Застосування телмісартану й аторвастатину для лікування цукрового діабету типу іі та фармацевтична композиція

1. Застосування телмісартану, який являє собою агоніст PPAR y, або однієї з його солей й аторвастатину, який являє собою інгібітор ГМГКоА-редуктази, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців з діагностованим цукровим діабетом типу ІІ або з підозрою на предіабетичний стан для запобігання діабету й предіабетичному стану або для лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним або підвищеним кров'яним тиском. 2. Застосування за п.1 для лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом. 3. Застосування за п.1 для терапії або профілактики гіпертензивної інсуліно4. Застосування резистентності. за п.1, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень цукру в крові натще перевищує 110 мг глюкози на дл плазми. 5. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень тригліцеридів у крові перевищує 150мг/дл. 6. Застосування за п.5, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень ліпопротеїнів високої густини в крові не перевищує 40 мг 2 (19) 1 3 84282 4 12. Фармацевтична композиція за п.11, яка відрізняється тим, що лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 20 до 200мг телмісартану й від 2,5 до 40мг аторвастатину. 13. Фармацевтична композиція за п.12, яка відрізняється тим, що співвідношення (за масою) між аторвастатином і телмісартаном або його поліморфом або сіллю становить від 1:2 до 1:8. 14. Фармацевтична композиція за п.11, яка відрізняється тим, що обидві діючі речовини додатково скомбіновані з діуретиком. 15. Фармацевтична композиція за п.14, яка відрізняється тим, що лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 10 до 50мг гідрохлортіазиду або хлорталідону. Даний винахід стосується способу профілактики або терапевтичного лікування серцевосудинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед способу запобігання діабету й предіабетичного стану в людей з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан або лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском. Цей спосіб передбачає спільне введення в організм людини, яка потребує відповідного лікування, в ефективних кількостях телмісартану, який представляє собою антагоніст рецептора ангіотензину II, і аторвастатину, який представляє собою інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, або їх поліморфів або солей. Винахід стосується також відповідних фармацевтичних композицій, які містять телмісартан й аторвастатин або їх поліморфи або солі й застосовуваним у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного введення в організм обох діючих речовин з метою профілактики або терапії вказаних захворювань, а також комбінованого застосування телмісартану й аторвастатину або їх поліморфів або солей для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапії вказаних захворювань. Ангіотензин II (ANG II) відіграє важливу роль у патофізіології й насамперед є найбільш сильнодіючим засобом, який підвищує кров'яний тиск у людини. Відомо, що ANG II поряд зі своєю підвищувальною дією на кров'яний тиск має також дію, яка стимулює ріст тканин, що сприяє лівошлуночковій гіпертрофії, потовщенню судин, розвитку атеросклерозу, розвитку ниркової недостатності й апоплексії. З іншого боку, брадикінін має судинорозширювальну дію й захисну дію на тканини. Тому антагоністи ангіотензину II придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску й застійної серцевої недостатності в ссавців. Приклади антагоністів ангіотензину II можна знайти в [ЕР-А-0502314, ЕРА-0253310, ЕР-А-0323841, ЕР-А-0324377, US 4355040 й US 4880804]. Прикладами антагоністів ангіотензину II служать кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, валсартан і телмісартан. Гіпотензивна дія антагоністів ангіотензину II й їх захисна дія на нирки описано, наприклад, у наступних публікаціях: [- W. Wienen й ін., Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2-й Міжнародний симпозіум, присвячений антагонізму у відношенні ангіотензину II (2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism), 15-18 лютого 1999 p., конференц-центр The Queen Elizabeth II Conference Center, Лондон, Великобританія, збірник рефератів (Book of Abstracts), реферат №50; - J. Wagner й ін., Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., 1998, т.20, стор.205-221; - M. Bohm й ін., Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin-angiotensinsystem gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., т.13(8), 1995, стор.891899]. Інші захисні дії антагоністів ангіотензину II на нирки, які були виявлені при перших клінічних дослідженнях, описані, наприклад, у наступних публікаціях: [- S. Andersen й ін., Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., т.57 (2), 2000, стор.601-606; - L.M. Ruilope, Renoprotection and reninangiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., т.10(12 PT 2) Suppl., 1997, стор.325-331; - J.F.E. Mann, Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., т.33, доповн. 1, 1999, стор.37-40]. Дія антагоністів ангіотензину II на ендотеліальну дисфункцію описано, наприклад, у наступних публікаціях: [- E.L. Schiffrin й ін., Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, т.101(14), 2000, стор.1653-1659; - R.M. Tou yz й ін., Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signalregulated kinases, J. Hypertens., т.17(7), 1999, стор.907-916; - E.L. Schiffrin, Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., т.32, доповн. 47, 1998, стор.15-21; - Prasad, Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, т.101, 2000, стор.2349] і далі. Відомо далі, що антагоністи ангіотензину II здатні вибірково блокувати AT1-рецептор, не зачіпаючи при цьому АТ2-рецептор, який відіграє певну роль при впливах, які пригнічують ріст тканин, і впливах, які сприяють регенерації тканин. 5 84282 В [ЕР-А-1013273] описане далі застосування антагоністів ATI-рецептора або модуляторів АТ2рецептора для лікування захворювань, пов'язаних зі збільшенням кількості AT1-рецепторів у підепітеліальній ділянці або зі збільшенням кількості АТ2-рецептора в епітелії, насамперед для лікування різних легеневих захворювань. З іншого боку, було встановлено, що одночасно з гіпертонією часто спостерігається також гіперліпідемія. Ці обидва явища вважаються основними факторами ризику розвитку серцевосудинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій. Так, наприклад, на початковій стадії атеросклерозу, який представляє собою хворобу, що характеризується утворенням нерівномірно розподілених відкладень ліпідів у внутрішній оболонці артерій, включаючи коронарну артерію, сонну артерію й периферичні артерії, спостерігається високий рівень холестерину в крові й високий рівень ліпідів у крові. Подібний нерівномірний розподіл ліпідів характерний також для коронарних кардіопатій, що представляють собою серцево-судинні захворювання, на тяжкість й виникнення яких впливає також наявність діабету, стать людини, тютюнокуріння й виникаюча при гіпертонії як побічне явище лівошлуночкова гіпертрофія [Wilson й ін., Am. J. Cardiol., т.59(14), 1987, стор.91G-94G]. Цукровий діабет типу 2 є проявом двох патофізіологічних явищ, а саме: зниженої секреції інсуліну бета-клітинами (базофільними інсулоцитами) підшлункової залози й резистентності органівмішеней до інсуліну, якими є печінка, скелетна мускулатура й жирова тканина. Звичайно має місце комплексний розлад із проявом обох цих складових. Таке захворювання діагностують як гіперглікемію натще, тобто при цьому захворюванні концентрація цукру в крові після голодування протягом 10-12год. перевищує граничне значення, що дорівнює 125мг глюкози на дл плазми. Цілеспрямоване лікування явного діабету типу 2 можливо сполуками із класу тіазолідиндіонів (глітазонів). Ці сполуки поліпшують ступінь утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну й таким шляхом приводять до зниження рівня цукру в крові (які тому одержали назву "сенсибілізатори до інсуліну"). Одночасно із цим через механізми зворотного зв'язку знижується підвищений рівень інсуліну, і тим самим зменшується навантаження на підшлункову залозу. Сенсибілізатори до інсуліну, такі як троглітазон, росиглітазон або піоглітазон, проявляють подібну дію за рахунок зв'язування з певними ядерними рецепторами, які називаються PPARg (від англ. "Peroxisomal Proliferator Activated Receptor", рецептори, які активуються пероксисомальним проліфератором). В [заявці WO 95/06410] описане застосування антагоністів рецептора ангіотензину II для лікування хронічних запальних захворювань, включаючи системні аутоімунні захворювання. При цьому як один з декількох прикладів системних аутоімунних захворювань згадується діабет. Віднесений до аутоімунних захворювань цукровий діабет типу 1 зустрічається переважно в молодих людей у віці до 30-ти років, при цьому при відповідній генетич 6 ній схильності під впливом різних факторів розвивається інсуліт з наступним руйнуванням В-клітин, у результаті чого підшлункова залоза стає здатна виробляти інсулін лише в істотно менших кількостях або навіть повністю перестає виробляти його. Цукровий діабет типу 2 не розглядається як аутоімунне захворювання. Оскільки до моменту постановки діагнозу, наприклад, у кожного другого пацієнта, який страждає від діабету тип у 2, є ознаки коронарного серцевого захворювання, зростає тенденція вбачати можливі причини діабету в складному порушенні обміну речовин, на наявність якого може вказувати цілий ряд факторів ризику, таких як порушена толерантність до глюкози, підвищений рівень цукру в крові натще, інсулінорезистентність, підвищений кров'яний тиск, дисліпідемія або ожиріння тулуба. Переважання інсулінорезистентності найбільш виражено в пацієнтів з гіпертригліцеридемією і низьким рівнем холестерину, що входить до складу ліпопротеїнів високої густини (ЛBГ). У цьому випадку говорять про предіабет типу 2, метаболічному синдромі, синдромі X або синдромі інсулінорезистентності. У першій фазі знижена реакція органів-мішеней на інсулін обумовлює збільшення секреції інсуліну підшлунковою залозою для підтримання рівня цукру в крові в нормальних межах. Після декількох років надлишкового, відповідно зростаючого вироблення інсуліну наступає момент, у який бета-клітини підшлункової залози стають не здатні до подальшого збільшення секреції ними інсуліну. На цьому починається фаза порушеної толерантності до глюкози. У цій фазі організм стає більше не здатний досить швидко реагувати на пікові рівні глюкози. В остаточному підсумку при тривалому збереженні високого рівня цукру в крові натще проявляється діабет. Для терапії стенокардії, що являє собою захворювання, яке характеризується сильними стискаючими болями в грудя х, які часто поширюються з ділянки серця в ліве плече й нижче в ліву руку, часто використовують комбіноване лікування Рблокаторами, нітратом або блокатором кальцієвих каналів спільно із засобом, який знижує рівень ліпідів у крові. Часто стенокардія пов'язана із серцевою ішемією й звичайно обумовлена коронарною хворобою. При хірургічному лікуванні в пацієнтів, які страждають від стенокардії, нерідко виникають ускладнення, такі як рестеноз, які проявляються або в короткочасній проліферативній реакції на викликану ангіопластикою травму, або в довгостроковому прогресуванні артеріосклеротичного процесу в трансплантованих судинах й у сегментах, підданих ангіопластиці. Деякі можливі терапевтичні підходи до зниження рівня ліпідів і холестерину засновані на пригніченні активності Згідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), що представляє собою фермент, який каталізує перетворення З-гідрокси-3метилглутарил-коферменту А у мевалонат, який утворюється на ранньому етапі метаболічного шляху біосинтезу холестерину. До відомих інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази належать, наприклад, сполуки, які є похідним грибного метаболіту й присвоєні яким назви закінчуються на "-статин", на 7 84282 приклад, правастатин, ловастатин, флуваста тин, симвастатин або аторвастатин. Аторвастатин є сильнодіючим інгібітором З-гідрокси-3метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КоАредуктази) і відомий як інгібітор біосинтезу холестерин, який має високу вибірковість відносно печінки, дія якого засновано на зниженні рівня холестерину, що входить до складу ліпопротеїну низької густини (X-ЛНГ). Наявністю в цієї молекули подібної активності обумовлена її привабливість у лікуванні комбінованої гіперліпідемії, що є звичайним у клінічній практиці розладом, а тим самим й у запобіганні розвитку атероми. За результатами різних досліджень було далі встановлене, що зниження рівня Х-ЛНГ забезпечує захист від коронарних серцевих захворювань [див., наприклад, результати дослідження "Scandinavian Simvastatin Survival Study" ("Скандинавського дослідження впливу симвастатину на виживаність") або 48-дослідження, опубліковані в The Lancet, т.344, 1994, стор.13831389, або результати дослідження "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", опубліковані Shepherd і ін. в The New England Journal of Medicine, т.333, 1995, стор.1301-1307]. Для визначення здатності статинів забезпечувати захист від серцевих нападів, апоплексичних ударів і коронарних серцевих захворювань у хворих інсуліннезалежним діабетом проводили цілий ряд інших досліджень, зокрема [дослідження "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS-дослідження), дослідження "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment" (AVERT-дослідження) і дослідження "AngloScandinavian Cardiac Outcomes trial" (ASCOTдослідження)]. Оскільки, як уже вказувалося вище, підвищений кров'яний тиск часто виникає разом з гіперліпідемією або симптомами діабету типу 2 й оскільки ці явища є основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій, для пацієнтів було б переважним використовувати один єдиний консервативний метод профілактики або лікування цих станів. Крім цього переважно, щоб подібна комбінована терапія дозволяла б також підвищити ефективність профілактики або лікування тих серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, у відношенні яких була виявлена дієвість застосування антагоністів ангіотензину II. Покладена в основу даного винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати лікарські засоби, які були б придатні й для лікування підвищеного кров'яного тиску, і для лікування гіперліпідемії і які одночасно можна було б використовувати для лікування явного діабету типу 2, а також для лікування перших симптомів комплексного порушення обміну речовин на предіабетичній стадії й тим самим для запобігання цукрового діабету типу 2. Раніше вже були запропоновані методи комбінованої терапії, засновані на застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину II, і відповідні композиції, які їх містять. Так, зокрема, в [WO 95/26188] описаний спосіб лікування атеросклерозу й зниження рівня холес 8 терину, який передбачає застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину II. Як можливі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин і ловастатин. Як можливий антагоніст ангіотензину II згадується лосартан. В [WO 97/37688] описане комбіноване застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину II для лікування численних захворювань, зокрема гіпертонії й атеросклерозу. Як можливі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, які можуть використовува тися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин, ловастатин і флувастатин. В [WO 99/11260] описане комбіноване застосування особливого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину II для зниження кров'яного тиску й рівня ліпідів, а також для лікування стенокардії й атеросклерозу в ссавців. Під особливим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази мається на увазі аторвастатин. Як можливі, переважні для застосування антагоністи ангіотензину II згадуються лосартан, ірбесартан і валсартан. Іншими згаданими в вказаній публікації антагоністами ангіотензину II є кандесартан й епросартан. В [WO 00/45818] описане комбіноване застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину II для поліпшення стану пацієнтів, що страждають від діабетичної невропатії, і насамперед для підвищення швидкості проведення нервових імпульсів і поліпшення кровопостачання нервів у пацієнтів, які страждають від діабету. Згадані в вказаній публікації приклади можливих комбінацій діючих речовин являють собою комбінації таких статинів, як правастатин, симвастатин, церивастатин, флуваста тин, аторвастатин і статин (E), з такими антагоністами ангіотензину II, як лосартан, ірбесартан, валсартан і кандесартан, серед яких переважний кандесартан. В [WO 01/15674] описана комбінація інгібітора системи ренін-ангіотензин з іншим гіпотензивним засобом, який знижує рівень холестерину, діуретиком або аспірином, призначена для запобігання серцево-судинних подій, таких як апоплексичний удар, застійна серцева недостатність, серцевосудинна смерть, інфаркт міокарда, погіршення стенокардії, зупинка серця, процеси реваскуляризації, діабет і діабетичні ускладнення. Як приклади можливих комбінацій при цьому згадуються комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ, дипептидилкарбоксипептидаза І), тобто сполук, присвоєні яким назви закінчуються на "-прил", як, наприклад, каптоприл, імідаприл, раміприл й ін., з одним з таких засобів, що знижують рівень холестерину в крові, як ловастатин, правастатин, симвастатин або флувастатин. Згідно із даним винаходом несподівано було встановлено, що антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан і його солі поряд з відомою знижуючою кров'яний тиск дією здатні також підвищувати в клітинній системі ступінь експресії генів, про транскрипції яких відомо, що вона регулюється рецептором PPARg. Для забезпечення порівнянних умов цей ефект згідно із даним винаходом можна виявити й кількісно оцінити за допомогою 9 84282 лінії стабільно трансформованих клітин (див. приклад 2). При цьому мова йде про СНО-клітини (клітини яєчника китайського хом'ячка), отримані у результаті трансформації двома генетичними конструкціями. Перша із цих конструкцій кодує ген люциферази з Photinus pyralis [de Wet J.R., Моl. Cell Biol. 7, 1987, с.725] під контролем штучного промотору з п'ятикратним повтором зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4 (див. послідовність у банку генів під номером AF058756). Друга конструкція кодує злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора PPARg2 (див. послідовність у банку генів під номером U79012) і із ДНКзв'язувального домену дріжджового білка GAL4 (амінокислоти 1-147; [Sadowski І., Nucleic Acids Res. 17, 1989, с.7539]). Про використовувані як антидіабетичні засоби тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон) відомо, що вони індукують транскрипцію регульованих рецептором PPARg генів, зв'язуючись із рецептором PPARg і активуючи його. Кількісною оцінкою подібної дії в прийнятій згідно із даним винаходом тест-системі може служити індукована люциферазна активність у лінії трансформованих клітин. У випадку телмісартану та ж сама індукція люциферазної активності відбувається всупереч очікуванням не в результаті зв'язування цієї діючої речовини з рецептором PPARg. Зв'язування телмісартану з рецептором PPARg не вдалося виявити в жодній з різних тест-систем. Тому передбачається, що підвищення афінності кофакторних білків до рецептора PPARg під впливом телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину II, приводить до поповнення кофакторних білків навіть при відсутності високоафінних штучни х лігандів рецептора PPARg. Цим обумовлена наступна, опосередковувана такими кофакторами активація транскрипції генів, у регуляції яких бере участь рецептор PPARg. Оскільки тим самим індукція цих генів відповідальна за антидіабетичну дію тіазолідиндіонів, можна виходити з того, що в результаті індукції тих же самих генів телмісартаном буде проявлятися порівняна антидіабетична дія. Відповідно до цього такі діючі речовини придатні не тільки для лікування підвищеного кров'яного тиску, але й для лікування й запобігання цукрового діабету тип у 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому X, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Виявлення цієї нової терапевтичної дії в телмісартану і його солей означає, що вони можуть використовува тися для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань і насамперед у яких діагностований цукровий діабет типу 2 або є підозра на предіабетичний стан або діагностований метаболічний синдром, називаний синдромом інсулінорезистентності. Подібні лікарські засоби придатні, таким чином, для лікування й запобігання діабету типу 2 і предіабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного 10 синдрому, синдрому X, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Особливе значення має при цьому можливість лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом, або можливість лікування астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань. Цукровий діабет типу 2 проявляється в тому, що рівень цукру в крові натще перевищує 125мг глюкози на дл плазми, при цьому визначення глюкози в крові є стандартним методом аналізу в повсякденній медичній практиці. У хворого діабетом через 2 години після прийому натще 75г глюкози рівень цукру в крові, який визначається пробою на толерантність до глюкози, перевищує 200мг глюкози на дл плазми. При проведенні проби на толерантність до глюкози досліджуваному після голодування протягом 10-12год. дають прийняти перорально 75г глюкози й відразу ж після прийому глюкози, а також через 1, відповідно 2год. після прийому глюкози визначають рівень цукру в крові. У здорової людини рівень цукру в крові перед прийомом глюкози повинен знаходитися в межах від 60 до 110мг на дл плазми, через годину після прийому глюкози повинен бути нижче 200мг на дл плазми, а після закінчення 2 годин після прийому глюкози повинен бути нижче 140мг на дл плазми. Вміст же цукру в крові після закінчення 2 годин після прийому глюкози на рівні від 140 до 200мг свідчить також про порушену толерантність до глюкози. Найбільш показовою ознакою предіабету (предіабетичного стану) є можливість виявлення в пацієнта інсулінорезистентності. Слід зазначити, що перевищення потреби однієї людини в інсуліні для підтримання її глюкозного гомеостазу в 2-3 рази потреби іншої людини в інсуліні може не бути прямою вказівкою на наявність патологічного стану. Найбільш інформативним методом виявлення інсулінорезистентності є гіперінсулінемічний еуглікемічний "клемп"-тест (гіперінсулінемічне еуглікемічне навантаження). Цим методом визначають відношення концентрації інсуліну в крові до концентрації глюкози в крові при комбінованій тривалій інфузії інсулін у одночасно із глюкозою. Про інсулінорезистентність можна говорити, коли ступінь поглинання (засвоєння) глюкози лежить нижче 25го процентилю від фонової популяції, що досліджувалася (відповідно до визначення ВООЗ). Трохи менш складними в порівнянні з дослідженням "клемп"-методом є так звані мінімальні моделі, при використанні яких у ході вн утрішньовенної проби на толерантність до глюкози через задані часові інтервали вимірюють концентрації інсуліну й глюкози в крові й на основі отриманих даних оцінюють інсулінорезистентність. Іншим методом виявлення інсулінорезистентності є математична модель HOMA (від англ. "Homeostasis Model Assesment", модельна оцінка гомеостазу). У цьому випадку інсулінорезистентність оцінюють за концентрацією глюкози й інсуліну в плазмі натще. Однак цей метод не дозволяє відрізнити печінкову інсулінорезистентність від периферичної. У повсякденній практиці всі ці методи мало придатні для оцінки інсулінорезистентності. У повсякденній клінічній 11 84282 практиці для оцінки інсулінорезистентності звичайно використовують інші параметри. Переважно в цих цілях використовувати метод, заснований на визначенні концентрації триглицеридів у крові пацієнта, оскільки між підвищеним рівнем триглицеридів і наявністю інсулінорезистентності існує значима кореляція. Так, зокрема, всі підстави підозрювати в пацієнта предіабетичний стан можна в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще перевищує максимальне нормальне значення, що дорівнює 110мг глюкози на дл плазми, але не перевищує релевантного для діабету граничного значення, рівного 125мг глюкози на дл плазми, тобто відповідає проміжному значенню між двома вказаними значеннями. Іншою ознакою, що вказує на предіабетичний стан, є порушена толерантність до глюкози, тобто стан, при якому при проведенні проби на толерантність до глюкози рівень глюкози в крові через 2 години після прийому натще 75г глюкози становить від 140 до 200мг на дл плазми. Підстави припускати наявність предіабетичного стану є й у тому випадку, коли концентрація триглицеридів у крові перевищує 150мг/дл. Подібна підозра підсилюється при низькому рівні в крові холестерину, що входить до складу ЛВГ. У жінок за низький рівень холестерину, який входить до складу ЛВГ, (ЛНГ-холестерину) вважається рівень нижче 40мг на дл плазми, а в чоловіків - нижче 50мг на дл плазми. Метод визначення рівня триглицеридів і ЛНГ-холестерину в крові також стосується стандартних методів аналізу в медицині й описаний, наприклад, в [Thomas L. (ред.) в "Labor und Diagnose", вид-во TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]. Підозра на наявність предіабетичного стану додатково підсилюється в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще одночасно перевищує 110мг глюкози на дл плазми. Якщо виміряні рівні вказаних вище речовин не виходять за граничні значення, то як додатковий допоміжний критерій, що дозволяє судити про наявність або відсутність предіабетичного стану, можна використовувати відношення об'єму (обводу) талії до об'єму (обводу) стегон. Показання до відповідного лікування є в тому випадку, коли в жінок це відношення перевищує 0,8, а в чоловіків перевищує 1. Показання до застосування телмісартану для лікування діабету, відповідно передбачуваного предіабетичного стану є насамперед при необхідності лікування й гіпертонії. Про гіпертонію говорять у тому випадку, коли систолічний кров'яний тиск перевищує 140мм рт.ст., а діастолічний кров'яний тиск перевищує 90мм рт.ст. Пацієнтові, який вже страждає від явного діабету, на сьогоднішній день рекомендується знижувати систолічний кров'яний тиск до величини менш 130мм рт.ст., а діастолічний кров'яний тиск - до величини менш 80мм рт.ст. Для зниження кров'яного тиску до цих значень іноді показане застосування антагоніста рецептора ангіотензину II у комбінації з діуретиком або антагоністом кальцію. Термін "діуретик" охоплює тіазиди, відповідно їх аналоги, такі як гідрохлортіазид (HCTZ), клопамід, ксипамід або хлорталідон, антагоністи альдостерону, такі як 12 спіронолактон або еплеренон, а також інші діуретики, які придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску, такі як фуросемід і піретанід, і їх комбінації з амілоридом і триамтереном. Даний винахід означає, що людям, яким призначене лікування підвищеного кров'яного тиску, застосування телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину II, завжди показано в тих випадках, коли потрібно попередити розвиток предіабетичного стану, відповідно потрібне лікування явного діабету. Ідентифіковану причину підвищеного кров'яного тиску (вторинної гіпертензії), який може бути обумовлений, наприклад, захворюванням нирок, вдається встановити тільки в 10 відсотках всіх випадків його прояву. Звичайно вторинну гіпертензію вдається усунути за рахунок лікування відповідного захворювання, яким вона обумовлена, і тим самим за рахунок усунення її причини. Однак майже в 90 відсотках всіх випадків появи підвищеного кров'яного тиску мова йде про первинну гіпертензію, точна причина виникнення якої невідома й безпосереднє лікування від якої тим самим неможливо. Негативні наслідки підвищеного кров'яного тиску можна зменшити за рахунок зміни способу життя й правильного лікування. Імовірну причину підвищеного кров'яного тиску швидше за все слід вбачати у взаємозв'язку окремих факторів ризику, відповідно в спільній їх появі. За спостереженнями підвищений кров'яний тиск все частіше з устрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру. Подібні порушення часто залишаються непоміченими на початковій стадії їх розвитку, однак їх можна виявити за підвищеним рівнем триглицеридів і глюкози в крові, а також за зниженим рівнем ЛНГ-холестерину в крові. Ці порушення на дещо більш пізній стадії їх прогресування можна додатково розпізнати за повільним прогресуючим ожирінням. Подібні порушення можна пояснити зростаючою інсулінорезистентністю. Зі зменшенням ефективності інсуліну зростає ступінь порушення жирового обміну й обміну цукру. У сполученні всі ці порушення в остаточному підсумку збільшують імовірність розвитку цукрового діабету й передчасного виникнення серцевого або судинного захворювання або передчасної смерті від нього. Оскільки первинна, або есенціальна, гіпертензія являє собою багатофакторне захворювання, представляється малоймовірним, щоб інсулінорезистентність або гіперінсулінемія була єдиною причиною підвищеного кров'яного тиску. Однак результати цілого ряду спостережень вказують на те, що порушення інсулінового обміну виявляють гіпертензивну дію й тим самим викликають схильність до підвищеного кров'яного тиску. Щодо цього можна говорити про гіпертензивну інсулінорезистентність. Так, зокрема, у приблизно 50% гіпертоніків з нормальною вагою тіла й у їх нормотензивних родичів першого ступеня вже можна виявити ознаки інсулінорезистентності. У пацієнтів, які страждають від ожиріння, виявляється не тільки підвищений ступінь інсулінорезистентності, але й більш тісний зв'язок (кореляція) між гіпертонією й гіперінсулінемією, ніж у худи х гіпертоніків. 13 84282 За оцінкою приблизно в третини дорослого населення, що проживає в тих районах Землі, у яких спостерігається надлишок продовольства, підвищений кров'яний тиск зустрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру, причому це число буде тільки зростати. У зв'язку з вищевикладеним існує потреба в лікарських засобах, які дозволяли б сповільнити або навіть повністю зупинити прогресування вказаних вище метаболічних порушень на як можна більш ранній стадії й застосування яких одночасно із цим не зумовлювало появу шкідливих для здоров'я наслідків, що проявляються в підвищенні кров'яного тиску. Відповідно до цього в даному винаході пропонується лікарський засіб, який може використовуватися не тільки для одночасного лікування гіпертонії й гіперліпідемії, але й для лікування явного діабету типу 2, відповідно перших ознак комплексного порушення обміну речовин, характерного для предіабетичного стану. Запропонована у винаході нова комбінація діючих речовин найбільш придатна для лікування й запобігання вказаної вище гіпертензивної інсулінорезистентності, що являє собою стан, який характеризується недостатнім ступенем утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну, у сполученні з обумовленим нею підвищенням кров'яного тиску. Тим самим даним винаходом передбачене також запобігання діабету в пацієнтів, яким призначене відповідне лікування із приводу підвищеного кров'яного тиску й гіперліпідемії. Тому призначення комбінації з телмісартану й аторвастатину для контролю кров'яного тиску, гіперліпідемії або гіпертензивної інсулінорезистентності відразу ж з появою однієї з вищевказаних ознак предіабетичного стану дозволяє сповільнити виникнення явного діабету типу 2 або навіть перешкодити його виникненню. Резюмуючи сказане вище, можна констатувати, що телмісартан і його фармацевтично прийнятні солі не зв'язуються in vitro з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора PPARg, однак приводять до індукції люциферазної активності при додаванні до культурального середовища, яке містить лінію клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg з репортерним геном, які а) експресують злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора PPARg, а також із ДНКзв'язувального домену дріжджового білка GAL4, і б) містять ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4. Одержання такої лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg , що містять репортерний ген, описано в прикладі 2. Зв'язування телмісартану in vitro з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора PPARg2 відсутній у тому випадку, коли його неможливо виявити при аналізі методом AlphaScreen [Ullmann E.F. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, стор.5426-5430]. Замість аналізу методом AlphaScreen можна також використовувати SPAаналіз [Mukherjee R. і ін., J. Steroid Biochem. Моl. 14 Віоl. 81, 2002, стор.217-225] або ЯМР-дослідження [Johnson B.A. і ін., J. Моl. Віоl. 298, 2000, стор.187194]. Звичайно жодним із цих методів не вдається виявити зв'язування телмісартану з рецептором. При доцільності або необхідності комбінованого застосування блокатора рецептора ангіотензину II й одного або декількох інших терапевтичних діючих речовин як блокатора рецептора ангіотензину II переважно використовувати телмісартан, оскільки він являє собою діючу речовину, яка поєднує в собі понижуючі кров'яний тиск властивості із протидіабетичними властивостями, відповідно яка сприяє запобіганню діабету. Із цієї причини вищеописані комбінації діючих речовин, однією із яких є телмісартан, а іншою - інгібітор ГМГ-КоА-редуктази аторвастатин, дозволяють досягти прогресу в терапевтичному лікуванні серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед у терапії потребуючого одночасного лікування гіперліпідемії, предіабетичного стану або явного діабету типу 2, остеопорозу або хвороби Альцгеймера, а також у профілактиці діабету. За спостереженнями спільне застосування телмісартану в терапевтично ефективній кількості й аторвастатину в терапевтично ефективній кількості або їх поліморфах або солей незалежно від відомої понижуючої кров'яний тиск активності діючої речовини телмісартану й незалежно від антигіперліпідемічної активності діючої речовини аторвастатину несподівано дозволяє досягти значних переваг, які проявляються у високій ефективності профілактики або терапії серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань у людей, які потребують такого лікування, перед застосуванням вказаних антагоніста ангіотензину II й інгібітора ГМГ-КоА-редуктази окремо. Так, наприклад, запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє ефективно контролювати експресію матриксної металопротеїнази ММР-9, експресія якої підсилюється при хронічних запаленнях дихальних шляхів або при діабеті типу 2. Запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє також перешкодити підвищенню рівня в плазмі цитокіну CD40L, що стимулює виникнення запалень. Підвищений рівень у плазмі цитокіну CD40L є відомим чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Крім цього при застосуванні запропонованої у винаході комбінації діючих речовин поліпшуються також результати профілактики або терапії ендотеліальної дисфункції, відповідно поліпшується ендотеліальна функція й забезпечується захист органів, тканин і судин при захворюваннях, при яких існує необхідність контролювати й кров'яний тиск, і рівень ліпідів. Так, зокрема, застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин дозволяє підвищити еластичність артерій й інтенсифікувати вироблення в шкірі фактора NO (фактора релаксації ендотелію), що представляє собою маркер ендотеліальної функції. Крім того, запропонована у винаході комбінація діючих речовин виявляє високоефективну профілактичну або лікувальну дію в наступних ситуаціях: 15 84282 - при показаннях (А), на які можна позитивно впливати за рахунок інгібування опосередковуваної AT1-рецептором дії й підтримання опосередковуваної АТ2-рецептором дії ангіотензину II (ANG II) і за рахунок інгібування дії ГМГ-КоА-редуктази, завдяки чому тим самим можна також підсилювати опосередковувану брадикініном дію й можна домогтися антигіперліпідемічної дії, або - при показаннях (Б), обумовлених збільшенням кількості AT1-рецепторів у підепітеліальній ділянці або збільшенням кількості АТ2-рецепторів в епітелії. При показаннях (А) запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин доцільно використовувати в наступних цілях: - для комбінованого лікування гіпертонії й гіперліпідемії, - для зменшення ймовірності апоплексичних ударів, гострих ін фарктів міокарда або випадків серцево-судинної смерті, насамперед у людей з підвищеним ризиком небажаних серцево-судинних подій або апоплексичних ударів, - для забезпечення захисної дії на нирки, наприклад, при нирковій недостатності або діабетичній нефропатії, - для запобігання лівошлуночкової гіпертрофії, потовщення судин, наприклад, для запобігання потовщення стінок кровоносних судин після операцій на судинах, для збільшення ймовірності виживання після пересадки серця, для запобігання артеріального рестенозу після ангіопластики, для профілактики або лікування атерогенних порушень, таких як атеросклероз, для захисту від захворювань коронарної артерії, для запобігання прогресування атероми й для профілактики діабетичної ангіопатії, - для зниження рівня холестерину, рівня фібриногену в плазмі й в'язкості плазми, для інгібування проліферації клітин гладеньких м'язів, для зниження здатності макрофагів окисляти ЛНГ, для захисту клітин серцевого м'яза від уражень внаслідок гіпоксії й для зниження рівня інгібітора-1 активатора плазміногену (PAI-1), - для профілактики або лікування ішемічних порушень периферичного кровообігу й ішемії міокарда (стенокардії), - для запобігання прогресування серцевої недостатності після інфарктів міокарда. До показань (Б) для застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин належать наступні: - обструктивні захворювання дихальних шляхів, хронічні обструктивні легеневі захворювання, такі як бронхіт або хронічний бронхіт, емфізема, наприклад, внаслідок астми, кістозний фіброз, інтерстиціальні легеневі захворювання, рак легені, захворювання легеневих судин і підвищений опір потоку повітря при форсованому видиху, - респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД), зниження проліферативної активності епітелію при раку легень і молочної залози, септичні синдроми, ураження легень, такі як пневмонія, відсмоктування вмісту шлунка, травма грудної клітки, шок, опіки, жирові емболії, загальний штучний кровообіг, кисневий отруєння, геморагічний 16 панкреатит, інтерстиціальні й бронхоальвеолярні запалення, насамперед обумовлені підвищеною експресією матриксної металопротеїнази, такої як ММР-9, проліферація епітеліальних й інтерстиціальних клітин, відкладення колагену і фіброз. Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб профілактики або лікування гіпертонії й гіперліпідемії, насамперед у ссавця з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан, який полягає в спільному введенні в організм ефективної кількості аторвастатину, який представляє собою інгібітор ГМГ-КоАредуктази, або його поліморфа або солі й ефективної кількості телмісартану, який представляє собою антагоніст ангіотензину II, або його поліморфа або солі. Даний винахід стосується також комбінованого застосування телмісартану й аторвастатину або до комбінованого застосування поліморфів або солей цих діючих речовин для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапевтичного лікування гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією, насамперед при наявності діагностованого діабету або підозри на предіабетичний стан. Тим самим забезпечуваний запропонованим у винаході способом позитивний ефект заснований переважно на захисній дії комбінованого лікування на органи, тканини й судини, а також на профілактичній дії, спрямованій на запобігання діабету. Згадані вище несподівані переваги можна пояснити більш ефективною блокадою опосередковуваної AT1-рецептором дії ангіотензину II, опосередковуваною АТ2-рецептором дією ангіотензину II, що не зачіпається подібним специфічним антагоністом ангіотензину ІІ, у сполученні з посиленням опосередковуваного брадикініном дії, аналогічної рецептору PPARg активацією транскрипції й досягненням антигіперліпідемічної дії, яка здійснюється аторвастатином. Так, наприклад, за спостереженнями спільне введення в організм специфічного антагоніста ангіотензину II, яким є телмісартан, і специфічного інгібітора ГМГ-КоАредуктази, яким є аторвастатин, або спільне введення в організм поліморфів або солей цих діючих речовин значною мірою сприяє запобіганню випадків серцево-судинної смерті й скороченню загальної летальності, насамперед запобіганню апоплексичних ударів і гостри х інфарктів міокарда, у порівнянні із введенням в організм тільки однієї із цих діючи х речовин. З урахуванням цього в переважному варіанті запропонований у винаході спосіб дозволяє за рахунок спільного введення в організм телмісартану й аторвастатину або їх поліморфів або солей цих діючи х речовин знизити ризик апоплексичних ударів і гострих інфарктів міокарда в людей або ссавців, які цього потребують, насамперед у людей з явним діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан або з підвищеним ризиком несприятливих серцево-судинних подій або апоплексичних ударів. Крім цього за спостереженнями комбіноване лікування й відповідні композиції, які містять певну кількість аторвастатину, який є інгібітором ГМГ 17 84282 КоА-редуктази, разом з певною кількістю телмісартану, який є антагоністом ангіотензину II, відповідно поліморфів або солей цих діючих речовин, високо активні при регулюванні кров'яного тиску й при регулюванні рівня ліпідів у ссавця. Очікується, що синергетичний ефект від застосування подібної особливої комбінації діючих речовин значно перевищить ефект від застосування відповідних традиційних комбінацій. Під синергетичною комбінацією діючих речовин, призначеною для регулювання кров'яного тиску й регулювання рівня ліпідів, мається на увазі комбінація, яка містить аторвастатин і телмісартан або поліморфи або солі цих діючих речовин у таких кількостях, яких при застосуванні кожної із цих діючих речовин окремо було б недостатньо для досягнення такої ж терапевтичної дії, яка досягається при введенні в організм обох цих засобів у комбінації між собою, і при яких комбінована дія терапевтичних засобів перевищує сумарну терапевтичну дію, яка досягається при використанні кожного із цих терапевтичних засобів окремо в ти х же кількостях. Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять телмісартан або одну з його солей у комбінації з аторвастатином, а також спосіб одержання таких композицій. Запропоновані у винаході композиції призначені для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних ви ще захворювань або симптомів і містять телмісартан й аторвастатин, необов'язково в сполученні з фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями, а саме, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при профілактиці або терапії цих захворювань або симптомів. Такі комбінації діючих речовин, звичайно разом з однією або декількома допоміжними речовинами, які використовуються в технології приготування лікарських засобів, такими як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію, лактоза, натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення), кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тальк, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози, полівінілацетат, вода, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт або жировмісні речовини, наприклад, отверділий жир, або їх відповідними сумішами переробляють у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Таблетки виготовляють, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з однією або декількома допоміжними речовинами з наступним пресуванням отриманої суміші. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Як приклад допоміжних речовин, які використовують 18 ся при виготовленні таблеток, можна назвати інертні розріджувачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію й лактоза, розпушувачі, такі як натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення) і кукурудзяний крохмаль, сполучні, такі як полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза й крохмаль, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію й тальк, засоби для забезпечення пролонгованої дії (депо-ефекту),такі як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози й полівінілацетат, і допущені до застосування у фармацевтиці барвники, такі як оксиди заліза. У всіх аспектах винаходу під антагоністом ангіотензину II телмісартаном мається на увазі сполуки 4'-[2-н-пропіл-4-метил-6-(1метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1ілметил]біфеніл-2-карбонова кислота або її поліморфи або солі, переважно натрієва сіль. Телмісартан уже є на ринку, наприклад, під назвою Micardis®. Телмісартан описаний, наприклад, в [EP 0502314 й US 5591762]. Поліморфні модифікації телмісартану описані, наприклад, в [WO 00/43370, US 6358986 й US 6410742]. Натрієві солі телмісартану описані, наприклад, в [WO 03/037876]. Так, наприклад, в WO 03/037876 зазначається, що натрієву сіль телмісартану формули можна вибірково одержувати в кристалічній поліморфній формі за рахунок відповідного вибору технологічних умов. Ця кристалічна форма натрієвої солі телмісартану має температуру плавлення T=245±5°С (яку визначали диференціальною сканувальною калориметрією з використанням пристрою Mettler-Toledo DSC82 при швидкості нагрівання 10К/хв). Натрієву сіль телмісартану можна одержувати одним із двох методів, які розглянуті нижче в прикладах. У всіх аспектах винаходу під інгібітором ГМГКоА-редуктази мається на увазі аторвастатин або його поліморфи або солі, переважно його гемікальцієва сіль {гемікальцієва сіль [R-(R*,R*)]-2-(4фтор феніл)-b,d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1H-пірол-1гептанової кислоти), яка випускається, наприклад, під товарними знаками Lipitor®, Zarator® й Sortis ®. Аторвастатин описаний, наприклад, в [EP 0247633 й US 4681893]. Поліморфні модифікації аторвастатину описані, наприклад, в [WO 97/03958, WO 97/03959, EP 0848704 й EP 1148049]. Солі аторвастатину (монокалієва сіль, мононатриевая сіль, кальцієва сіль, магнієва сіль, цинкова сіль і меглу 19 84282 мін) описані, наприклад, в [EP 0409281 й US 5273995]. Під спільним введенням в організм обох діючих речовин мається на увазі послідовне в часі або одночасне, переважно одночасне, їх введення в організм. При послідовному введенні телмісартан можна вводити в організм до або після введення аторвастатину. Діючі речовини можна вводити в організм перорально, трансбукально, парентерально, шляхом інгаляції або ректально або застосовувати місцево, переважно перорально. При парентеральному застосуванні діючі речовини можна вводити в організм шляхом підшкірних, вн утрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньогрудинних ін'єкцій, а також шляхом інфузії. Для перорального введення в організм діючих речовин можна використовувати найрізноманітніші лікарські форми, тобто діючі речовини можна переробляти разом з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями в таблетки, капсули, пастилки, льодяники, порошки, спреї, водні суспензії, мікстури (еліксири), сиропи й т.п.До використовуваних в цих цілях носіїв належать тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища й різні нетоксичні органічні розчинники. Крім цього до складу подібних лікарських форм для перорального застосування можна включати підсолоджувальні й/або смакові речовини, як які можна використовувати різноманітні засоби, звичайно використовувані в цих цілях. У цілому застосовувані відповідно до винаходу діючі речовини повинні бути присутніми у подібних лікарських формах для перорального застосування в таких, вибраних в інтервалі концентрацій від приблизно 0,5 до приблизно 90мас.% у перерахунку на масу всієї композиції кількостях, які забезпечують одержання необхідних лікарських форм у дозах на один прийом. До інших прийнятних лікарських форм, у вигляді яких можна застосовувати використовувані відповідно до винаходу діючі речовини, належать відомі фахівцям у даній галузі форми приготування й пристрої з контрольованим вивільненням діючої(-их) речовини(речовин). Для перорального введення діючих речовин можна використовувати таблетки, які містять різні носії, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію й фосфат кальцію, разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль або тапіока, альгінова кислота й певні комплексні силікати, а також спільно зі сполучними, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і гуміарабік. Крім цього в складі таблеток можуть використовуватися змащувальні речовини, до яких належать, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк або склади аналогічного типу і які можуть застосовуватися також як наповнювачі в заповнені м'я ко- і твердожелатинових капсулах. Сюди ж належать лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального застосування передбачається використовувати водні суспензії й/або мікстури (еліксири), то діючі речовини можна об'єднувати з різними підсолоджувальними або смаковими речовинами, підфарбовуючими засобами або барвниками й необо 20 в'язково емульгаторами й/або водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином й їх найрізноманітнішими комбінаціями. Для парентерального застосування можна використовувати розчини діючих речовин у кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі, а також у стерильних водних розчинах відповідних фармацевтично прийнятних солей. Подібним водним розчинам при необхідності треба відповідним чином надавати буферні властивості, а рідкому розріджувачу при необхідності варто надавати ізотонічність додаванням достатніх кількостей кухонної солі або глюкози. Такі особливі водні розчини придатні насамперед для внутрішньовенних, вн утрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. При цьому стерильні водні середовища можна легко одержувати відомими фахівцям у даній галузі звичайними методами. Так, наприклад, як рідкий розріджувач звичайно використовується дистильована вода. Готовий препарат пропускають через прийнятний бактеріальний (стерилізаційний) фільтр, наприклад, фільтр зі спеченого скла, діатомової землі або неглазурованої порцеляни. До переважних фільтрів такого типу належать фільтри Беркефельда, свічки Шамберлана й фільтри Зейтца (металевий фільтр із асбестоцелюлозними пластинами, які встановлюються в його циліндричній частині), через які рідина прокачується всмоктувальною помпою і зливається в стерильну посудину. При проведенні необхідних для приготування таких ін'єкційних розчинів стадій у ході всього процесу їх одержання слід дотримуватися умов, які забезпечують одержання стерильних кінцевих продуктів. До переліку лікарських форм для трансдермального введення в організм особливих діючих речовин, відповідно їх комбінацій належать, наприклад, розчини, примочки, мазі, креми, гелі, супозиторії, препарати з уповільненим вивільненням діючих речовин і пристрої для цих цілей. До складу подібних лікарських форм входить(-ять) насамперед діюча(-і) речовина(-и), а також можуть входити етанол, вода, речовини, які інтенсифікують проникнення через шкіру, й інертні носії, наприклад, гелеутворювачі, мінеральне масло, емульгатори, бензиловий спирт і т.п. Готові лікарські форми містять аторвастатин у кількостях, еквівалентних, наприклад, 2,5-40мг, переважно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 або 40мг, аторвастатину у формі вільної сполуки. Аторвастатин або його поліморфи або солі призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від приблизно 1,25мг (або 0,018мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до приблизно 450мг (або 6,43мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), переважно призначають перорально в добовому дозуванні від приблизно 2,5мг (0,036мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до приблизно 80мг (1,428мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). При пероральному застосуванні аторвастатин або його поліморфи або солі найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 5мг (0,071мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), приблизно 10мг 21 84282 (0,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) або приблизно 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а безпосередньо на початку курсу лікування - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 10мг. Готові лікарські форми містять телмісартан у кількостях, еквівалентних, наприклад, 20-200мг, переважно 20, 40, 80, 120, 160 або 200мг, телмісартану у формі вільної кислоти. При комбінуванні цієї діючої речовини з HCTZ або хлорталідоном вміст такого діуретику в лікарській формі повинен становити від 10 до 50мг, переважно 50, 25 або 12,5мг. Телмісартан або його поліморфи або солі призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від 10мг (або 0,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 500мг (7,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 100мг (1,429мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). При пероральному застосуванні телмісартан або його поліморфи або солі найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке становить від 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 80мг (1,143мг/кгваги тіла людини масою 70кг), або, зокрема, у дозуванні, яке дорівнює приблизно 80мг (1,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). У переважному варіанті співвідношення (за масою) між аторвастатином і телмісартаном або їх поліморфами або солями у фармацевтичній комбінації повинне становити від 1:100 до 100:1. У найбільш переважних варіантах аторвастатин або його поліморф або сіль призначають разом з телмісартаном або його поліморфом або сіллю перорально в наступних добових доз уваннях: 10мг аторвастатину й 40мг телмісартану (або їх поліморфів або солей), 10мг аторвастатину й 80мг телмісартану (або їх поліморфів або солей), 20мг аторвастатину й 40мг телмісартану (або їх поліморфів або солей), 20мг аторвастатину й 80мг телмісартану (або їх поліморфів або солей). Відповідно до одного із переважних варіантів запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять інгібітор ГМГ-КоА-редуктази в кількості від 1,25 до 450мг й антагоніст ангіотензину II у кількості від 10 до 500мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. В інших переважних варіантах запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять аторвастатин у кількості від 2,5 до 80мг і телмісартан у кількості від 20 до 100мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. В іншій переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять аторвастатин у кількості від 5 до 20мг і телмісартан у кількості від 40 до 80мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково 22 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. У наступній переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять аторвастатин у кількості 10 або 20мг і телмісартан у кількості 40 або 80мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. Як уже згадувалося вище, даний винахід стосується також застосування телмісартану для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних вище симптомів, при застосуванні в комбінації з аторвастатином. Під таким застосуванням мається на увазі застосування для одержання всіх ви щевказаних запропонованих у винаході фармацевтичних композицій. Приклади Приклад 1: Телмісартан, лосартан й ірбесартан не зв'язуються in vitro з лігандзв'язувальним доменом рецептора PPARg Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора PPARg, одержують у вигляді злитого з GST (глутатіон-S-трансфераза) білка в Е.соlі й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського PPARg2 (див. послідовність у банку генів під номером U79012), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Bam I й Xho I в експресуючий вектор pGEX-4T-1 (фірма Amersham) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів pGEX штамі Е.соlі BL21(DE3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ (ізопропіл-b-D-тіогалактопіранозид) протягом 4год. при 25°С. Після закінчення індукції бактерії центрифугують і порціями виморожують у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР) з рН7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок GST- PPARg-ЛЗД очи щають за допомогою колонки GSTrap (фірма Pharmacia). Елюювання здійснюють додаванням 20-мілімолярного відновленого глутатіону. Фракції, які містять злитий білок GST- PPARg-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТrар (фірма Pharmacia) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка. Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора RXRa, одержують у вигляді білка, злитого з His-міченим білком, в Е.соlі й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 220461 фактора транскрипції людського RXRa (див. послідовність у банку генів під номером NM_002957, nt 729-1457), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ваm І й Not I в експресуючий вектор рЕТ28с (фірма Novagen) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів рЕТ штамі Е.соlі BL21(DE3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ протягом 4год. при 25°C. Після закінчення експре 23 84282 сії бактерії центрифугують і порціями виморожують у ЗФР із рН7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок His-RXRαЛЗД очищають за допомогою хелатувальної колонки НіТгар (фірма Pharmacia). Елюювання здійснюють із використанням 500-мілімолярного імідазолу. Фракції, які містять злитий білок His-RXRαЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТrар (фірма Pharmacia) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка. а) Аналіз методом AlphaScreen Метод AlphaScreen вперше був описаний в [Ullmann E.F. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, стор.5426-5430]. У даному прикладі вимірювання проводили за методикою, описаною в [Glickman J.F. і ін., J. Biomol. Screen 7, 2002, стор.3-10]. Буфер для аналізу складався з HEPES (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кислота) з рН7,4 у концентрації 25мМ, NaCl у концентрації 100мМ, ДТТ (дитіотреїтол) у концентрації 1мM, 0,1% твіну 20 й 0,1% БСА (бичачий сироватковий альбумін). Злитий білок GST- PPARg-ЛЗД у концентрації 3нМ, біотинілований пептид LXXLL кофактора СВР (відповідає пептиду, описаному на [с.218 в Mukherjee R й ін., J. Steroid Biochem. Моl. Віоl. 81, 2002, стор.217-225], з додатковим Nкінцевим цистеїном) у концентрації 15нМ і покриті антитілом до GST кульки-акцептори й покриті стрептавідином кульки-донори (фірма Applied Biosystems) у кількості по 10мкг/мл протягом 4год. інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 12,5мкл у присутності тестованої речовини в різних концентраціях (у ДМСО). Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 1об.%. Як фоновий контроль (NSB) служив 1%-ний розчин ДМСО. Вимірювання проводили у вимірювальному приладі Packard Fusion. Концентрація, M NSB 1,00´10-8 Телмісартан станд. MM відхил. 619 21 Концентрація, M NSB Bmax 1,00´10-7 3,00´10-7 1,00´10-6 3,00´10-6 1,00´10-5 3,00´10-5 1,00´10-4 MM 217 911 837 802 818 818 703 691 545 Росиглітазон станд. MM відхил. 573 17 820 18 Телмісартан станд. відхил. 9 15 49 28 27 20 30 222 18 На відміну від безпосередніх агоністів рецептора PPARg, які зв'язуються з його ЛЗД, навіть у присутності високих надлишкових кількостей телмісартану, лосартану або ірбесартану не відбувається залежне від концентрації витиснення радіоактивного росиглітазону з зв'язувальної "кишені". в) ЯМР-дослідження 24 3,00´10-8 1,00´10-7 3,00´10-7 1,00´10-6 3,00´10-6 1,00´10-5 5,00´10-5 642 606 644 677 720 847 1111 41 10 56 14 35 82 135 1720 8704 27176 43233 52691 56366 48 59 1232 1083 3771 4303 На відміну від росиглітазону, відомого з літератури агоніста PPARg зі зв'язуванням у ЛЗД, у присутності телмісартану, лосартану й ірбесартану, використовуваних у зростаючих концентраціях (аж до 50мкМ), не відбувається безпосередня активація ЛЗД рецептора PPARg і ніяке пов'язане із цим значне поповнення пептиду LXXLL. б) SPA-аналіз Опис формату проведення SPA-аналізу ("Scintillation Proximity Assay") можна знайти в [Mukherjee R. і ін., J. Steroid Biochem. Моl. Віоl. 81, 2002, стор.217-225]. Використовуваний буфер для аналізу складався із трис із рН7,5 у концентрації 20мМ, KCl у концентрації 25мМ, ДТТ у концентрації 10мМ й 0,2% тритону Х-100. Злитий білок GSTPPARg-ЛЗД у концентрації 30нМ, злитий білок HisRXRα-ЛЗД у концентрації 30нМ, антитіло до GST (1:600, фірма Amersham Pharmacia), 0,25мг покритих протеїном А кульок з полівінілтолуолу, які зв'язують антитіла, для SPA-аналізу (фірма Amersham Pharmacia) і мічений 3H-ізотопом росиглітазон у концентрації 30нМ протягом 5год. інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 100мкл із різними розведеннями тестованих речовин. Як фоновий контроль (NSB) замість радіоактивного росиглітазону додавали немічений росиглітазон у концентрації 10мкМ, а як речовину, якій відповідає максимальне значення (Вmах), замість тестованої речовини додавали використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО. Після закінчення інкубації дослідні суміші центрифугували протягом 5хв. при 2000об./хв. у центрифузі Hettich Universal 30Rf й аналізували за допомогою приладу Packard TopCount NXT. MM 217 911 913 810 815 779 723 648 510 Ірбесартан станд. відхил. 9 15 54 49 51 26 37 40 81 MM 217 911 915 835 901 814 787 784 611 Лосартан станд. відхил. 9 15 43 11 10 53 46 96 17 На відміну від безпосереднього ліганду рецептора PPARg, наприклад, росиглітазону, при вимірюванні 15N-TROSY-спектра лігандзв'язувального домену рецептора PPARg у присутності телмісартану ця тестована речовина не взаємодіє з амінокислотами зв'язувальної "кишені". Амінокислоти зв'язувальної "кишені" мають у присутності тесто 25 84282 ваних речовин те ж місце розташування, що й під час відсутності ліганду. Приклад 2: Одержання лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg з репортерним геном Фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205505 фактора транскрипції людського PPARg2 (відповідає нуклеотидам 703-1605 послідовності в банку генів під номером U79012), вбудовують із використанням додатково введених сайтів рестрикції Ваm І й Hind III у сайт вектора pFA-C MV (фірма Stratagene), що представляє собою сайт множинного клонування, і перевіряють послідовність. Отримана плазміда рFА-СМУ/hРРАRg2-ЛЗД кодує N-кінець лігандзв'язувального домену рецептора PPARg у тій же рамці зчитування, що й рамка зчитування ДНК-зв'язувального домену білка Gal4. Ця плазміда додатково кодує резистентність до неоміцину. Клітини лінії CHO-Kl (ATCC CCL-61) спільно трансфектують плазмідами рFА-СМV/hРРАRg2ЛЗД й pFR-Luc (фірма Stratagene). Плазміда pFRLuc кодує ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4. Трансфекцію здійснюють із використанням ліпофектаміну 2000 відповідно до інструкції виробника. Після трансфекції клітини культивують у середовищі Хема F12, доповненому 10% фетальної телячої сироватки, у присутності G-418 у кількості 0,5мг/мл. Після шостигодинного культивування клітини пасивують і витримують у культуральному середовищі протягом наступних 10 днів. Отримані резистентні до неоміцину колонії збирають під мікроскопом, окремо переносять у лунки 96-лункових планшетів і культивують у них. Таким шляхом одержують різні лінії трансформованих клітин із плазмідами, які в них містяться, (наприклад, клон №10, 11, 13 і т.д.), які (клітини) залишають у культуральному середовищі. Клітини отриманих ліній досліджують на предмет індуцибельності гена люциферази агоністом рецептора PPARg, наприклад, росиглітазоном, Концентрація, M NSB 1,00´10-8 3,00´10-8 1,00´10-7 3,00´10-7 1,00´10-6 3,00´10-6 1,00´10-5 3,00´10-5 1,00´10-4 Телмісартан станд. відMM хил. 466 188 760 2859 24498 61397 58790 255 455 2290 7853 2055 реакція яких на стимуляцію агоністом рецептора PPARg проявляється в підвищеному люциферазному сигналі. Приклад 3: Телмісартан, лосартан й ірбесартан активують рецептор PPARg у клітинах Клітини лінії CHO-K1, які є похідними трансформованого клону №11 із приклада 2, висівають в 96-лункові плоскодонні планшети із щільністю 3´10клітин/200мкл/лунку й культивують протягом ночі в середовищі Хема F12, доповненому 10% фетальної телячої сироватки й G-418 у кількості 0,5мг/мл. Через 24год. середовище заміняють на аналогічне, але без додавання до нього G-418. Тестовані речовини розчиняють у прийнятному розчиннику, наприклад, у ДМСО, до концентрації, в 100 разів перевищуючої необхідну, а потім розводять у попередньо поміщеному у культуральний планшет середовищі, зменшуючи концентрацію в 100 разів. Фоновим контролем служить використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО, у такій же концентрації. Через 24год. Після додавання тестованої речовини супернатанти видаляють, а клітини двічі промивають промивним буфером порціями по 150мкл (що містить трицин у концентрації 25мМ й MgSO 4 у концентрації 16,3мМ, рН7,8). Після промивання до кожної дослідної суміші додають по 50мкл промивного буфера з 150мкл буферу для аналізу, що містить люциферазу, (що містить трицин у концентрації 25мМ, ЕДТК у концентрації 0,5мМ, NaTPP у концентрації 0,54мМ, MgSO 4 у концентрації 16,3мМ, АТФ у концентрації 1,2мМ, люциферин у концентрації 0,05мМ, 2меркаптоетанол у концентрації 56,8мМ й 0,1% тритону X-100, рН7,8). Люмінесценцію вимірюють за допомогою приладу Packard TopCount NXT після п'ятихвилинної витримки. Люциферазну активність обчислюють інтегруванням відносних світлових одиниць (ВСІ) за першими десятьма секундами після початку вимірювання. Ірбесартан станд. відMM хил. 466 188 491 657 1028 3292 22133 29600 Отримані результати свідчать про те, що антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан викликає особливо сильну активацію метаболічних шляхів за участю PPARg у лінії клітин, трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg з репортерним геном. Активація іншими антагоніс 26 70 65 342 556 4202 6936 Лосартан станд. відMM хил. 466 188 874 589 672 709 3271 11322 475 70 88 163 585 1668 Росиглітазон станд. відMM хил. 741 141 2761 178 8256 708 35265 2947 86859 6139 106252 30018 143232 14064 150989 24245 тами рецептора ангіотензину II, такими як лосартан й ірбесартан, відбувається лише при більш високих концентраціях тестованих речовин і проявляється в меншому ступені. Приклад 4: Приклади композицій (лікарських форм) 27 84282 Таблетка 1 Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом магнію одержують таблетки наступного складу: Компоненти Кількість у мг натрієва сіль телмісартану 41,708 маніт 149,542 мікрокристалічна целюлоза 50,000 натрієва сіль кроскармелози 5,000 стеарат магнію 3,750 Усього 250,000. Таблетка 2 Шляхом безпосереднього пресування натрієвої солі телмісартану з допоміжними речовинами й стеаратом магнію одержують таблетки наступного складу: Компоненти Кількість у мг натрієва сіль телмісартану 83,417 сорбіт 384,083 полівідон K25 25,000 стеарат магнію 7,500 Усього 500,000. Таблетка 3 У гравітаційному змішувачі змішують гідрохлортіазид, натрієву сіль телмісартану, сорбіт і червоний оксид заліза (барвник), отриману суміш просівають через сито з розміром комірок 0,8мм і після додавання стеарату магнію переробляють у гравітаційному змішувачі в порошкоподібну суміш. Потім із цієї суміші діючих речовин і допоміжних речовин у таблетувальному пресі (наприклад, Korsch EKO або Fette P1200) пресують таблетки. Таким шляхом одержують таблетки наступного складу, у яких кількість натрієвої солі телмісартану, яка міститься в одній таблетці, еквівалентна 80мг телмісартану у формі вільної кислоти: Інгредієнт Кількість у мг в одній таблетці % натрієва сіль телмісартану 83,417 13,903 гідрохлортіазид 12,500 2,083 сорбіт 494,483 82,414 червоний оксид заліза 0,600 0,100 стеарат магнію 9,000 1,500 Усього 600,000 100,000. Натрієва сіль телмісартану таблеток трьох партій після перемішування протягом 30хв. (75об./хв..) розчиняється в 900мл 0,1-молярного фосфа тного буфера з рН7,5 на 92±1,5%, 96±1,8%, відповідно 100±1,0%. Гідрохлортіазид після перемішування протягом 30хв. (100об./хв.) розчиняється в 900мл 0,1-молярної НСІ на 69±6,3%, 72±2,1%, відповідно 78±1,8%. Приклад 5: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з телмісартану Як вихідний матеріал для одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану може використовуватися телмісартан у формі вільної кислоти, яку одержують традиційним методом (наприклад, згідно із [EP 0502314]). 154,4г телмісартану суспендують у відповідній реакційній посудині в 308,8мл толуолу, отриману суспензію об'єднують із 27,8г 44,68%-ного розчину 28 гідроксиду натрію й 84,9мл етанолу, нагрівають до 78°С і витримують при цій температурі протягом приблизно 30хв. Потім суміш фільтрують. Після цього фільтр, якщо на ньому залишилася велика кількість затриманої ним твердої речовини, можна при необхідності промити сумішшю з 61,8мл толуолу й 15,3мл етанолу. В іншу реакційну посудину заливають 463,2мл толуолу й нагрівають зі зворотним холодильником. Потім до толуолу при температурі його кипіння повільно додають отриманий описаним вище методом фільтрат й одночасно піддають азеотропній перегонці. Після додавання всієї кількості фільтрату додатково додають розчин, можливо отриманий при промиванні фільтра, і знову піддають азеотропній перегонці. Далі суміш продовжують переганяти доти, поки температура не досягне 103°C. Після цього суспензії дають охолонути до навколишньої температури. Отримані кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають 154,4мл толуолу й сушать при 60°C у сушильній шафі із циркуляцією повітря. Вихід: 154,6г (96%) безбарвних кристалів. C33H29N4 O2Na×0,5H2O: розр.: C 72,51 H 5,72 N 10,25 виявл.: C 72,57 H 5,69 N 10,21 Приклад 6: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з гідрохлориду телмісартану 1. Одержання гідрохлориду телмісартану 411г трет-бутил-4'-[[2-н-пропіл-4-метил-6-(1метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1іл]метил]біфеніл-2-карбоксилату суспендують в 822мл льодяної оцтової кислоти й об'єднують із 213г концентрованої водної соляної кислоти (37%ної). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Далі відганяють приблизно 640мл розчинника. Отриманий залишок повільно об'єднують із приблизно 620мл води з температурою 50-60°C. Цю суміш змішують із 20г активованого вугілля (наприклад, марки Norit SX 2 Ultra). Отриману суміш перемішують протягом приблизно 10хв. при постійній температурі. Отриманий після фільтрації осад тричі промивають 25мл льодяної оцтової кислоти й приблизно 620мл води. Отриманий фільтрат знову нагрівають до температури приблизно 50-60°C і змішують із приблизно 2 л води. Утворені після перемішування протягом приблизно 12год. при температурі близько 23°С кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією й двічі промивають приблизно 500мл води й однократно приблизно 900мл ацетону, після чого сушать при температурі близько 60°C. Вихід: 367г (92,5%) безбарвних кристалів з температурою плавлення 278°С. 2. Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану з гідрохлориду телмісартану 55,1г гідрохлориду телмісартану розчиняють в 110,2мл толуолу, 5,5мл води й 55,1мл ізопропанолу. Цю суміш об'єднують із 36,9г метоксиду натрію (30%-ного в метанолі) і 2,75г активованого вугілля (наприклад, марки Norit SX 2 Ultra). Після цього суміш нагрівають приблизно до 75°С. Далі при постійній температурі протягом приблизно 30хв. відганяють приблизно 50мл суміші розчинників. 29 84282 Отриману суспензію фільтрують. Залишок промивають приблизно 20мл толуолу. Фільтрат об'єднують із приблизно 5мл води й приблизно 150мл толуолу. Отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником. При цьому азеотропно відганяють приблизно 150мл суміші розчинників (поки температура не досягне 102°C). Потім суміш залишають кристалізуватися на 1год. при 100°C. Отримані Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 30 кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають приблизно 50мл толуолу й сушать при температурі близько 60°C. Вихід: 53,6г (99%) безбарвних кристалів. C33H29N4 O2Na×0,5H2O: розр.: C 72,51 H 5,72 N 10,25 виявл.: C 72,44 H 5,68 N 10,20. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601