Фармацевтичний склад із замаскованим смаком, спосіб його одержання та спосіб маскування смаку

1. Фармацевтичний склад із замаскованим смаком, що залишається замаскованим під час прийому складу, зокрема, в формі суспензії у водному носії, який відрізняється тим, що він містить щонайменше наступні елементи: а) целюлозний полімер, розчинний в органічних розчинниках, але практично нерозчинний у воді при будь-якому значенні рН; метакриловий полімер, розчинний в кислому середовищі і практично нерозчинний при нейтральному або лужному рН, і діюче начало, рівномірно розподілене в молекулярному стані в суміші, яка знаходиться в формі тонкоподрібненої матриці; б) фармацевтично прийнятний лужний агент органічної природи або фармацевтично прийнятну сіль лужного металу; в) адсорбент. 2. Склад за п.1, який відрізняється тим, що целюлозний полімер і метакриловий полімер являють собою, відповідно, етилцелюлозу і катіонний полімер, одержаний на основі 2диметиламіноетилметакрилату і нейтральних метакрилатів. 3. Склад за п.1 або п.2, який відрізняється тим, що лужний агент і адсорбент вибрані, відповідно, з групи, утвореної меглуміном, лізином, цитратами натрію і калію і карбонатами натрію і калію, і з групи, утвореної силікатом магнію і алюмінію і тальком. 4. Склад за п.3, який відрізняється тим, що лужний агент і адсорбент являють собою, відповідно, меглумін і силікат магнію і алюмінію. 2 (19) 1 3 77960 4 органічний розчинник, який використовується, виня у вигляді водної суспензії, який відрізняється браний з групи, утвореної галогенованими вуглетим, що вищезазначене діюче начало рівномірно воднями, спиртами і кетонами. укладають всередину матриці, утвореної щонай13. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що менше одним целюлозним полімером і одним мерозчинник являє собою метиленхлорид. такриловим полімером, таким як визначені в п.1, і 14. Спосіб маскування смаку фармацевтичного додають туди щонайменше один лужний агент, продукту, призначеного для перорального введентакий як визначений в п.1, і адсорбент. Предметом даного винаходу є фармацевтичний склад, що знаходиться в формі порошку, призначений для перорального введення у вигляді водної суспензії, який має замаскований смак, спосіб його одержання, а також спосіб маскування смаку фармацевтичних продуктів. Добре відомо, що багато які фармацевтичні продукти, призначені для перорального введення, мають дуже неприємний смак і іноді мають дуже стійкий післясмак. Це справедливо, зокрема, для антибіотиків, що позначаються, звичайно, назвою макроліди або макролідоподобні, таких як кетоліди, цефалоспорини або хінолони. Зрозуміло, це набуває особливого значення у випадку, коли вищезазначені фармацевтичні засоби призначені для прийому дітьми. У літературі були описані численні способи маскування смаку фармацевтичних продуктів. Частіше за все, згадані способи полягають в покритті мікрочастинок цих продуктів плівкою, яка зникає після проходження через рот. Можна назвати, наприклад, [статтю Роя (Roy) "Taste masking in oral Pharmaceuticals", Pharmaceutical Technology - April 1994 - p.84-99] або міжнародну [заявку на патент WO 98/14179]. Існують також способи, в яких діючі речовини включені в продукти, що дають можливість їх вивільнення в організмі в певних умовах. Такі матриці [описані, наприклад, Броссаром (C.Brossard) в Actualites Pharmaceutiques - № 388 Juillet-Aout 2000, або в заявках на патенти WO 99/08660, WO 99/17742 або ЕР 1027887]. Проблема, що вимагає рішення у випадку матриці, полягає в тому, щоб біодоступність діючої речовини, включеної в матрицю, залишалася прийнятною; тут потрібно враховувати, що компоненти (за винятком діючого початку) матриці, які можуть бути вимушено використані, не завжди цьому сприяють внаслідок різних властивостей, які ним притаманні. Предметом винаходу є фармацевтичний склад із замаскованим смаком, що залишається замаскованим під час прийому складу, зокрема, в формі суспензії у водному носії, який відрізняється тим, що він містить щонайменше наступні елементи: а) - целюлозний полімер, розчинний в органічних розчинниках, але практично нерозчинний у воді, при будь-якому значенні рН; - метакриловий полімер, розчинний в кислому середовищі і практично нерозчинний при нейтральному або лужному рН, і - діючий початок, що знаходиться в молекулярному стані і гомогенно розподілений в суміші, яка знаходиться в формі тонко подрібненої матриці; б) фармацевтично прийнятний лужний агент органічної природи або фармацевтично прийнятну сіль лужного металу; в) адсорбент. Як указано вище, склад згідно з винаходом призначений для суспендування у воді, потім, у разі необхідності, зберігання у вигляді суспензії протягом декількох днів, на практиці від 5 до 10 днів, протягом періоду його абсорбції. Важливо зазначити, що кожний з трьох елементів складу діє спільно з двома іншими, але всетаки сукупність трьох елементів є необхідною для одержання бажаного ефекту маскування смаку при абсорбції складу згідно з винаходом. Не обмежуючи об'єму охорони винаходу, різні компоненти складу згідно з винаходом, які абсолютно очевидно повинні бути фармацевтично прийнятними, можуть бути вибрані таким чином. Целюлозний полімер являє собою, зокрема, етилцелюлозу. Він повинен бути розчинним в органічних розчинниках, що використовуються в способі згідно з винаходом, і якомога більше нерозчинним у воді, при будь-якому значенні рН. Метакриловий полімер повинен бути розчинним у воді при кислому рН (5 або менше 5) і якомога більше нерозчинним при нейтральному і лужному рН, і його функція полягає, по-перше, в тому, щоб забезпечити такий результат, при якому тільки відносно невелика частка діючого початку, яка знаходиться на поверхні мікрочастинок, утворюючих склад, була б доступна для розчинення після суспендування у воді для абсорбції і, подруге, забезпечити хорошу біодоступність діючого початку після його проковтування. Зокрема, він вибраний серед полімерів, відомих під назвою Eudradit Ε і що поставляються компанією Rohm Pharma GmbH, які являють собою катіонні полімери, одержані на основі 2диметиламіноетилметакрилату і нейтральних метакрилатів. Лужний агент забезпечує лужне рН складу після його суспендування у воді для абсорбції і приводить до того, що велика частина діючого початку, диспергованого в матриці, залишається недоступною для розчинення після диспергування у воді. Діючи таким чином, він сприяє обмеженню неприємного смаку. Зокрема, він вибраний з групи, утвореної меглуміном, лізином, цитратом і карбонатом натрію і калію. Адсорбент діє таким чином, що адсорбує на своїй поверхні кількості діючого початку, що вивільняються після суспендування складу у воді, дозволяючи йому при цьому вивільнятися в шлунку і, отже, забезпечуючи його хорошу біодоступність. Діючи таким чином, він також сприяє обмеженню 5 77960 6 неприємного смаку. Зокрема, він вибраний серед серед підсолоджувачів, які звичайно використовутальку і силікату магнію і алюмінію, причому ють в фармацевтичній або в харчовій промислоостанній є особливо переважним, зокрема, у вивості, таких як, наприклад, мальтитол, сахаринат гляді тонких часток. натрію або сахароза. Діючий початок може, зокрема, являти собою Загусник являє собою, наприклад, ксантанову антибіотик типу макроліду або макролідоподібної смолу або натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. сполуки, тобто еритроміцин і його похідні, такі як, Ароматизуюча домішка або ароматизуючі донаприклад, рокситроміцин, телітроміцин, азитромішки вибрані серед ароматизуючих домішок, які міцин, кларитроміцин, або типу цефалоспорину, звичайно використовують в фармацевтичній або в пеніциліну, тетрацикліну або хінолону, а також харчовій промисловості. речовину будь-якого іншого типу, що вводиться Відомо, що така сполука, як етилцелюлоза, пероральним шляхом, і що володіє неприємним яка нерозчинна у воді, при будь-якому значенні смаком, який треба замаскувати, при умові, що її рН, коли вона знаходиться всередині матриці, розчинність в органічному розчиннику, який викозменшує біодоступність діючого початку, перешкористовується при приготуванні складу, є достатджаючи його дифузії до слизових оболонок, де він ньою. вбирається. Зокрема, предметом винаходу є склад, такий Рівним чином відомо, що адсорбент, такий як як визначений вище, який відрізняється тим, що силікат магнію і алюмінію, також зменшує біодосдіючий початок являє собою антибіотик типу мактупність діючого початку внаслідок сильного адсороліду або макролідоподібної сполуки, такий як рбційного впливу, що виявляється на його поверхвищезазначені антибіотики, і, більш конкретно, ні [див., наприклад, Handbook of Pharmaceutical кетолід, такий як телітроміцин. Дана сполука [опиExcipients p. 269-273, 7, 11 et 12 (1994)]. сана, наприклад, в європейському патенті ЕР Таким чином, фахівець не повинен був би пра0680967]. гнути до використання таких сполук при складанні Целюлозний полімер присутній в тонко подрідіючого початку в умовах згідно з винаходом. бненій матриці в кількості, яка, переважно, можна Сприятливий ефект маскування смаку, одерваріювати в діапазоні від 30%мас. до 50%мас, а жаний внаслідок використання в фармацевтичних метакриловий полімер - в діапазоні від 10%мас. до складах таких сполук, повинен був би, таким чи25%мас. Діючий початок присутній в тонко подрібном, за всією логікою стати жертвою негативного неній матриці на рівні не більше за 50%мас. впливу зниженої біодоступності діючого початку і, Більш конкретно, предметом винаходу є отже, слід було б чекати, що склад згідно з винасклад, такий як визначений вище, який відрізняходом володіє уповільненою дією в тому, що стоється тим, що вмісти целюлозного і метакрилового сується терапевтичної ефективності діючого почаполімерів в матриці варіюють, відповідно, в діапатку. Насправді, в цьому випадку це не так і, зоні від 40%мас. до 45%мас, і від 15%мас до несподівано, склад, навпаки, показує дуже хорошу 20%мас, і тим, що вміст діючого початку в матриці біодоступність діючого початку in vivo, при цьому доходить до 30%мас маскуючи поганий смак навіть в значних пропорціЗагальновизнано, що для такого продукту, як ях. телітроміцин, концентрація 10мкл/мл є вже неТаким чином, при випробуваннях in vivo було прийнятною через його неприємний смак і його виявлено, що біодоступність препарату може дуже тривалий післясмак. Таким чином, беручи до складати від 60 до 100% від біодоступності, яка уваги значну кількість діючого початку, що знаходосягається у випадку традиційних таблеток, і надиться на поверхні мікрочасток матриці, і яка, отвіть бути краще в співвідношенні, яке може досяже, доступна для розчинення, тобто кількість, що гати, приблизно, 30%. дуже сильно перевищує згадану вище концентраРівним чином, предметом винаходу є спосіб цію 10мкл/мл, дивно, що маскування смаку досяодержання фармацевтичного складу, такого як гається простим "взяттям" в матрицю. визначений перед цим, який відрізняється тим, що Склад згідно з винаходом може, крім того, місв органічному розчиннику змішують целюлозний тити один або декілька інших елементів, окремо полімер і метакриловий полімер, такі як визначені відомих фахівцеві, зокрема, гідрофобний пластивище, і, у разі необхідності, пластифікатор і антифікатор і антиоксидант, в тому що стосується саоксидант, такі як визначені вище, додають потім мої матриці, а також один або декілька консервандіючий початок, потім вміщують одержаний розчин тів, один або декілька підсолоджувачів, загусник, а в подрібнювач, щоб одержати порошок, який знатакож одну або декілька ароматизуючих домішок. ходиться в формі тонко подрібненої матриці, зміВищезазначені елементи можуть бути вибрані, шують вищезазначений порошок з лужним агензокрема, таким чином. том і адсорбентом, таким як визначені вище, і, у Гідрофобний пластифікатор являє собою, наразі необхідності, з одним або декількома елеменприклад, дибутилсебацинат або діетилфталат. тами, вибраними з групи, утвореної консервантаАнтиоксидант являє собою, наприклад, αми, підсолоджувачами, загусниками і ароматизуютокоферол, БГТ (ВНТ) або 2,6-ди-трет-бутил-4чими домішками, такими як визначені вище, і метилфенол, або ВМФ (ВН А) або 2-трет-бутил-4одержують необхідний склад. метоксифенол. Органічний розчинник вибирають таким чином, Консервант являє собою, наприклад, метилщоб він добре розчиняв, одночасно, для целюлозпарагідроксибензоат або пропілпарагідроксибенного полімеру, метакрилового полімеру, діючого зоат. початку і, у разі необхідності, для пластифікатора і Підсолоджувач або підсолоджувачі вибирають антиоксиданту. Таким чином, можна, зокрема, ви 7 77960 8 користати такі розчинники, як галогеновані вугле3. Вторинне сушіння водні, зокрема, метиленхлорид, спирти, зокрема, Продукт, одержаний внаслідок подрібнення, етанол і ізопропанол, і кетони, зокрема, ацетон і розподіляють тонким шаром на піддонах і на 24 метил етилкетон. години вміщують в сушильну шафу, що знахоПредметом винаходу є також спосіб маскувандиться при кімнатній температурі, через яку проня смаку діючого фармацевтичного початку, припускають потік азоту. У результаті одержують позначеного для перорального введення у вигляді дрібнений продукт, що містить 30% діючого водної суспензії, який відрізняється тим, що вищепочатку. зазначений діючий початок рівномірно укладають 4. Одержання кінцевої суміші всередину матриці, утвореної щонайменше одним або на целюлозним полімером і одним метакриловим Склад г/флакон 2000 полімером, таким як визначені вище, і додають флаконів туди щонайменше один лужний агент і один адсо(г) рбент, такий як визначені перед цим. продукт подрібнений, що місНаступний приклад ілюструє винахід, проте, тить 30% телітроміцину 8,334 16668 не обмежуючи його об'єму. меглубін 0,400 800 1. Приготування розчину для розпилення Veegum (F) ® (1) 2,000 4000 Як вихідні використовують наступні інгреRhodigel ultra ® (2) 0,025 50 дієнти: Maltitol Ρ90 (3) 13,526 27052 1 комметил п-гідроксибензоат 0,100 200 Склад г пл. пропіл-п-гідроксибензоат 0,015 30 (г) сахаринат натрію 0,300 600 телітроміцин 30,0 1050,0 полуничний ароматизатор (05) 0,300 600 Eudragite E100® 18,0 630,0 (1) Силікат магнію і алюмінію з тонкої гранулоетилцелюлоза N10 44,0 1540 метрією. дибутилсебацинат 7,50 262,5 (2) Ксантанова смола. α-токоферол 0,50 17,5 (3) Ρ90 означає особливий гранулометричний метиленхлорид, достатня кількість 1000 35000 склад мальтитолу. Використовують змішувач, який Діють таким чином. До 20 літрів метиленхлоназивають "таким, що перевертає". Перед введенриду при помірному перемішуванні додають дибуням продуктів в змішувач їх пропускають через тилсебацинат, α-токоферол, Eudragit E 100® і сито з діаметром комірки 850мкм. Потім здійснюетилцелюлозу N10. Продовжують перемішування ють змішування таким чином: протягом ночі. За годину до початку подрібнення в - попереднє змішування: всі ексципієнти і тільрозчині полімерів солюбілізують телітроміцин і ки 1/3 мальтитолу перемішують протягом 10 хвидоповнюють до бажаної маси метиленхлоридом. лин при 20об./хв.; 2. Подрібнення - змішування: до одержаної попередньої суміОперацію здійснюють в подрібнювачі з настуші додають іншу кількість мальтитолу і продукт пними параметрами: розпилення, потім перемішують протягом 30 хви- температура на вході: 85°С лин при 20об./хв. - температура на виході: 45-55°С Кінцеву суміш потім розкладають у флакони. - форсунка дворідинна або монорідинна. Треба зазначити, що найменування Eudragit Ε, Форсунка і сушильна камера цілком розміщені Veegum F і Rhodigel ultra є зареєстрованими товав атмосфері азоту. рними знаками. Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601