення корисних покриттів є важким, оскільки вимагає застосування великих кількостей полімерів, що дорого коштують, покривних речовин і, головним чином, рН-залежних полімерів. Коли рівні покриттів виявляються високими, вміст ліків обмежений, оскільки розмір частинок є чинником, який повинен бути направлений на прийнятне відчуття в порожнині рота. Крім того, що стосується препаратів попереднього рівня техніки, існують проблеми відносно стабільності і можливої втрати маскування смаку після тривалого періоду зберігання. Також є таблетки, що швидко розчиняються. Таблетки, що швидко розчиняються, можна виготовляти згідно зі способом, що включає ліофілізацію водного розчину, як описується в [патенті Великобританії №1548022]. Отримання таких таблеток включає в себе майстерне приготування маскуючого смак покриття, яке повинне бути стійким у водному середовищі, що використовується при отриманні дозованої форми, і швидко розщеплюватися, як тільки ковтають таблетку, з тим, щоб активна речовина ставала доступною. Також існують таблетки, які швидко диспергують в порожнині рота при жуванні або без жування. Дивись, наприклад, міжнародну заявку на [патент № WO 99/04763 і WO 00/51568]. Однак отримання таких твердих таблеток також включає в себе майстерне приготування покриття для маскування смаку. При цьому покриття повинне бути резистентним до тиску, що виробляється при жуванні, і швидко руйнуватися, як тільки проковтують таблетку. У деяких випадках такі покривні матеріали для твердих таблеток повинні бути еластичними і товстими для того, щоб витримувати компресійну дію (при формуванні таблетки), а також повинні швидко розчинятися після ковтання. Крім того, згадані таблетки мають тенденцію залишати відчуття тістоподібної, зернистої речовини або піску у роті, що може викликати неприємні відчуття. Таке відчуття зумовлене гранулометричним складом покритих кристалів і/або гранулятів і відсутністю рідкого наповнювача крім слини. Крім того, м'які капсули, що містять активну речовину з неприємним смаком, зокрема ібупрофен, описують в [міжнародних заявках на патент № WO 88/02625, WO 93/11753, WO 94/14423 і WO 02/17855]. У згаданих капсулах активна речовина знаходиться в розчині в гідрофільному наповню 5 84140 6 вачі. Вважають, що в залежності від солюбілізації ваним смаком. Таким чином, коли ліпофільний активної речовини, яка вже досягнута, вивільнення наповнювач вивільняється з капсули (або будьin vivo відбувається швидше. Однак згадані капсуякої іншої стандартної форми, що розглядається) в ли призначені для ковтання, а люди, що мають порожнину рота, тонкий ліпофільний шар оточує ускладнення при ковтанні, часто потребують скляпокриті частинки активної речовини і забезпечує нки води. Згадані дозовані форми не можна жувадодаткову ізоляцію смакових сосочків. ти, оскільки цілий препарат об'єднує компоненти, Смакове сприйняття пов'язане, головним чиякі можуть мати дуже неприємний смак, а в деяких ном, з кількістю дозованої речовини в розчині або випадках викликати почуття печіння. Достатня вільної в ліпофільному наповнювачі. Одна перевакількість компонентів, таких як поліетиленгліколь і га даного винаходу полягає в застосуванні гідроібупрофен, дає відчуття сильної гіркоти і печіння у фільних і/або ліпофільних покриттів, які легко нароті. носять і використовують при більш низьких рівнях Існує реальна потреба в фармацевтичних допокриття, тобто більш низькому співвідношенні зованих формах для перорального застосування, маси покриття/активної речовини, ніж зазвичай які були б зручними для всіх типів пацієнтів, що використовують. приймають ліки, і які підходили б для активних Крім того, даний винахід особливо підходить речовин з неприємним смаком. Дозована форма для дозованих речовин з високою розчинністю у згідно з даним винаходом не залишає відчуття воді, які мають більш низьку розчинність в багатістоподібності і зернистості в порожнині рота. У тьох ліпідних наповнювачах. Названі дозовані заданому винаході також розкриваються дозовані соби також важко піддаються маскуванню смаку форми, які виявляються стабільними протягом при використанні стандартних дозованих форм всього періоду зберігання, що робить можливим внаслідок того, що вони швидко розчиняються в використання великих кількостей активної речовислині і досягають смакових сосочків. У протилежни, яку потрібно приймати при однократному ввеність до цього, названі дозовані засоби можна виденні, і забезпечують задовільне вивільнення аккористовувати без ускладнення і забезпечувати тивної речовини in vivo. досить задовільні результати з дисперсіями згідно Несподівано і непередбачено було встановлез винаходом. но, що поліпшену пероральну дозовану форму, Один аспект винаходу полягає у виборі ліпояка в переважному втіленні містить жувальну м'яку фільного наповнювача для дисперсії покритого капсулу, яка швидко розчиняється в порожнині активного інгредієнта. Ліпофільний наповнювач рота, можна заповнювати дисперсією, що складавибирають з тим, щоб мати обмежену розчинювається з активної речовини із замаскованим смаком льну здатність відносно активної речовини і/або, і ліпофільної рідини. У альтернативному втіленні принаймні, одного з компонентів маскуючого смак винахід стосується дисперсії кристалів або гранул покриття. активної речовини в ліпофільному наповнювачі, Потрібно зазначити, що прийнятна міра розназвані кристали або гранули покривають покритчинності дозованого засобу або активної речовини тям для маскування смаку. Згаданою дисперсією є функцією дозованого навантаження і смаку актиможна заповнювати будь-який тип контейнерів, вної речовини. Смак можна кількісно оцінювати, наприклад звичайні м'які капсули, жувальні м'я кі визначаючи поріг смакового сприйняття дозованоабо м'які желатинові капсули, що швидко розчиго засобу в рідкому наповнювачі. У разі активної няються, ампули, олівець-упаковки і тому подібні. речовини з дуже неприємним смаком, подібної до, Згідно з іншим втіленням даного винаходу згадану наприклад, ібупрофену, ліпофільний наповнювач дисперсію можна капсулювати в швидко розчинні потрібно вибирати з тим, щоб не допустити розчижувальні м'які капсули, що містять жувальну зовнення або мінімізувати розчинність ібупрофену і нішню оболонку. покривних компонентів. З іншого боку, у разі актиУ даному винаході термін «покриття для масвної речовини з менш неприємним смаком може кування смаку» означає будь-яке покриття, яке бути прийнятна певна міра розчинності активної захищає кількість активної речовини, яка визначаречовини і/або покриття. ється смаковими сосочками при виникненні контаІншими словами, концентрація вільної активкту з вказаними смаковими сосочками в букальній ної речовини в ліпофільному наповнювачі в крапорожнині, коли капсула виявляється розкритою. щому випадку повинна бути приблизно в 1,5 раз У дисперсії згідно з винаходом гранули або вища за концентрацію активної речовини, при якій кристали, покриті, принаймні, однією маскуючою у воді визначають смак, і переважно, найбільше, в смак речовиною, являють собою суспензію в лі1,0 раз і навіть більш переважно, найбільше, в 0,5 пофільному наповнювачі. раз. Наприклад, дозований засіб, що розглядаєтьДаний винахід має перевагу в порівнянні з пося, може бути визначений при концентрації передніми системами, оскільки застосовують 1,0мг/мл у воді, не більш ніж 1,5мг/мл повинна більш низьке навантаження до покритих частинок бути розчинність вільної активної речовини в ліактивного інгредієнта. Крім того, покриття не повипофільному наповнювачі. нне бути стійким до водного наповнювача, оскільДисперсія згідно з винаходом дуже стабільна ки його не суспендують у водному середовищі. при зберіганні, тобто органолептичні властивості Крім того, для дозованої форми згідно з даним дисперсії зберігаються, принаймні, протягом 3 мівинаходом покриття не потребує стійкості до комсяців, переважно, принаймні, 1 року і навіть більш пресії, яку застосовують при приготуванні таблетпереважно, принаймні, протягом 2 років. ки. Далі, ліпофільний наповнювач забезпечує Ліпофільний наповнювач вибирають з групи, «верхнє покриття» активної речовини із замаскояка включає масла, що засвоюються організмом, і 7 84140 8 мінеральні масла і їх суміші. У даному винаході мастин і його фумарат, азатидин і його малеат, термін «масла, що засвоюються організмом» гідроксизин і його памоат і його гідрохлориди, хлоозначає масло, яке можливо зазнає деестерифірфенірамін і його малеати і танати, псевдоефідрин кації в присутності панкреатичної ліпази in vivo при і його сульфати і гідрохлориди, бромфенірамін і нормальних фізіологічних умовах. його малеат, лоратидин, фенілефрин і його танати Масла, що засвоюються організмом, вибираі гідрохлориди, метскополамін і його нітрат, фенілють з групи, що включає, зокрема, рослинні олії і пропаноламін і його гідрохлориди, бромфенірамін і тваринні жири, ди-, три- або моногліцериди жирних його малеати, терфенатин, акривастин, астемізол, кислот, ліполітичні масла, повний або частковий цетиризин і його гідрохлорид, феніндамін і його складний ефір жирних кислот із середньою довжитартрат, трипеленамін і його гідрохлорид, ципроною ланцюга (C8-C12) або з довгим ланцюгом (С14гептадин і його гідрохлорид, прометазин і його С22) з низькомолекулярними моно-, ди- або полігідрохлорид, піриламін і його гідрохлориди і танаспиртами (що мають аж до 6 атомів вуглецю) і їх ти; антимігреневі засоби, такі як дивалпроекс і йосуміші. го солі лужноземельних металів, тимолол і його Спеціальні приклади рослинних олій, які можмалеат, пропанол і його галогеніди/гідрати, ергона використовувати як ліпофільний наповнювач, тамін і його тартрат, кофеїн, елитриптан, суматривключають в себе соєву, маїсову, оливкову, бавоптан і його сукцинат, і активні речовини деяких вняну, арахісову, соняшникову, кокосову, пальмотерапевтичних класів; дигідроерготамін, продукти ву, рапсову олію, олію з насіння винограду, олію його гідрування і його мезилати, метсергид і його пшеничних зародків, сезамову олію, масло авокамалеат, мукат ізометептену, дихлоралфеназон; до, мигдалеву олію і олію кісточок абрикос і їх супротиблювотні засоби, такі як меклізин і його гідміші. рохлорид, гідроксизин і його гідрохлорид і памоат, Приклади тваринних жирів, які можна застосодифенгідрамін і його гідрохлориди; прохлорперавувати як ліпофільний наповнювач дисперсії згідно зин і його малеат, бензквінамід і його гідрохлорид, з винаходом, включають, зокрема, масла печінки гранісетрон і його гідрохлорид, дронабінол, основриб, жир печінки акули і норковий жир. ний саліциловокислий вісмут, прометазин і його Спеціальними прикладами тригліцеридів, які гідрохлорид, метоклопрамід і його галогеніможна використовувати як ліпофільний наповнюди/гідрати, хлорпромазин, триметобензамід і його вач в дисперсії згідно з винаходом, є, зокрема, гідрохлорид, триетилперазин і його малеат, скопотригліцериди, що містять насичені С 6-С12-жирні ламін, перфеназин, ондансетрон і його гідрохлокислоти, особливо тригліцериди капрінової і/або рид; протипроносні засоби, такі як лоперамід; антигістамінні засоби, такі як селдан, гісманал, каприлової кислоти, такі як мігліолÒ810 і міглірелафен, тавіст; протикашлеві засоби, протинаболÒ810, що поставляються фірмою Sasol, неорякові засобу, аксіолітичні засоби, такі як ксанакс; біÒМ5 і необіÒ0, що поставляються фірмою антипсихотичні засоби, такі як клозарил і ілалдон; Stepan Europe, і каптексÒ300, каптексÒ335 і каппротиблювотні засоби, такі як китрил і цезамет; тексÒ8000, що поставляються Abitec. бронхолітичні засоби, такі як бентолін і провентил; Мінеральні масла вибирають з групи, що антидепресанти, такі як прозак, золофт і паксил; складається з парафіну, легкого воску, вазеліну, інгібітори АСЕ (АПФ), такі як вазотек, капотен і силіконового масла, такого як диметикон, сумішей зестрил; засоби проги хвороби Альцгеймера, такі силіконового масла і колоїдного кремнезему, такояк ніцерголін; і антагоністи Са 11, такі як прокардіа, го як симетикон, і їх сумішей. адалат і калан; протихолестеринемічні засоби, такі Ліпофільний наповнювач також може містити як ловастатин і правастатин; і протипростудні і інші добавки, вибрані з груп, що складаються із відхаркувальні засоби, такі як декстрометорфан і загусників і/або диспергаторів, підсолоджувачів, його бромгідрати і гуаіфенезин і його хлоргідрати; смакових речовин, барвників, спінювальних речоінгібітори СоХ-2; протиепілептичні сполуки; інгібівин, супер-дезінтеграторів, ліпофільних поверхнетори 5HT, такі як сильденафіл; інгібітори протоново-активних речовин, гідрофільних поверхневового насоса, такі як омепразол, пантопразол, ланактивних речовин, розчинних у воді речовин, що зопразол, тербінафін; і макроліди, такі як посилюють дисперсію in vivo, і їх суміші. хларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин, і кеДаний винахід особливо підходить для активтоліди, такі як телітроміцин, бета-лактамін, цефаних речовин, які мають неприємний смак, і комбілоспорин, фторхінолін і квітиапін. націй таких речовин. Такі активні речовини можуть Цей список включає в себе відповідні солі, такі являти собою харчові речовини, такі як вітаміни, як солі амінокислот, солі металів і тому подібні. мінеральні солі, олігоелементи, екстракти рослин Названі активні солі потрібно вибирати, враховуюабо також фармацевтичні речовини, вибрані з гручи їх сумісність з покриваючими/маскуючими смак пи, що складається з анальгезуючих речовин, таполімерами, смак в ліпофільному наповнювачі і їх ких як аспірин, ацетамінофен, ацетамінофен з біодоступність, пов'язану з швидким розчиненням кофеїном; нестероїдні протизапальні засоби, такі в шлунку. як ібупрофен, диклофенак, ацеклофенак, фенопКонцентрація активної речовини в дисперсії рофен, флурбіпрофен, кетопрофен, напроксен і їх залежить від контейнера, в який названу дисперсолі лужних металів, німесулід, піроксикам і їх солі; сію мають намір укласти. Фахівці в даній галузі антагоністи H2, такі як циметидин, гідрохлорид розуміють, що названа концентрація буде більш ранітидину, фамотидин, нізатидин, ебротидин, низькою в олівець-упаковках або саше, ніж в капміфентидин, роксатидин, пісатидин і ацероксатисула х. дин; протиалергічні засоби, такі як кодеїн і його гідрохлорид, кодеїн і його фосфат, ебастин, кле 9 84140 10 Концентрація активної речовини в м'якій капнево-активних речовин, розчинних у воді речовин, сулі становить, щонайбільше, 75%, переважно між що посилюють дисперсію in vivo, і їх сумішей. 5 і 50% і навіть більш переважно між 15 і 40%мас. Покривання можна здійснювати будь-яким Активну речовину можна гранулювати до наспособом відомим фахівцеві в даній галузі, особнесення покриття, особливо у випадку, коли крисливо коацервацією або розпиленням, наприклад, тали активної речовини дуже маленькі, щоб їх мопокривання псевдозрідженим повітряним шаром, жна було б безпосередньо покривати, або щоб як описують, зокрема в [міжнародній заявці № WO забезпечити активній речовині підвищену здат01/03672 і в патенті США №5552152], ротогрануність розчинятися і дезінтегрувати як тільки видаляцією, яку описують в [патенті США №5320855], і ляється маскуюче смак покриття. Грануляцію прогарячим розпиленням ліпідних або ліпофільних водять будь-яким прийнятним способом добре сполук, тобто, іншими словами так званим спосовідомим фахівцеві в даній галузі. бом покривання гарячим розплавом, який описуВідповідно до окремого втілення активна реють в [патенті США №6194005]. човина можна гранулювати на нейтральній основі Покриття для маскування смаку також можна за допомогою розчину або дисперсії, що містить пристосувати для зміни профілю розчинності актисолюбілізуючі речовини, гранулюючі речовини, вного інгредієнта in vivo. зв'язуючі речовини і можливо підсолоджувачі, смаТаке маскуюче смак покриття складає від 2 до кові речовини і барвники. 70%, переважно від 5 до 50% ібільш переважно Якщо потрібно підвищити розчинність активної від 5 до 30%мас. від всієї маси покритих кристалів речовини in vivo, також в гранули можна вводити або гранул. додаткові наповнювачі, вибрані з групи, що склаЗгідно з переважним втіленням винаходу, подається з спінювальних агентів, суперкриті кристали або гранули активної речовини мадезінтеграторів, ліпофільних поверхнево-активних ють середній розмір частинок менше за 300мкм, речовин, гідрофільних поверхнево-активних речопереважно між 5 і 180мкм і більш переважно між вин, розчинних у воді речовин, сприяючих диспер50 і 150мкм. сії, і їх сумішей. Середній розмір покритих кристалів і/або граОскільки винахід особливо підходить для принул повинен бути нижчим за 300мкм для того, щоб готування активних речовин, які мають неприємзабезпечити хороше пом'якшення і відчуття в поний смак, кристали і гранули активних речовин рожнині рота. Крім того, гранулометричний склад забезпечують покриттям для маскування смаку. впливає на формування ізолюючого шару контейТаке покриття переважно повинне бути гідрофільнера, особливо утворення ізолюючого шару капним для досягнення більш швидкого вивільнення сули. Інкапсулювання більш великих частинок моin vivo. же створити нещільні ізолюючі шари під час Прийнятні покриття описують в наступній резвичайних виробничих процесів. комендованій літературі: [Міжнародна заявка на Фахівцеві в даній галузі також повинно бути патент № WO 01/03672 і патент США № 5320855 і зрозумілим, що будь-яку добавку, введену в ліпо5552152]. фільний наповнювач, потрібно додавати в пропоУ переважних втіленнях покриття складаються рціях, які не будуть впливати на цілісність покритз суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцетя і збільшувати розчинність дозованої речовини в люлози, яка розкрита в [міжнародній заявці на пакінцевій дисперсії. тент № WO 01/03672], або суміші гідроксіетилцеСпінювальні засоби, які можуть бути включені люлози і гідроксипропілметилцелюлози, яка в гранули або також в ліпофільний наповнювач, описується в [патенті США №5320855]. Інші придозволяють збільшити розчинність активної речойнятні покриття включають метакрилатні співполівини in vivo, зокрема внаслідок локальної модифімери з достатньою еластичністю, які розглядають кації рН і набухання частинок. Однак коли дисперв [патенті США №5552152], воски, ліпідні і ліпофісію призначають для заповнення в м'я кі капсули, льні сполуки, гліцеринові макроголи особливо, необхідно уникати застосування спінювальних коли такі покриття наносять так званим способом речовин в ліпофільному наповнювачі. «гарячого розплаву», який являє собою гаряче Такі спінювальні речовини є речовинами, які розпилення ліпофільного або ліпідного матеріалу, здатні виділяти газ і такі речовини, зокрема, являвикористовуючи пристрій з псевдозрідженим повіють собою пари кислота-основа. Кислоту вибиратряним шаром на псевдозрідженій основі. Дивись ють з групи, що складається, зокрема, з винної [патент США №6194005] відносно подальших покислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, дробиць. Репрезентативні речовини включають в фумарової кислоти, яблучної кислоти, адипінової себе гліцерин і/або бегенат поліетиленгліколю кислоти, янтарної кислоти, молочної кислоти, гліколевої кислоти, альфа-оксикислот, аскорбінової (КомприкоатÒ, компритолÒ888 АТО, HD5 АТО), кислоти і амінокислот, а також їх солей і похідних і гліцеролпалмітостеарат (ПрециролÒ АТО 5), гліїх сумішей. Лужний агент вибирають з групи, що церолстеарат (ПpeциpoлÒWL2155 АТО), цетилпаскладається з карбонату калію, літію, натрію, льмітат (ПрецифакÒ АТО), макроголо, бджолиний кальцію або амонію, або карбонату L-лізину, карвіск, гелуцири, такі як гліцерин і PEG-32-лаурат, бонату аргініну, карбонату натрію глікону (sodic гліцерин і PEG-32-пальмітостеарат, гліцерин і glycone), карбонатів натрію амінокислот, безводPEG-32-стеарат. ного перборату натрію, спінюючого перборату, Покриття також може містити інші добавки, моногідрату перборату натрію, перкарбонату навибрані з групи, що складається з барвників, підтрію, дихлорізоціаніду натрію, гіпохлориду кальцію солоджувачів, смакових речовин, ліпофільних поі їх сумішей. верхнево-активних речовин, гідрофільних поверх 11 84140 12 Відповідні кількості кислотного агента і лужнобуряковий корінь червоний, бетанін, антоціани, го агента коректують з тим, щоб реакція між лужкарбонат кальцію, алюмінію або срібла або їх суним агентом і протонами, що виділяються кисломіші. тою, робила можливою утворення достатньої Приклади смакових речовин включають ефірні кількості газу, щоб отримати задовільне спінюванмасла, можливо в сухому вигляді з мальтодекстня. рином або Іншою основою, такою як пропіленгліСупер-дезінтегратори, що включаються в граколь, пулегон, мальтол, такі як ефірні масла лимонули і/або покриття, вибирають з групи, що склану, апельсину, ментолу, фр уктові смакові дається з поперечнозшитої натрійкарбоксиметилречовини, аніс, палений цукор, мед, солодковий целюлози з торговою назвою кроскармелоза, корінь, вершки, різні прянощі і їх комбінації з іншикросповідона і їх сумішей. ми смаковими речовинами і їх суміші. Загусники і/або диспергуючі агенти можна Приклади підсолоджувачів включають аспарвміщувати в ліпофільний наповнювач, щоб зментат, сахарин, сахаринат натрію, ацесульфам К, шити будь-яке осадження покритих частинок. Ресукралозу, гідрохлорид неогесперидину, маніт, презентативні агенти включають в себе смоли, такі ксиліт, мальтит, сорбіт, цикламат натрію, ментол і як гуарову смолу, ксантани, олігомери з коротким їх суміші. ланцюгом, частково гідрогенізовані рослинні олії, Згідно з переважним варіантом втілення винатверді жири, віск, такі як бджолиний віск, карнауба, ходу дисперсія містить, як ліпофільний наповнюі амфіфільні сполуки, такі як, зокрема, соєвий левач, диметикон, в якому диспергують покриті грацитин, колоїдний кремнезем і їх суміші. нули активної речовини, переважно ібупрофену, Ліпофільні поверхнево-активні речовини і гідвказане покриття включає суміш етилцелюлози і рофільні поверхнево-активні речовини можуть гідроксипропілметилцелюлози, назване покриття бути присутнім в гранулах, покритті і/або ліпофільскладає від 5% до 30% загальної маси гранул з ному наповнювачі для того, щоб сприяти розриву активною речовиною, що складає від 5 до 50%мас. маскуючого смак покриття. Репрезентативні повевід загальної маси дисперсії, і, принаймні, з однією рхнево-активні речовини описують в [міжнародній добавкою, розподіленою в диметиконі, згадана заявці на патент № WO 95/00561]. Інші поверхнедобавка не повинна істотно впливати на маскуючу во-активні речовини включають в себе складний смак дію покриття і переважно повинна поліпшуефір цукрів, які являють собою складний ефір сповати ефективність маскування смаку, а добавку лук сахарози і жирних кислот, вибрані з групи, що вибирають з групи, що складається з барвників, складається з дістеаратів сахарози, моносмакових речовин і підсолоджувачів. дистеаратів сахарози, монопальмітату сахарози і Дисперсія згідно з винаходом може являти соїх сумішей. бою сироп або, переважно, дисперсію призначаДисперсію активної речовини in vivo також моють для заповнення в будь-який тип контейнерів, жна поліпшити доданням розчинних у воді агентів особливо в звичайні жувальні капсули або капсули в гранули, покриття і/або наповнювач. Такі агенти з м'якого гелю, ампули, саше і олівець-упаковки. являють собою солі або буферні засоби, вибрані з Даний винахід має відношення до «жувальних групи, що складається з хлориду натрію, гідроокикапсул» і капсул, що швидко розчиняються, заповси калію, цитрату калію, сорбату калію, моно- або нених описаною вище дисперсією. Термін «капсудифосфату натрію і їх сумішей. ла, що швидко розчиняється» означає капсулу, яку Барвники, смакові речовини і підсолоджувачі, дезінтегрує в порожнині рота без жування менш які можна включати в ліпофільні наповнювачі, граніж за 30 секунд, тобто достатня кількість дисперсії нули або покриття згідно з винаходом, являють вивільняється в порожнину рота менш ніж за 30 собою засоби, які звичайно застосовують в харчосекунд. Желатинова кірка, що складає оболонку вій і фармацевтичній промисловостях. Названі названої капсули може диспергувати в порожнині добавки додають в кількостях достатніх, щоб рота менш ніж за 120 секунд. отримати бажаний смак і появу необхідних власТермін «жувальна капсула» означає м'яку каптивостей, і легко можуть бути адаптовані професісулу, яка розривається під тиском, що виробляоналом. ється щелепами або язиком, коли її вміщують в Приклади барвників включають азорубін, діащічну кишеню. Залишок, отриманий при розриві мантовий синій FCF, патентований синій V, ериткапсули, швидко диспергує в порожнині рота. Журозин, коричневий, жовтий, чорний, червоний 4, вальні м'які капсули, які цілком підходять для прежовто-оранжевий S залізооксидні пігменти, хінолін паратів згідно з винаходом, являють собою капсужовтий, FDC червоний, DC червоний 33, кошинель ли, описані, наприклад, в [міжнародній заявці № червоний А, тимірон, діоксид титану, FD8C червоWO 95/00123]. ний 40, FD8C зелений 3, куркумін, лактофлавін Один важливий аспект даного винаходу поля(рибофлавін), тартразин, амарантин, індиготин гає в тому, що винайдені дисперсії і м'які капсули, (індигокармін), хлорофіли, мідні комплекси хлорозаповнені такими дисперсіями, виявляють хорошу філів і хлорофілінів, діамантовий кислий зелений фізичну стабільність, принаймні, протягом 3 місяBS, палений цукор, діамантовий чорний BN, медиців, переважно, принаймні, 1 року і навіть більш чне вугілля рослинне, каротиноїди (альфа-, бета-, переважно, принаймні, протягом 2 років. гамма-каротин, біксин, норбіксин, капсантин, капВідповідно до особливого втілення жувальної сорубін, ликопін, бета-апо-8'-каротенал, етиловий м'якої капсули згідно з винаходом зовнішня оболоефір бета-апо-8'-каротенової кислоти), ксантофіли, нка жувальної м'якої капсули містить желатин і (флавоксантин, лутеїн, криптоксантин, рубіксанпом'якшувач і, принаймні, крохмаль або амілацетин, віолоксантин, родоксантин, кантаксантин), тат, сумісний з желатином, якщо желатин утворює 13 84140 14 первинний матрикс для пом'якшувача, а крохмаль e) диспергування покритих кристалів або граабо амілацетат утворює вторинний матрикс для нул в ліпофільному наповнювачі для утворення пом'якшувача. дисперсії; Згідно з переважним варіантом втілення винаf) заповнення капсул названою дисперсією за ходу зовнішня оболонка або стінка капсули містить допомогою будь-якого відомого способу; від 18 до 30% желатину, від 30 до 45%мас. пом'я g) герметичного закривання капсул за допомокшувача, від 3 до 12% крохмалю або амілацетату і гою будь-якого відомого способу;і аж до 12%, переважно між 6 і 10% невибіленого h) висушування капсул. крохмалю і воду до 100%, якщо вказані проценти Стадію приготування мембрани для капсули являють собою проценти по масі відносно загальабо зовнішньої оболонки здійснюють за способом, ної маси стінки композиції. описаним в [міжнародній заявці № WO 95/00123]. Невибілений ацетат крохмалю переважно Гранулювання можна проводити за будь-яким із отримують з картоплі. Желатин може бути желазагальноприйнятих способів грануляції, зокрема тином великої рогатої худоби, свині, риби, домашсухою грануляцією і вологою грануляцією. Покриньої птаці. Пом'якшувач вибирають з групи, що вання можна проводити звичайними способами і складається з поліолів, зокрема гліцерину, ксиліту, переважно покриванням псевдозрідженим повітсорбіту, полігліцерину, некристалізованих розчинів ряним шаром. сорбіту, глюкози, фруктози і сиропів глюкози і їх Згідно з переважним втіленням спосіб включає сумішей. Прийнятний пом'якшувач є сумішшю сорстадії: біту, сорбітанів, мальтиту і маніту, що поставляa) приготування мембрани для капсули; b) покривання кристалів активної речовини, ється Roquette під торговою маркою АнідрісорбÒ. переважно ібупрофену, розпиленням суміші етилПереважний пом'якшувач є гліцерином і складає, принаймні, 30% мас, переважно між 30 і целюлози і гідроксипропілцелюлози, розчинених в системі органічних розчинників; 70%мас. складу зовнішньої оболонки (суха оболоc) диспергування барвників, підсолоджувачів і нка). смакових речовин в ліпофільному наповнювачі і «Жувальну» або «яка розгризається» природу можливо подрібнення названих речовин; капсули можна модифікувати додаванням до складу оболонки олії, такої як перегнана кокосова d) диспергування покритих кристалів або гранул в ліпофільному наповнювачі з доданими доолія. Кількість олії, присутньої в оболонці, може бавками; складати аж до 15%, переважно не більше 10% і e) заповнення капсул названою дисперсією за більш переважно між 3 і 7%, звичайно 5%мас. від допомогою будь-якого відомого способу; маси складу препарату оболонки. Зовнішня оболонка м'якої капсули згідно з виf) герметичного закривання капсул за допомогою будь-якого відомого способу. находом також може містити підсолоджувачі і смаНижче винахід описується детально, викорискові речовини, таким чином, додаючи жувальній товуючи наступні приклади, які призначені, щоб м'якій капсулі більш приємного смаку. Оболонка тільки проілюструвати винахід, а не обмежити йотакож може містити барвники для того, щоб названа капсула мала приємний і привабливий зовго. Приклади нішній вигляд. Приклад 1: Ліпофільні наповнювачі Підсолоджувачами, смаковими речовинами і У даному прикладі досліджували ліпофільні барвниками є речовини, які описані вище в зв'язку наповнювачі з різною розчинювальною здатністю зі складом дисперсії. Згідно з особливо переважним втіленням вивідносно ібупрофену. Розчинність ібупрофену при 25°С визначали, находу жувальна м'я ка капсула містить: використовуючи спосіб ВЕРХ в наступних ліпофіоболонку, якщо названу оболонку, що інкапсульних наповнювачах: лює дисперсію в диметиконі гранул активної речоТригліцериди зі середньою довжиною ланцювини, покривають сумішшю етилцелюлози і гідроксипропілцелюлози, якщо активна речовина га, що продаються фірмою SASOL під торговою складає від 5 до 50%мас. від всієї маси дисперсії, назвою мігліолÒ81(М Розчинність становила принаймні, з однією добавкою, якою диспергують в 65мг/мл. диметиконі, названа добавка не повинна істотно Соєва олія. Розчинність становила 44мг/мл. впливати на маскуючу смак дію названої суміші і Силіконове масло диметикон 100 від Rhodia. цю добавку вибирають з групи, що складається з Розчинність становила 1мг/мл. барвників, смакових речовин і підсолоджувачів. Використовуючи палітру смакових відчуттів (2) Даний винахід також стосується способу присуб'єктів, встановили, що у водному буфері і ліпоготування жувальних м'яких капсул. Згаданий спофільних дисперсіях гіркий смак ібупрофену виявсіб включає стадії: лявся при концентраціях вищих 10мг/мл. Такий a) приготування мембрани для капсули, смаковий поріг також підтверджували дослідженb) коли необхідно, отримання гранул активної ням інших ліпофільних наповнювачів. Враховуючи речовини; твердження даного винаходу, диметикон може c) покривання кристалів активної речовини або бути прийнятним наповнювачем. Отримані дані гранул, отриманих вище, використовуючи покриття перехресно перевіряли за допомогою наступного для маскування смаку; дослідження. Три препарати отримували, викорисd) коли необхідно, диспергування добавок в товуючи покриті частинки ібупрофену, приготовані ліпофільному наповнювачі, і подрібнення їх; покриттям на псевдозрідженому повітряному шарі. 15 84140 16 Препарат 1: 80%мас. ібупрофену; і 20%мас. 75-200г/хвилин у при температурі введення 4-16°С гліцеролпальмітостеарату, що поставляється під і використовуваному тиску повітря 200-600 кубічних футі в за хвилину. Отримані покриті частинки торговою назвою прециролÒ АТО 5. Спосіб, що розподіляли в наступних чо тирьох (4) ліпофільних використовується для отримання таких частинок, наповнювачах при концентрації 25%мас: викладений в [патенті США №6194005]. Названі покриті частинки диспергували в наступних чоти1) МігліолÒ 812 N. (препарат 3-1); рьох (4) ліпофільних наповнювачах при концент2) Соєва олія (препарат 3-2); рації 25%мас: 3) Диметикон 100cps (препарат 3-3); 4) Диметикон 500cps (препарат 3-4). 1) МігліолÒ 812 N. (препарат 1-1); Для кожного з отриманих препаратів оцінюва2) Соєва олія (препарат 1-2); ли маскування смаку і зовнішній вигляд покритих 3) Диметикон 100cps (суміш) (препарат 1-3): кристалів через певні періоди часу (через 1 годи4) Диметикон 500cps (препарат 1-4). ну, 3 години, 24 години, 10 днів, 14 днів і 2 місяці Препарат 2: Покриті частинки ібупрофену з після приготування). Препарати тестували відноснаступним прописом отримували коацервацією но маскування смаку на двох суб'єктах. Маскуванвідповідно до [патенту США №5814332]: ня смаку характеризували по наступній шкалі: 83,4%мас. ібупрофену і 16,6%мас. суміші ацетат1: хороший смак, ніякого печіння в горлі від фаталату целюлози, кислого желатину і добавок, ібупрофену; що включають в себе глутаральдегід і лаурилсу2: невелике, гідне уваги печіння, ще допустильфат натрію. Отримані покриті частинки дисперме; гували в наступних 4 ліпофільних наповнювачах в 3: дуже виражене і неприйнятне печіння; концентрації 25%мас: 4: нестерпне печіння. 1) МігліолÒ 812 N. (препарат 2-1); Зовнішній вигляд покритих кристалів оцінюва2) Соєва олія (препарат 2-2); ли при дослідженні під мікроскопом з об'єктивом 3) Диметикон 100cps (препарат 2-3); (х10). Зовнішній вигляд покритих кристалів і по4) Диметикон 500cps (препарат 2-4). криття оцінювали, використовуючи наступну шкаПрепарат 3: Покриті частинки ібупрофену з лу: наступним складом готували покриттям на псевА: непошкоджені частинки; дозрідженому повітряному шарі: 80,0%мас. ібупВ: невелике набухання покриття і поява неверофену, 13,3%мас. етилцелюлози і 6,7%мас. гідликої кількості крихких кристалів; роксипропілметилцелюлози. Що стосується цього C: велика кількість непокритих кристалів; препарату, ібупрофен мав розмір частинок 70мкм. D: присутні тільки непокриті кристали. Для отримання покритих частинок за допомогою Результати, отримані для кожного з препарапсевдозрідженого шару, всі компоненти покриття тів, представлені в таблиці 1, нижче. розчиняли у водно-спиртовому розчині, а потім розпилювали на ібупрофен в апараті Вюрстера для нанесення покриття при швидкості розпилення Таблиця 1 Час 1 година 3 години 24 години 10 днів 14 днів 2 місяці Час 1 година 3 години 24 години 10 днів 14 днів 2 місяці Препарат 1-1 Зовнішній Смак вигляд 4 D НП НП НП НП НП НП НП НП 4 D Препарат 1-2 Зовнішній Смак вигляд 2 НП 3 НП 3 НП 3 НП НП НП 3-4 C Препарат 1-3 Зовнішній Смак вигляд 1 НП 1 НП 1 А НП НП 1 НП 1 А Препарат 1-4 Зовнішній Смак вигляд НП НП НП НП НП НП НП НП НП НП НП НП Препарат 2-1 Зовнішній Смак вигляд 2 в НП НП 4 C 4 D НП НП НП НП Препарат 2-2 Зовнішній Смак вигляд 2 НП 2 НП 3 C НП НП НП НП 3 C Препарат 2-3 Зовнішній Смак вигляд 1 НП 1 НП 1 НП НП НП 1 НП 1 А Препарат 2-4 Зовнішній Смак вигляд 1 А НП НП 1 А НП НП 1 А 1 А 17 84140 18 Продовження таблиці 1 1 Час 1 година 3 години 24 години 10 днів 14 днів 2 місяці 2 Препарат 3-1 Зовнішній Смак вигляд 4 D НП НП 4 D НП НП НП НП 4 D 3 Препарат 3-2 Зовнішній Смак вигляд 2 НП 3 НП 3 C 3 НП НП НП 3 C 4 Препарат 3-3 Зовнішній Смак вигляд 1 НП 1 НП 1 НП НП НП 1 НП 1 А 5 Препарат 3-4 Зовнішній Смак вигляд 1 НП 1 НП 1 НП НП НП 1 НП НП НП НП - не проводили Описані приклади показали, що диметикон, в якому ібупрофен не розчиняється, являє собою прийнятний ліпофільний наповнювач. Протягом тримісячного періоду часу диметиконові препарати ще виявляли хорошу стабільність. Приклад 2: Покриті частинки Покриті частинки ібупрофену готували розпиленням розчину етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози в гідроалканолі на частинки ібупрофену 70 мікрон в повітряному псевдозрідженому шарі. Отримані покриті частинки, що мають наступний склад, готували, використовуючи раніше описані умови. Пропис(66711) Компонент Склад (% мас.) Ібупрофен 87,0 Етилцелюлоза 8,7 Гідроксипропілметилцелюлоза 4,3 Характеристика: Розмір покритих частинок визначали з допомогою лазерної гранулометрії на апараті Mastersizer 2000 (Malvern), використовуючи мінеральне масло як диспергуюче середовище. 10% об'єму частинок мали розмір частинок 76мкм або менший (D10=76мкм), тоді як 50% об'єму мали діаметр 152мкм або менший (D50=152мкм) і 90% об'єму частинок мали розмір 281мкм або менший (D90=280мкм). Стабільність різних покритих частинок визначали в різних ліпофільних наповнювачах, які за стосовували в прикладі 1. Для отримання подальшої основи для підбору ліпофільного наповнювача, покриті частинки, отримані вище, диспергували в мигліоліÒ812М і силіконовому маслі протягом 18 годин. Розмір частинок визначали для кожного прикладу, використовуючи апарат Mastersizer 2000. Результати проведеного дослідження представлені в таблиці 2. Таблиця 2 Ліпофільний наповнювач Мігліол®812М Силіконове масло Часова точка Первинна Через 18 годин D10=75мкм D10=63мкм D50=154мкм D50=128мкм D90=292мкм D90=223мкм D10=77мкм D10=79мкм D50=153мкм D50=151мкм D90=285мкм D90=289мкм Результати показали, що цілісність покритих частинок краще зберігалася при використанні силіконового масла. Стабільність покритих частинок: Отримані вище покриті частинки у великих кількостях упаковували в скляні контейнери і вміщували в камери для перевірки стабільності при контрольованій температурі і вологості: 40°С/75% відносної вологості. Властивості покритих частинок оцінювали відразу після отримання і після зберігання протягом 1 і 3 місяців. Таблиця 3 Тест Зовнішній вигляд Смак (2 суб'єкти) Цілісність покриття Ібупрофен (мг/г) Домішка IBАР (%) Дослідження стабільності (40°С/75% відносної вологості) Специфікація Після отримання 1 місяць Білий до жовтувато го порошок Відповідність Відповідність Ніякого або допустиме відчуття гірВідповідність Відповідність коти і печіння Однорідне покриття при спостереВідповідність Відповідність женні під мікроскопом 783-957 860 796