Застосування телмісартану та симвастатину, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. Застосування телмісартану, який являє собою антагоніст рецептора ангіотензину II, або однієї з його солей і симвастатину, який являє собою інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих або ниркових захворювань. 2. Застосування за п. 1 для лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом. 3. Застосування за п. 1 для лікування людей, яким показана терапія астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань. 4. Застосування за п. 1 для лікування людей з діагностованим цукровим діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан для запобігання діабету й предіабетичному стану або для лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском. 5. Застосування за п. 1 для терапії або профілактики гіпертензивної інсулінорезистентності. 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що в людей, яких піддають лікуванню, рівень цукру в 2 (19) 1 3 81290 4 необов'язково в сполученні з однією або декількома допоміжними речовинами. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 20 до 200 мг телмісартану й від 2,5 до 40 мг симвастатину. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що співвідношення (за масою) між симвастатином і телмісартаном або його поліморфом, або сіллю становить від 1:2 до 1:16. 16. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що обидві діючі речовини додатково скомбіновані з діуретиком. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що лікарська форма фармацевтичної композиції містить від 10 до 50 мг гідрохлортіазиду або хлорталідону. 18. Фармацевтична композиція за п. 13 у вигляді лікарської форми для одночасного, окремого або послідовного лікування діючими речовинами. Даний винахід стосується способу профілактики або терапевтичного лікування серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед способу запобігання діабету й предіабетичного стану в людей з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан або лікування метаболічного синдрому й інсулінорезистентності в пацієнтів з нормальним кров'яним тиском. Цей спосіб передбачає спільне введення в організм людини, яка потребує відповідного лікування, в ефективних кількостях телмісартану, який представляє собою антагоніст рецептора ангіотензину II, або одного з його поліморфів або однієї з його солей і симвастатину. Винахід стосується також відповідних фармацевтичних композицій, які містять телмісартан або його поліморф або сіль і симвастатин і застосовуваним у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного введення в організм обох діючих речовин з метою профілактики або терапії вказаних захворювань, а також комбінованого застосування телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапії вказаних захворювань. Ангіотензин II (ANG II) відіграє важливу роль у патофізіології й насамперед є найбільш сильнодіючим засобом, який підвищує кров'яний тиск у людини. Відомо, що ANG II поряд зі своєю підвищувальною дією на кров'яний тиск має також дію, яка стимулює ріст тканин, що сприяє лівошлуночковій гіпертрофії, потовщенню судин, розвитку атеросклерозу, розвитку ниркової недостатності й апоплексії. З іншого боку, брадикінін має судинорозширювальну дію й захисну дію на тканини. Тому антагоністи ангіотензину II придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску й застійної серцевої недостатності в ссавців. Приклади антагоністів ангіотензину II можна знайти в ЕР-А-0502314, ЕРА-0253310, ЕР-А-0323841, ЕР-А-0324377, US 4355040 й US 4880804. Прикладами антагоністів ангіотензину II служать кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, валсартан і телмісартан. Гіпотензивна дія антагоністів ангіотензину II й їх захисна дія на нирки описана, наприклад, у наступних публікаціях: - W. Wienen й ін., Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2-й Міжнародний симпозіум, присвячений антагонізму у відношенні ангіотензину II (2nd Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism), 15-18 лютого 1999 p., конференц-центр The Queen Elizabeth II Conference Center, Лондон, Великобританія, збірник рефератів (Book of Abstracts), реферат №50; - J. Wagner й ін., Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., 1998, т. 20, стор. 205-221; - M. Bohm й ін., Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin-angiotensinsystem gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., т. 13(8), 1995, стор. 891899. Інші захисні дії антагоністів ангіотензину II на нирки, які були виявлені при перших клінічних дослідженнях, описані, наприклад, у наступних публікаціях: - S. Andersen й ін., Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., т. 57 (2), 2000, стор. 601-606; - L.M. Ruilope, Renoprotection and reninangiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., т. 10(12 PT 2) Suppl., 1997, стор. 325-331; - J.F.E. Mann, Valsartan and the kidney: Present and future, J. Cardiovasc. Pharmacol., т. 33, доповн. І, 1999, стор. 37-40. Дія антагоністів ангіотензину II на ендотеліальну дисфункцію описана, наприклад, у наступних публікаціях: - E.L. Schiffrin й ін., Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, т. 101(14), 2000, стор. 1653-1659; - R.M. Touyz й ін., Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signalregulated kinases, J. Hypertens., т. 17(7), 1999, стор. 907-916; - E.L. Schiffrin, Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: Effects 5 of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., т. 32, доповн. 47, 1998, стор. 15-21; - Prasad, Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, т. 101, 2000, стор. 2349 і далі. Відомо далі, що антагоністи ангіотензину II здатні вибірково блокувати ATI-рецептор, не зачіпаючи при цьому АТ2-рецептор, який відіграє певну роль при впливах, які пригнічують ріст тканин, і впливах, які сприяють регенерації тканин. В ЕР-А-1013273 описане далі застосування антагоністів ATI-рецептора або модуляторів АТ2рецептора для лікування захворювань, пов'язаних зі збільшенням кількості AT1-рецепторів у підепітеліальній ділянці або зі збільшенням кількості АТ2-рецептора в епітелії, насамперед для лікування різних легеневих захворювань. З іншого боку, було встановлено, що одночасно з гіпертонією часто спостерігається також гіперліпідемія. Ці обидва явища вважаються основними факторами ризику розвитку серцевосудинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій. Так, наприклад, на початковій стадії атеросклерозу, який представляє собою хворобу, що характеризується утворенням нерівномірно розподілених відкладень ліпідів у внутрішній оболонці артерій, включаючи коронарну артерію, сонну артерію й периферичні артерії, спостерігається високий рівень холестерину в крові й високий рівень ліпідів у крові. Подібний нерівномірний розподіл ліпідів характерний також для коронарних кардіопатій, що представляють собою серцево-судинні захворювання, на тяжкість й виникнення яких впливає також наявність діабету, стать людини, тютюнокуріння й виникаюча при гіпертонії як побічне явище лівошлуночкова гіпертрофія [Wilson й ін., Am. J. Cardiol., т. 59(14), 1987, стор. 91G-94G]. Цукровий діабет типу 2 є проявом двох патофізіологічних явищ, а саме: зниженої секреції інсуліну бета-клітинами (базофільними інсулоцитами) підшлункової залози й резистентності органів-мішеней до інсуліну, якими є печінка, скелетна мускулатура й жирова тканина. Звичайно має місце комплексний розлад із проявом обох цих складових. Таке захворювання діагностують як гіперглікемію натще, тобто при цьому захворюванні концентрація цукру в крові після голодування протягом 10-12 год перевищує граничне значення, що дорівнює 125мг глюкози на дл плазми. Цілеспрямоване лікування явного діабету типу 2 можливо сполуками із класу тіазолідиндіонів (глітазонів). Ці сполуки поліпшують ступінь утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну й таким шляхом приводять до зниження рівня цукру в крові (які тому одержали назву "сенсибілізатори до інсуліну"). Одночасно із цим через механізми зворотного зв'язку знижується підвищений рівень інсуліну, і тим самим зменшується навантаження на підшлункову залозу. Сенсибілізатори до інсуліну, такі як троглітазон, росиглітазон або піоглітазон, проявляють подібну дію за рахунок 81290 6 зв'язування з певними ядерними рецепторами, які називаються PPARg (від англ. "Peroxisomal Proliferator Activated Receptor", рецептори, які активуються пероксисомальним проліфератором). В заявці WO 95/06410 описане застосування антагоністів рецептора ангіотензину II для лікування хронічних запальних захворювань, включаючи системні аутоімунні захворювання. При цьому як один з декількох прикладів системних аутоімунних захворювань згадується діабет. Віднесений до аутоімунних захворювань цукровий діабет типу 1 зустрічається переважно в молодих людей у віці до 30-ти років, при цьому при відповідній генетичній схильності під впливом різних факторів розвивається інсуліт з наступним руйнуванням В-клітин, у результаті чого підшлункова залоза стає здатна виробляти інсулін лише в істотно менших кількостях або навіть повністю перестає виробляти його. Цукровий діабет типу 2 не розглядається як аутоімунне захворювання. Оскільки до моменту постановки діагнозу, наприклад, у кожного другого пацієнта, який страждає від діабету типу 2, є ознаки коронарного серцевого захворювання, зростає тенденція вбачати можливі причини діабету в складному порушенні обміну речовин, на наявність якого може вказувати цілий ряд факторів ризику, таких як порушена толерантність до глюкози, підвищений рівень цукру в крові натще, інсулінорезистентність, підвищений кров'яний тиск, дисліпідемія або ожиріння тулуба. Переважання інсулінорезистентності найбільш виражено в пацієнтів з гіпертригліцеридемією і низьким рівнем холестерину, що входить до складу ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). У цьому випадку говорять про предіабет типу 2, метаболічний синдром, синдром X або синдром інсулінорезистентності. У першій фазі знижена реакція органів-мішеней на інсулін обумовлює збільшення секреції інсуліну підшлунковою залозою для підтримання рівня цукру в крові в нормальних межах. Після декількох років надлишкового, відповідно зростаючого вироблення інсуліну наступає момент, у який бетаклітини підшлункової залози стають не здатні до подальшого збільшення секреції ними інсуліну. На цьому починається фаза порушеної толерантності до глюкози. У цій фазі організм стає більше не здатний досить швидко реагувати на пікові рівні глюкози. В остаточному підсумку при тривалому збереженні високого рівня цукру в крові натще проявляється діабет. Для терапії стенокардії, яка являє собою захворювання, яке характеризується сильними стискаючими болями в грудях, які часто поширюються з ділянки серця в ліве плече й нижче в ліву руку, часто використовують комбіноване лікування b-блокаторами, нітратом або блокатором кальцієвих каналів спільно із засобом, який знижує рівень ліпідів у крові. Часто стенокардія пов'язана із серцевою ішемією й звичайно обумовлена коронарною хворобою. При хірургічному лікуванні в пацієнтів, які страждають від стенокардії, нерідко виникають ускладнення, такі як рестеноз, які проявляються або в 7 короткочасній проліферативній реакції на викликану ангіопластикою травму, або в довгостроковому прогресуванні артеріосклеротичного процесу в трансплантованих судинах й у сегментах, підданих ангіопластиці. Деякі можливі терапевтичні підходи до зниження рівня ліпідів і холестерину засновані на пригніченні активності 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), що представляє собою фермент, який каталізує перетворення 3гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А у мевалонат, який утворюється на ранньому етапі метаболічного шляху біосинтезу холестерину. До відомих інгібіторів ГМГ-КОА-редуктази належать, наприклад, сполуки, які є похідним грибного метаболіту й присвоєні яким назви закінчуються на "-статин", наприклад, правастатин, ловастатин, флувастатин, симвастатин або аторвастатин. Симвастатин є сильнодіючим інгібітором 3гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази (ГМГ-КОА-редуктази) і відомий як інгібітор біосинтезу холестерину, дія якого заснована на зниженні рівня холестерину, що входить до складу ліпопротеїну низької густини (Х-ЛНГ). Наявністю в цієї молекули подібної активності обумовлена її привабливість у лікуванні комбінованої гіперліпідемії, що є звичайним у клінічній практиці розладом, а тим самим й у профілактиці розвитку атероми. За результатами різних досліджень було далі встановлене, що зниження рівня Х-ЛНГ забезпечує захист від коронарних серцевих захворювань (див., наприклад, результати дослідження "Scandinavian Simvastatin Survival Study" ("Скандинавського дослідження впливу симвастатину на виживаність") або 4Sдослідження, опубліковані в The Lancet, т. 344, 1994, стор. 1383-1389, або результати дослідження "Prevention of coronary heart disease with privastatin in men with hypercholesterolemia", опубліковані Shepherd і ін. в The New England Journal of Medicine, т. 333, 1995, стор. 1301-1307). Для визначення здатності статинів забезпечувати захист від серцевих нападів, апоплексичних ударів і коронарних серцевих захворювань у хворих інсуліннезалежним діабетом проводили цілий ряд інших досліджень, зокрема дослідження "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDSдослідження), дослідження "Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment" (AVERT-дослідження) і дослідження "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial" (ASCOT-дослідження). Оскільки, як уже вказувалося вище, підвищений кров'яний тиск часто виникає разом з гіперліпідемією або симптомами діабету типу 2 й оскільки ці явища є основними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, які часто приводять до несприятливих серцево-судинних подій, для пацієнтів було б переважним використовувати один єдиний консервативний метод профілактики або лікування цих станів. Крім цього переважно, щоб подібна комбінована терапія дозволяла б також підвищити ефективність профілактики або лікування тих серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, у відношенні яких була виявлена 81290 8 дієвість застосування антагоністів ангіотензину II. Покладена в основу даного винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати лікарські засоби, які були б придатні й для лікування підвищеного кров'яного тиску, і для лікування гіперліпідемії, які дозволяли б лікувати метаболічний синдром й інсулінорезистентність й які одночасно можна було б використовувати для лікування явного діабету типу 2, а також для лікування перших симптомів комплексного порушення обміну речовин на предіабетичній стадії й тим самим для запобігання цукрового діабету типу 2. Раніше вже були запропоновані методи комбінованої терапії, засновані на застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину II, і відповідні композиції, які їх містять. Так, зокрема, в WO 95/26188 описаний спосіб лікування атеросклерозу й зниження рівня холестерину, який передбачає застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину II. Як можливі інгібітори ГМГ-КоАредуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин і ловастатин. Як можливий антагоніст ангіотензину II згадується лосартан. В WO 97/37688 описане комбіноване застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази й антагоністів ангіотензину II для лікування численних захворювань, зокрема гіпертонії й атеросклерозу. Як можливі інгібітори ГМГ-КоАредуктази, які можуть використовуватися в цих цілях, згадуються правастатин, симвастатин, ловастатин і флувастатин. В WO 99/11260 описане комбіноване застосування особливого інгібітора ГМГ-КоАредуктази й антагоністів ангіотензину II для зниження кров'яного тиску й рівня ліпідів, а також для лікування стенокардії й атеросклерозу в ссавців. Під особливим інгібітором ГМГ-КоАредуктази мається на увазі аторвастатин. Як можливі, переважні для застосування антагоністи ангіотензину II згадуються лосартан, ірбесартан і валсартан. Іншими згаданими в вказаній публікації антагоністами ангіотензину II є кандесартан й епросартан. В WO 00/45818 описане комбіноване застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази й антагоніста ангіотензину II для поліпшення стану пацієнтів, що страждають від діабетичної невропатії, і насамперед для підвищення швидкості проведення нервових імпульсів і поліпшення кровопостачання нервів у пацієнтів, які страждають від діабету. Згадані в вказаній публікації приклади можливих комбінацій діючих речовин являють собою комбінації таких статинів, як правастатин, симвастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин і статин (Е), з такими антагоністами ангіотензину II, як лосартан, ірбесартан, валсартан і кандесартан, серед яких переважний кандесартан. В WO 01/15674 описана комбінація інгібітора системи ренін-ангіотензин з іншим гіпотензивним засобом, який знижує рівень холестерину, 9 діуретиком або аспірином, призначена для запобігання серцево-судинних подій, таких як апоплексичний удар, застійна серцева недостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, погіршення стенокардії, зупинка серця, процеси реваскуляризації, діабет і діабетичні ускладнення. Як приклади можливих комбінацій при цьому згадуються комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ, дипептидилкарбоксипептидаза І), тобто сполук, присвоєні яким назви закінчуються на "-прил", як, наприклад, каптоприл, імідаприл, раміприл й ін., з одним з таких засобів, що знижують рівень холестерину в крові, як ловастатин, правастатин, симвастатин або флувастатин. Згідно із даним винаходом несподівано було встановлено, що антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан і його солі поряд з відомою знижуючою кров'яний тиск дією здатні також підвищувати в клітинній системі ступінь експресії генів, про транскрипції яких відомо, що вона регулюється рецептором PPARg. Для забезпечення порівнянних умов цей ефект згідно із даним винаходом можна виявити й кількісно оцінити за допомогою лінії стабільно трансформованих клітин (див. приклад 2). При цьому мова йде про СНО-клітини (клітини яєчника китайського хом'ячка), отримані у результаті трансформації двома генетичними конструкціями. Перша із цих конструкцій кодує ген люциферази з Photinus pyralis (de Wet J.R., Моl. Cell Biol. 7, 1987, с. 725) під контролем штучного промотору з п'ятикратним повтором зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4 (див. послідовність у банку генів під номером AF058756). Друга конструкція кодує злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора PPARg2 (див. послідовність у банку генів під номером U79012) і із ДНКзв'язувального домену дріжджового білка GAL4 (амінокислоти 1-147; Sadowski І., Nucleic Acids Res. 17, 1989, с. 7539). Про використовувані як антидіабетичні засоби тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон) відомо, що вони індукують транскрипцію регульованих рецептором PPARg генів, зв'язуючись із рецептором PPARg і активуючи його. Кількісною оцінкою подібної дії в прийнятій згідно із даним винаходом тест-системі може служити індукована люциферазна активність у лінії трансформованих клітин. У випадку телмісартану та ж сама індукція люциферазної активності відбувається всупереч очікуванням не в результаті зв'язування цієї діючої речовини з рецептором PPARg. Зв'язування телмісартану з рецептором PPARg не вдалося виявити в жодній з різних тест-систем. Тому передбачається, що підвищення афінності кофакторних білків до рецептора PPARg під впливом телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину II, приводить до поповнення кофакторних білків навіть при відсутності високоафінних штучних лігандів рецептора PPARg. Цим обумовлена наступна, опосередковувана такими кофакторами активація транскрипції генів, у регуляції яких бере участь 81290 10 рецептор PPARg. Оскільки тим самим індукція цих генів відповідальна за антидіабетичну дію тіазолідиндіонів, можна виходити з того, що в результаті індукції тих же самих генів телмісартаном буде проявлятися порівняна антидіабетична дія. Відповідно до цього телмісартан придатний не тільки для лікування підвищеного кров'яного тиску, але й для лікування й запобігання цукрового діабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому X, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Виявлення цієї нової терапевтичної дії в телмісартану і його солей означає, що вони можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей або ссавців, яким показана профілактика або терапія серцево-судинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань і насамперед у яких діагностований цукровий діабет типу 2 або є підозра на предіабетичний стан або в яких незважаючи на нормальний кров'яний тиск інші дані дозволяють зробити висновок про наявність у них метаболічного синдрому, який називається синдромом інсулінорезистентності. Подібні лікарські засоби придатні, таким чином, для лікування й запобігання діабету типу 2 і предіабету типу 2. Сюди ж стосується й лікування й запобігання метаболічного синдрому, синдрому X, відповідно синдрому інсулінорезистентності. Особливе значення має при цьому можливість лікування людей, яким показана профілактика або терапія гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією або атеросклерозом, або можливість лікування астми, бронхіту або інтерстиціальних легеневих захворювань. Цукровий діабет типу 2 проявляється в тому, що рівень цукру в крові натще перевищує 125мг глюкози на дл плазми, при цьому визначення глюкози в крові є стандартним методом аналізу в повсякденній медичній практиці. У хворого діабетом через 2 години після прийому натще 75г глюкози рівень цукру в крові, який визначається пробою на толерантність до глюкози, перевищує 200мг глюкози на дл плазми. При проведенні проби на толерантність до глюкози досліджуваному після голодування протягом 10-12 год дають прийняти перорально 75г глюкози й відразу ж після прийому глюкози, а також через 1, відповідно 2 год після прийому глюкози визначають рівень цукру в крові. У здорової людини рівень цукру в крові перед прийомом глюкози повинен знаходитися в межах від 60 до 110мг на дл плазми, через годину після прийому глюкози повинен бути нижче 200мг на дл плазми, а після закінчення 2 годин після прийому глюкози повинен бути нижче 140мг на дл плазми. Вміст же цукру в крові після закінчення 2 годин після прийому глюкози на рівні від 140 до 200мг свідчить також про порушену толерантність до глюкози. Найбільш показовою ознакою предіабету (предіабетичного стану) є можливість виявлення в пацієнта інсулінорезистентності. Слід зазначити, що перевищення потреби однієї людини в інсуліні для підтримання її глюкозного гомеостазу в 2-3 11 рази потреби іншої людини в інсуліні може не бути прямою вказівкою на наявність патологічного стану. Найбільш інформативним методом виявлення інсулінорезистентності є гіперінсулінемічний еуглікемічний "клемп"-тест (гіперінсулінемічне еуглікемічне навантаження). Цим методом визначають відношення концентрації інсуліну в крові до концентрації глюкози в крові при комбінованій тривалій інфузії інсуліну одночасно із глюкозою. Про інсулінорезистентність можна говорити, коли ступінь поглинання (засвоєння) глюкози лежить нижче 25-го процентилю від фонової популяції, що досліджувалася (відповідно до визначення ВООЗ). Трохи менш складними в порівнянні з дослідженням "клемп"-методом є так звані мінімальні моделі, при використанні яких у ході внутрішньовенної проби на толерантність до глюкози через задані часові інтервали вимірюють концентрації інсуліну й глюкози в крові й на основі отриманих даних оцінюють інсулінорезистентність. Іншим методом виявлення інсулінорезистентності є математична модель НОМА (від англ. "Homeostasis Model Assesment", модельна оцінка гомеостазу). У цьому випадку інсулінорезистентність оцінюють за концентрацією глюкози й інсуліну в плазмі натще. Однак цей метод не дозволяє відрізнити печінкову інсулінорезистентність від периферичної. У повсякденній практиці всі ці методи мало придатні для оцінки інсулінорезистентності. У повсякденній клінічній практиці для оцінки інсулінорезистентності звичайно використовують інші параметри. Переважно в цих цілях використовувати метод, заснований на визначенні концентрації триглицеридів у крові пацієнта, оскільки між підвищеним рівнем триглицеридів і наявністю інсулінорезистентності існує значима кореляція. Так, зокрема, всі підстави підозрювати в пацієнта предіабетичний стан можна в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще перевищує максимальне нормальне значення, що дорівнює 110мг глюкози на дл плазми, але не перевищує релевантного для діабету граничного значення, рівного 125мг глюкози на дл плазми, тобто відповідає проміжному значенню між двома вказаними значеннями. Іншою ознакою, що вказує на предіабетичний стан, є порушена толерантність до глюкози, тобто стан, при якому при проведенні проби на толерантність до глюкози рівень глюкози в крові через 2 години після прийому натще 75г глюкози становить від 140 до 200мг на дл плазми. Підстави припускати наявність предіабетичного стану є й у тому випадку, коли концентрація триглицеридів у крові перевищує 150мг/дл. Подібна підозра підсилюється при низькому рівні в крові холестерину, що входить до складу ЛВГ. У жінок за низький рівень холестерину, який входить до складу ЛВГ, (ЛНГхолестерину) вважається рівень нижче 40мг на дл плазми, а в чоловіків - нижче 50мг на дл плазми. Метод визначення рівня триглицеридів і ЛНГхолестерину в крові також стосується стандартних методів аналізу в медицині й описаний, 81290 12 наприклад, в Thomas L. (ред.) в "Labor und Diagnose", вид-во ТН-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Підозра на наявність предіабетичного стану додатково підсилюється в тому випадку, коли рівень цукру в крові натще одночасно перевищує 110мг глюкози на дл плазми. Якщо виміряні рівні вказаних вище речовин не виходять за граничні значення, то як додатковий допоміжний критерій, що дозволяє судити про наявність або відсутність предіабетичного стану, можна використовувати відношення об'єму (обводу) талії до об'єму (обводу) стегон. Показання до відповідного лікування є в тому випадку, коли в жінок це відношення перевищує 0,8, а в чоловіків перевищує 1. Показання до застосування телмісартану для лікування діабету, відповідно передбачуваного предіабетичного стану є насамперед при необхідності лікування й гіпертонії. Про гіпертонію говорять у тому випадку, коли систолічний кров'яний тиск перевищує 140мм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск перевищує 90мм рт. ст. Пацієнтові, який вже страждає від явного діабету, на сьогоднішній день рекомендується знижувати систолічний кров'яний тиск до величини менш 130мм рт. ст., а діастолічний кров'яний тиск до величини менш 80мм рт. ст. Для зниження кров'яного тиску до цих значень іноді показане застосування антагоніста рецептора ангіотензину II у комбінації з діуретиком або антагоністом кальцію. Термін "діуретик" охоплює тіазиди, відповідно їх аналоги, такі як гідрохлортіазид (HCTZ), клопамід, ксипамід або хлорталідон, антагоністи альдостерону, такі як спіронолактон або еплеренон, а також інші діуретики, які придатні для лікування підвищеного кров'яного тиску, такі як фуросемід і піретанід, і їх комбінації з амілоридом і триамтереном. Даний винахід означає, що людям, яким призначене лікування підвищеного кров'яного тиску, застосування телмісартану, який є антагоністом рецептора ангіотензину II, завжди показано в тих випадках, коли потрібно попередити розвиток предіабетичного стану, відповідно потрібне лікування явного діабету. Ідентифіковану причину підвищеного кров'яного тиску (вторинної гіпертензії), який може бути обумовлений, наприклад, захворюванням нирок, вдається встановити тільки в 10 відсотках всіх випадків його прояву. Звичайно вторинну гіпертензію вдається усунути за рахунок лікування відповідного захворювання, яким вона обумовлена, і тим самим за рахунок усунення її причини. Однак майже в 90 відсотках всіх випадків появи підвищеного кров'яного тиску мова йде про первинну гіпертензію, точна причина виникнення якої невідома й безпосереднє лікування від якої тим самим неможливо. Негативні наслідки підвищеного кров'яного тиску можна зменшити за рахунок зміни способу життя й правильного лікування. Імовірну причину підвищеного кров'яного тиску швидше за все слід вбачати у взаємозв'язку окремих факторів ризику, відповідно в спільній їх появі. За спостереженнями 13 підвищений кров'яний тиск все частіше зустрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру. Подібні порушення часто залишаються непоміченими на початковій стадії їх розвитку, однак їх можна виявити за підвищеним рівнем триглицеридів і глюкози в крові, а також за зниженим рівнем ЛНГ-холестерину в крові. Ці порушення на дещо більш пізній стадії їх прогресування можна додатково розпізнати за повільним прогресуючим ожирінням. Подібні порушення можна пояснити зростаючою інсулінорезистентністю. Зі зменшенням ефективності інсуліну зростає ступінь порушення жирового обміну й обміну цукру. У сполученні всі ці порушення в остаточному підсумку збільшують імовірність розвитку цукрового діабету й передчасного виникнення серцевого або судинного захворювання або передчасної смерті від нього. Оскільки первинна, або есенціальна, гіпертензія являє собою багатофакторне захворювання, представляється малоймовірним, щоб інсулінорезистентність або гіперінсулінемія була єдиною причиною підвищеного кров'яного тиску. Однак результати цілого ряду спостережень вказують на те, що порушення інсулінового обміну виявляють гіпертензивну дію й тим самим викликають схильність до підвищеного кров'яного тиску. Щодо цього можна говорити про гіпертензивну інсулінорезистентність. Так, зокрема, у приблизно 50% гіпертоніків з нормальною вагою тіла й у їх нормотензивних родичів першого ступеня вже можна виявити ознаки інсулінорезистентності. У пацієнтів, які страждають від ожиріння, виявляється не тільки підвищений ступінь інсулінорезистентності, але й більш тісний зв'язок (кореляція) між гіпертонією й гіперінсулінемією, ніж у худих гіпертоніків. За оцінкою приблизно в третини дорослого населення, що проживає в тих районах Землі, у яких спостерігається надлишок продовольства, підвищений кров'яний тиск зустрічається при порушеннях жирового обміну й обміну цукру, причому це число буде тільки зростати. У зв'язку з вищевикладеним існує потреба в лікарських засобах, які дозволяли б сповільнити або навіть повністю зупинити прогресування вказаних вище метаболічних порушень на як можна більш ранній стадії й застосування яких одночасно із цим не зумовлювало появу шкідливих для здоров'я наслідків, що проявляються в підвищенні кров'яного тиску. Відповідно до цього в даному винаході пропонується лікарський засіб, який може використовуватися не тільки для одночасного лікування гіпертонії й гіперліпідемії, але й для лікування явного діабету типу 2, відповідно перших ознак комплексного порушення обміну речовин, характерного для предіабетичного стану. Запропонована у винаході нова комбінація діючих речовин найбільш придатна для лікування й запобігання вказаної вище гіпертензивної інсулінорезистентності, що являє собою стан, який характеризується недостатнім ступенем утилізації циркулюючого в системі кровообігу інсуліну, у 81290 14 сполученні з обумовленим нею підвищенням кров'яного тиску. Тим самим даним винаходом передбачене також запобігання діабету в пацієнтів, яким призначене відповідне лікування із приводу підвищеного кров'яного тиску й гіперліпідемії. Призначення комбінації з телмісартану й симвастатину для контролю кров'яного тиску, гіперліпідемії або гіпертензивної інсулінорезистентності відразу ж з появою однієї звищевказаних ознак предіабетичного стану дозволяє сповільнити виникнення явного діабету типу 2 або навіть перешкодити його виникненню. Резюмуючи сказане вище, можна констатувати, що телмісартан і його фармацевтично прийнятні солі не зв'язуються in vitro з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора PPARg, однак приводять до індукції люциферазної активності при додаванні до культурального середовища, яке містить лінію клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg з репортерним геном, які а) експресують злитий білок, який складається з лігандзв'язувального домену фактора транскрипції людського рецептора PPARg, а також із ДНК-зв'язувального домену дріжджового білка GAL4, і б) містять ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4. Одержання такої лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg, що містять репортерний ген, описано в прикладі 2. Зв'язування телмісартану in vitro з лігандзв'язувальним доменом людського рецептора PPARg2 відсутній у тому випадку, коли його неможливо виявити при аналізі методом AlphaScreen (Ullmann E.F. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, стор. 5426-5430). Замість аналізу методом AlphaScreen можна також використовувати SPA-аналіз (Mukherjee R. і ін., J. Steroid Biochem. Мої. Biol. 81, 2002, стор. 217-225) або ЯМР-дослідження (Johnson В.А. і ін., J. Моl. Biol. 298, 2000, стор. 187-194). Звичайно жодним із цих методів не вдається виявити зв'язування телмісартану з рецептором. При доцільність або необхідність комбінованого застосування блокатора рецептора ангіотензину II й одного або декількох інших терапевтичних діючих речовин як блокатора рецептора ангіотензину II переважно використовувати телмісартан, оскільки він являє собою діючу речовину, яка поєднує в собі понижуючі кров'яний тиск властивості із протидіабетичними властивостями, відповідно яка сприяє запобіганню діабету. Із цієї причини вищеописані комбінації діючих речовин, однією із яких є телмісартан, а іншою - інгібітор ГМГ-КоАредуктази симвастатин, дозволяють досягти прогресу в терапевтичному лікуванні серцевосудинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань, насамперед у терапії потребуючого одночасного лікування гіпертонії, гіперліпідемії, предіабетичного стану або явного 15 діабету типу 2, остеопорозу або хвороби Альцгеймера, а також у профілактиці діабету. За спостереженнями спільне застосування телмісартану або його поліморфа або солі в терапевтично ефективній кількості й симвастатину в терапевтично ефективній кількості незалежно від відомої понижуючої кров'яний тиск активності діючої речовини телмісартану й незалежно від антигіперліпідемічної активності діючої речовини симвастатину несподівано дозволяє досягти значних переваг, які проявляються у високій ефективності профілактики або терапії серцевосудинних, серцево-легеневих, легеневих або ниркових захворювань у людей, які потребують такого лікування, перед застосуванням вказаних антагоніста ангіотензину II й інгібітора ГМГ-КоАредуктази окремо. Так, наприклад, запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє ефективно контролювати експресію матриксної металопротеїнази ММР-9, експресія якої підсилюється при хронічних запаленнях дихальних шляхів або при діабеті типу 2. Запропонована у винаході комбінація діючих речовин дозволяє також перешкодити підвищенню рівня в плазмі цитокіну CD40L, що стимулює виникнення запалень. Підвищений рівень у плазмі цитокіну CD40L є відомим чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Крім цього при застосуванні запропонованої у винаході комбінації діючих речовин поліпшуються також результати профілактики або терапії ендотеліальної дисфункції, відповідно поліпшується ендотеліальна функція й забезпечується захист органів, тканин і судин при захворюваннях, при яких існує необхідність контролювати й кров'яний тиск, і рівень ліпідів. Так, зокрема, застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин дозволяє підвищити еластичність артерій й інтенсифікувати вироблення в шкірі фактора NO (фактора релаксації ендотелію), що представляє собою маркер ендотеліальної функції. Крім того, запропонована у винаході комбінація діючих речовин виявляє високоефективну профілактичну або лікувальну дію в наступних ситуаціях: - при показаннях (А), на які можна позитивно впливати за рахунок інгібування опосередковуваної ATI-рецептором дії й підтримання опосередковуваної АТ2-рецептором дії ангіотензину II (ANG II) і за рахунок інгібування дії ГМГ-КоА-редуктази, завдяки чому тим самим можна також підсилювати опосередковувану брадикініном дію й можна домогтися антигіперліпідемічної дії, або при показаннях (Б), обумовлених збільшенням кількості ATI-рецепторів у підепітеліальній ділянці або збільшенням кількості АТ2-рецепторів в епітелії. При показаннях (А) запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин доцільно використовувати в наступних цілях: - для комбінованого лікування гіпертонії й гіперліпідемії, - для зменшення ймовірності апоплексичних 81290 16 ударів, гострих інфарктів міокарда або випадків серцево-судинної смерті, насамперед у людей з підвищеним ризиком небажаних серцево-судинних подій або апоплексичних ударів, - для забезпечення захисної дії на нирки, наприклад, при нирковій недостатності або діабетичній нефропатії, - для запобігання лівошлуночкової гіпертрофії, потовщення судин, наприклад, для запобігання потовщення стінок кровоносних судин після операцій на судинах, для збільшення ймовірності виживання після пересадки серця, для запобігання артеріального рестенозу після ангіопластики, для профілактики або лікування атерогенних порушень, таких як атеросклероз, для захисту від захворювань коронарної артерії, для запобігання прогресування атероми й для профілактики діабетичної ангіопатії, - для зниження рівня холестерину, рівня фібриногену в плазмі й в'язкості плазми, для інгібування проліферації клітин гладеньких м'язів, для зниження здатності макрофагів окисляти ЛНГ, для захисту клітин серцевого м'яза від уражень внаслідок гіпоксії й для зниження рівня інгібітора-1 активатора плазміногену (РАІ-1), - для профілактики або лікування ішемічних порушень периферичного кровообігу й ішемії міокарда (стенокардії), - для запобігання прогресування серцевої недостатності після інфарктів міокарда. До показань (Б) для застосування запропонованої у винаході комбінації діючих речовин належать наступні: - обструктивні захворювання дихальних шляхів, хронічні обструктивні легеневі захворювання, такі як бронхіт або хронічний бронхіт, емфізема, наприклад, внаслідок астми, кістозний фіброз, інтерстиціальні легеневі захворювання, рак легені, захворювання легеневих судин і підвищений опір потоку повітря при форсованому видиху, - респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД), зниження проліферативної активності епітелію при раку легень і молочної залози, септичні синдроми, ураження легень, такі як пневмонія, відсмоктування вмісту шлунка, травма грудної клітки, шок, опіки, жирові емболії, загальний штучний кровообіг, кисневий отруєння, геморагічний панкреатит, інтерстиціальні й бронхоальвеолярні запалення, насамперед обумовлені підвищеною експресією матриксної металопротеїнази, такої як ММР-9, проліферація епітеліальних й інтерстиціальних клітин, відкладення колагену і фіброз. Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб профілактики або лікування гіпертонії й гіперліпідемії, насамперед у ссавця з діагностованим діабетом або з підозрою на предіабетичний стан, який полягає в спільному введенні в організм ефективної кількості симвастатину, який представляє собою інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, і ефективної кількості телмісартану, який представляє собою антагоніст ангіотензину II, або його поліморфа або солі. Даний винахід стосується також комбінованого 17 застосування симвастатину й телмісартану або його поліморфа або солі для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для профілактики або терапевтичного лікування гіпертонії в сполученні з гіперліпідемією, насамперед при наявності діагностованого діабету або підозри на предіабетичний стан. Тим самим забезпечуваний запропонованим у винаході способом позитивний ефект заснований переважно на захисній дії комбінованого лікування на органи, тканини й судини, а також на профілактичній дії, спрямованій на запобігання діабету. Згадані вище несподівані переваги можна пояснити більш ефективною блокадою опосередковуваної ATI-рецептором дії ангіотензину II, опосередковуваною АТ2рецептором дією ангіотензину II, що не зачіпається подібним специфічним антагоністом ангіотензину И, у сполученні з посиленням опосередковуваного брадикініном дії, аналогічної рецептору PPARg активацією транскрипції й досягненням антигіперліпідемічної дії, яка здійснюється симвастатином. Так, наприклад, за спостереженнями спільне введення в організм специфічного антагоніста ангіотензину II, яким є телмісартан, або його поліморфа або солі й специфічного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази, яким є симвастатин, значною мірою сприяє запобіганню випадків серцево-судинної смерті й скороченню загальної летальності, насамперед запобіганню апоплексичних ударів і гострих інфарктів міокарда, у порівнянні із введенням в організм тільки однієї із цих діючих речовин. З урахуванням цього в переважному варіанті запропонований у винаході спосіб дозволяє за рахунок спільного введення в організм телмісартану або його поліморфа або солі й симвастатину знизити ризик апоплексичних ударів і гострих інфарктів міокарда в людей або ссавців, які цього потребують, насамперед у людей з явним діабетом типу 2 або з підозрою на предіабетичний стан або з підвищеним ризиком несприятливих серцево-судинних подій або апоплексичних ударів. Крім цього за спостереженнями комбіноване лікування й відповідні композиції, які містять певну кількість симвастатину, який є інгібітором ГМГКоА-редуктази, разом з певною кількістю телмісартану, який є антагоністом ангіотензину II, або його поліморфа або солі, високо активні при регулюванні кров'яного тиску й при регулюванні рівня ліпідів у ссавця. Очікується, що синергетичний ефект від застосування подібної особливої комбінації діючих речовин значно перевищить ефект від застосування відповідних традиційних комбінацій. Під синергетичною комбінацією діючих речовин, призначеною для регулювання кров'яного тиску й регулювання рівня ліпідів, мається на увазі комбінація, яка містить симвастатин і телмісартан або його поліморф або сіль у таких кількостях, яких при застосуванні кожної із цих діючих речовин окремо було б недостатньо для досягнення такої ж терапевтичної дії, яка досягається при введенні в організм обох 81290 18 цих засобів у комбінації між собою, і при яких комбінована дія терапевтичних засобів перевищує сумарну терапевтичну дію, що досягається при використанні кожного із цих терапевтичних засобів окремо в тих же кількостях. Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять телмісартан або одну з його солей у комбінації із симвастатином, а також спосіб одержання таких композицій. Запропоновані у винаході композиції призначені для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних вище захворювань або симптомів і містять телмісартан і симвастатин, необов'язково в сполученні з фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями, а саме, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при профілактиці або терапії цих захворювань або симптомів. Такі комбінації діючих речовин, звичайно разом з однією або декількома допоміжними речовинами, які використовуються в технології приготування лікарських засобів, такими як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію, лактоза, натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення), кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тальк, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози, полівінілацетат, вода, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт або жировмісні речовини, наприклад, отверділий жир, або їх відповідними сумішами переробляють у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Таблетки виготовляють, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з однією або декількома допоміжними речовинами з наступним пресуванням отриманої суміші. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Як приклад допоміжних речовин, які використовуються при виготовленні таблеток, можна назвати інертні розріджувачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, сахароза, карбонат кальцію, фосфат кальцію й лактоза, розпушувачі, такі як натрієва сіль кроскармелози (натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, яка зшита), кросповідон, натрійкрохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (з низьким ступенем заміщення) і кукурудзяний крохмаль, сполучні, такі як полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з іншими похідними вінілу (коповідон), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза й крохмаль, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію й тальк, засоби для забезпечення пролонгованої дії (депо-ефекту), такі як 19 гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози й полівінілацетат, і допущені до застосування у фармацевтиці барвники, такі як оксиди заліза. У всіх аспектах винаходу під антагоністом ангіотензину II телмісартаном мається на увазі сполуки 4'-[2-н-пропіл-4-метил-6-(1метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1ілметил]біфеніл-2-карбонова кислота або її поліморфи або солі, переважно натрієва сіль. Телмісартан уже є на ринку, наприклад, під назвою Micardis®. Телмісартан описаний, наприклад, в ЕР 0502314 й US 5591762. Поліморфні модифікації телмісартану описані, наприклад, в WO 00/43370, US 6358986 й US 6410742. Солі телмісартану описані, наприклад, в WO 03/037876. Так, наприклад, в WO 03/037876 зазначається, що натрієву сіль телмісартану формули a200507992-1.jpg можна вибірково одержувати в кристалічній поліморфній формі за рахунок відповідного вибору технологічних умов. Ця кристалічна форма натрієвої солі телмісартану має температуру плавлення Т=245±5°С (яку визначали диференціальною сканувальною калориметрією з використанням пристрою Mettler-Toledo DSC82 при швидкості нагрівання 10К/хв). Натрієву сіль телмісартану можна одержувати одним із двох методів, які розглянуті нижче в прикладах. У всіх аспектах винаходу під інгібітором ГМГКоА-редуктази симвастатином мається на увазі сполуки 1,2,3,7,8,8а-гексагідро-3,7-диметил-8-[2тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2H-піран-2-іл)етил-1нафталініловий ефір 2,2-диметилмасляної кислоти, який випускається й постачається на ринок, наприклад, під товарним знаком Zocor®. Симвастатин описаний, наприклад, в ЕР 0033538 й US 4444784. Під спільним введенням в організм обох діючих речовин мається на увазі послідовне в часі або одночасне, переважно одночасне, їх введення в організм. При послідовному введенні телмісартан можна вводити в організм до або після введення симвастатину. Діючі речовини можна вводити в організм перорально, трансбукально, парентерально, шляхом інгаляції або ректально або застосовувати місцево, переважно перорально. При парентеральному застосуванні діючі речовини можна вводити в організм шляхом підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньогрудинних ін'єкцій, а також шляхом інфузії. Для перорального введення в організм діючих речовин можна використовувати найрізноманітніші лікарські форми, тобто діючі речовини можна 81290 20 переробляти разом з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями в таблетки, капсули, пастилки, льодяники, порошки, спреї, водні суспензії, мікстури (еліксири), сиропи й т.п. До використовуваних в цих цілях носіїв належать тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища й різні нетоксичні органічні розчинники. Крім цього до складу подібних лікарських форм для перорального застосування можна включати підсолоджувальні й/або смакові речовини, як які можна використовувати різноманітні засоби, звичайно використовувані в цих цілях. У цілому застосовувані відповідно до винаходу діючі речовини повинні бути присутніми у подібних лікарських формах для перорального застосування в таких, вибраних в інтервалі концентрацій від приблизно 0,5 до приблизно 90 мас.% у перерахунку на масу всієї композиції кількостях, які забезпечують одержання необхідних лікарських форм у дозах на один прийом. До інших прийнятних лікарських форм, у вигляді яких можна застосовувати використовувані відповідно до винаходу діючі речовини, належать відомі фахівцям у даній галузі форми приготування й пристрої з контрольованим вивільненням діючої(-их) речовини(речовин). Для перорального введення діючих речовин можна використовувати таблетки, які містять різні носії, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію й фосфат кальцію, разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль або тапіока, альгінова кислота й певні комплексні силікати, а також спільно зі сполучними, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і гуміарабік. Крім цього в складі таблеток можуть використовуватися змащувальні речовини, до яких належать, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк або склади аналогічного типу і які можуть застосовуватися також як наповнювачі в заповнені м'яко- і твердожелатинових капсулах. Сюди ж належать лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального застосування передбачається використовувати водні суспензії й/або мікстури (еліксири), то діючі речовини можна об'єднувати з різними підсолоджувальними або смаковими речовинами, підфарбовуючими засобами або барвниками й необов'язково емульгаторами й/або водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином й їх найрізноманітнішими комбінаціями. Для парентерального застосування можна використовувати розчини діючих речовин у кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі, а також у стерильних водних розчинах відповідних фармацевтично прийнятних солей. Подібним водним розчинам при необхідності треба відповідним чином надавати буферні властивості, а рідкому розріджувачу при необхідності варто надавати ізотонічність додаванням достатніх кількостей кухонної солі або глюкози. Такі особливі водні розчини придатні насамперед для внутрішньовенних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. При цьому стерильні водні середовища можна легко 21 одержувати відомими фахівцям у даній галузі звичайними методами. Так, наприклад, як рідкий розріджувач звичайно використовується дистильована вода. Готовий препарат пропускають через прийнятний бактеріальний (стерилізаційний) фільтр, наприклад, фільтр зі спеченого скла, діатомової землі або неглазурованої порцеляни. До переважних фільтрів такого типу належать фільтри Беркефельда, свічки Шамберлана й фільтри Зейтца (металевий фільтр із асбестоцелюлозними пластинами, які встановлюються в його циліндричній частині), через які рідина прокачується всмоктувальною помпою і зливається в стерильну посудину. При проведенні необхідних для приготування таких ін'єкційних розчинів стадій у ході всього процесу їх одержання слід дотримуватися умов, які забезпечують одержання стерильних кінцевих продуктів. До переліку лікарських форм для трансдермального введення в організм особливих діючих речовин, відповідно їх комбінацій належать, наприклад, розчини, примочки, мазі, креми, гелі, супозиторії, препарати з уповільненим вивільненням діючих речовин і пристрої для цих цілей. До складу подібних лікарських форм входить(-ять) насамперед діюча(-і) речовина(-и), а також можуть входити етанол, вода, речовини, які інтенсифікують проникнення через шкіру, й інертні носії, наприклад, гелеутворювачі, мінеральне масло, емульгатори, бензиловий спирт і т.п. Готові лікарські форми містять симвастатин у кількостях, еквівалентних, наприклад, 2,5-40мг, переважно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 або 40мг, симвастатину. Симвастатин призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від приблизно 0,625мг (або 0,009мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до приблизно 450мг (або 6,43мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від приблизно 1,25мг (0,018мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до приблизно 80мг (1,428мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). При пероральному застосуванні симвастатин найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 2,5мг (0,036мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), приблизно 5мг (0,071мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), приблизно 10мг (0,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) або приблизно 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а безпосередньо на початку курсу лікування - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 10мг. Готові лікарські форми містять телмісартан у кількостях, еквівалентних, наприклад, 20-200мг, переважно 20, 40, 80, 120, 160 або 200мг, телмісартану у формі вільної кислоти. При комбінуванні цієї діючої речовини з HCTZ або хлорталідоном вміст такого діуретику в лікарській формі повинен становити, наприклад, від 10 до 50мг, переважно 50, 25 або 12,5мг. Телмісартан 81290 22 або його поліморфи або солі призначають при пероральному застосуванні в добовому дозуванні від 10мг (або 0,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 500мг (7,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), а при парентеральному застосуванні - у добовому дозуванні, яке дорівнює приблизно 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), переважно призначають перорально у добовому дозуванні від 20мг (0,286мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 100мг (1,429мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). При пероральному застосуванні телмісартан або його поліморфи або солі найбільш переважно призначати в добовому дозуванні, яке становить від 40мг (0,571мг/кг ваги тіла людини масою 70кг) до 80мг (1,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг), або, зокрема, у дозуванні, яке дорівнює приблизно 80мг (1,143мг/кг ваги тіла людини масою 70кг). У переважному варіанті співвідношення (за масою) між симвастатином і телмісартаном або його поліморфами або солями у фармацевтичній комбінації повинне становити від 1:100 до 100:1. У найбільш переважних варіантах симвастатин призначають разом з телмісартаном або його поліморфом або сіллю перорально в наступних добових дозуваннях: 5мг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 5мг симвастатину й 80мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 10мг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 10мг симвастатину й 80мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 40мг телмісартану (або його поліморфа або солі), 20мг симвастатину й 80мг телмісартану (або його поліморфа або солі). Відповідно до одного із переважних варіантів запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять симвастатин у кількості від 0,625 до 450мг і телмісартан у кількості від 10 до 500мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. В інших переважних варіантах запропоновані у винаході фармацевтичні композиції містять симвастатин у кількості від 1,25 до 80мг і телмісартан у кількості від 20 до 100мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. В іншій переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять симвастатин у кількості від 2,5 до 20мг і телмісартан у кількості від 40 до 80мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. У наступній переважній підгрупі запропонованих у винаході фармацевтичних композицій вони містять симвастатин у кількості 5, 10 або 20мг і телмісартан у кількості 40 або 80мг в окремих лікарських формах у дозах на один прийом, необов'язково разом з одним або 23 декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами й/або носіями. Як уже згадувалося вище, даний винахід стосується також застосування телмісартану для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування людини або ссавця з метою профілактики або терапії вказаних вище симптомів, при застосуванні в комбінації із симвастатином. Під таким застосуванням мається на увазі застосування для одержання всіх вищевказаних запропонованих у винаході фармацевтичних композицій. Приклади Приклад 1: Телмісартан, лосартан й ірбесартан не зв'язуються in vitro з лігандзв'язувальним доменом рецептора PPARg Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора PPARg, одержують у вигляді злитого з GST (глутатіон-S-трансфераза) білка в Е.соlі й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205-505 фактора транскрипції людського PPARg2 (див. послідовність у банку генів під номером U79012), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват І й Xho І в експресуючий вектор pGEX-4T-l (фірма Amersham) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів pGEX штамі Е.соlі BL21(DE3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ (ізопропіл-b-D-тіогалактопіранозид) протягом 4 год при 25°С. Після закінчення індукції бактерії центрифугують і порціями виморожують у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР) з рН 7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок GSTPPARg-ЛЗД очищають за допомогою колонки GSTrap (фірма Pharmacia). Елюювання здійснюють додаванням 20-мілімолярного відновленого глутатіону. Фракції, які містять злитий білок GST-PPARg-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТrар (фірма Pharmacia) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка. Білок, який містить лігандзв'язувальний домен (ЛЗД) людського рецептора RXRa, одержують у вигляді білка, злитого з His-міченим білком, в Е.соlі й очищають афінною хроматографією. Із цією метою фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 220-461 фактора транскрипції людського RXRa (див. послідовність у банку генів під номером NM_002957, nt 729-1457), субклонують з використанням додатково введених сайтів рестрикції Ват І й Not І в експресуючий вектор рЕТ28с (фірма Novagen) і контролюють послідовність фрагмента ДНК. Експресія злитого білка відбувається в рекомендованому для векторів рЕТ штамі Е.соlі BL21(DE3) після індукції 0,2-мілімолярним ІПТГ протягом 4 год при 25°С. Після закінчення експресії бактерії центрифугують і порціями виморожують у ЗФР із рН 7,4. Після руйнування в пристрої "френч-прес" розчинений злитий білок His-RXRa-ЛЗД очищають за допомогою хелатувальної колонки НіТrар (фірма 81290 24 Pharmacia). Елюювання здійснюють із використанням 500-мілімолярного імідазолу. Фракції, які містять злитий білок His-RXRa-ЛЗД, знесолюють за допомогою знесолювальної колонки НіТrар (фірма Pharmacia) і шляхом стандартного аналізу визначають концентрацію білка. а) Аналіз методом AlphaScreen Метод AlphaScreen вперше був описаний в Ullmann E.F. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, стор. 5426-5430. У даному прикладі вимірювання проводили за методикою, описаною в Glickman J.F. і ін., J. Biomol. Screen 7, 2002, стор. 3-10. Буфер для аналізу складався з HEPES (N-2гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кислота) з рН 7,4 у концентрації 25мМ, NaCl у концентрації 100мМ, ДТТ (дитіотреїтол) у концентрації 1мМ, 0,1% твіну 20 й 0,1% БСА (бичачий сироватковий альбумін). Злитий білок GST-PPARg-ЛЗД у концентрації 3нМ, біотинілований пептид LXXLL кофактора СВР (відповідає пептиду, описаному на с.218 в Mukherjee R й ін., J. Steroid Biochem. Моl. Biol. 81, 2002, стор. 217-225, з додатковим N-кінцевим цистеїном) у концентрації 15нМ і покриті антитілом до GST кульки-акцептори й покриті стрептавідином кульки-донори (фірма Applied Biosystems) у кількості по 10мкг/мл протягом 4 год інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 12,5мкл у присутності тестованої речовини в різних концентраціях (у ДМСО). Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 1 об.%. Як фоновий контроль (NSB) служив 1%-ний розчин ДМСО. Вимірювання проводили у вимірювальному приладі Packard Fusion. Концентрація, М NSB 1,00x10-8 3,00x10-8 1,00х10-7 3,00х10-7 1,00x10-6 3,00x10-6 1,00x10-5 5,00x10-5 MM 619 Телмісартан станд. відхил. 21 642 606 644 677 720 847 1111 На відміну від росиглітазону, відомого з літератури агоніста PPARg зі зв'язуванням у ЛЗД, у присутності телмісартану, лосартану й ірбесартану, використовуваних у зростаючих концентраціях (аж до 50мкМ), не відбувається безпосередня активація ЛЗД рецептора PPARg і ніяке пов'язане із цим значне поповнення пептиду LXXLL. б) SPA-аналіз Опис формату проведення SPA-аналізу ("Scintillation Proximity Assay") можна знайти в Mukherjee R. і ін., J. Steroid Biochem. Моl. Biol. 81, 2002, стор. 217-225. Використовуваний буфер для аналізу складався із трис із рН 7,5 у концентрації 41 10 56 14 35 82 135 25 81290 20мМ, КСl у концентрації 25мМ, ДТТ у концентрації 10мМ й 0,2% тритону Х-100. Злитий білок GSTPPARg-ЛЗД у концентрації 30нМ, злитий білок HisRXRa-ЛЗД у концентрації 30нМ, антитіло до GST (1:600, фірма Amersham Pharmacia), 0,25мг покритих протеїном А кульок з полівінілтолуолу, які зв'язують антитіла, для SPA-аналізу (фірма Amersham Pharmacia) і мічений 3Н-ізотопом росиглітазон у концентрації 30нМ протягом 5 год інкубували при кімнатній температурі в загальному об'ємі 100мкл із різними розведеннями тестованих речовин. Як фоновий контроль (NSB) замість радіоактивного росиглітазону додавали немічений росиглітазон у концентрації 10мкМ, а як речовину, якій відповідає максимальне значення (Вmах), замість тестованої речовини додавали використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО. Після закінчення інкубації дослідні суміші центрифугували протягом 5хв при 2000об/хв у центрифузі Hettich Universal 30Rf й аналізували за допомогою приладу Packard TopCount NXT. Концентрація, М NSB Bmax 1,00х10-7 3,00х10-7 1,00x10-6 3,00x10-6 1,00x10-5 3,00x10-5 1,00x10-4 MM 217 911 837 802 818 818 703 691 545 Телмісартан станд. відхил. 9 15 49 28 27 20 30 222 18 На відміну від безпосередніх агоністів рецептора PPARg, які зв'язуються з його ЛЗД, навіть у присутності високих надлишкових кількостей телмісартану, лосартану або ірбесартану не відбувається залежне від концентрації витиснення радіоактивного росиглітазону з зв'язувальної “кишені”. в) ЯМР-дослідження На відміну від безпосереднього ліганду рецептора PPARg, наприклад, росиглітазону, при 15 вимірюванні N-TROSY-спектра лігандзв'язувального домену рецептора PPARg у присутності телмісартану ця тестована речовина не взаємодіє з амінокислотами зв'язувальної «кишені". Амінокислоти зв'язувальної «кишені" мають у присутності тестованих речовин те ж місце розташування, що й під час відсутності ліганду. Приклад 2: Одержання лінії клітин, стабільно трансформованих послідовністю, яка кодує рецептор PPARg з репортерним геном Фрагмент ДНК, який кодує амінокислоти 205505 фактора транскрипції людського PPARg2 (відповідає нуклеотидам 703-1605 послідовності в банку генів під номером U79012), вбудовують із використанням додатково введених сайтів рестрикції Ваm І й Hind III у сайт вектора pFA-CMV (фірма Stratagene), що представляє собою сайт 26 множинного клонування, і перевіряють послідовність. Отримана плазміда рFАСМV/hРРАRg2-ЛЗД кодує N-кінець лігандзв'язувального домену рецептора PPARg у тій же рамці зчитування, що й рамка зчитування ДНК-зв'язувального домену білка Gal4. Ця плазміда додатково кодує резистентність до неоміцину. Клітини лінії СНО-К1 (АТСС CCL-61) спільно трансфектують плазмідами рFА-СМV/hРРАRg2ЛЗД й pFR-Luc (фірма Stratagene). Плазміда pFRLuc кодує ген люциферази під контролем п'ятикратно повторюваної зв'язувальної ділянки дріжджового білка Gal4. Трансфекцію здійснюють із використанням ліпофектаміну 2000 відповідно до інструкції виробника. Після трансфекції клітини культивують у середовищі Хема F12, доповненому 10% фетальної телячої сироватки, у присутності G-418 у кількості 0,5мг/мл. Після шостигодинного культивування клітини пасивують і витримують у культуральному середовищі протягом наступних 10 днів. Отримані резистентні до неоміцину колонії збирають під мікроскопом, окремо переносять у Ірбесартан Лосартан лунки 96-лункових планшетів і культивують у них. MM станд. відхил. MM станд. відхил. лінії Таким шляхом одержують різні 217 9 217 плазмідами, які в них 9 трансформованих клітин із містяться, (наприклад, клон №10, 11, 13 і т.д.), які 911 15 911 15 (клітини) 54залишають915 у культуральному 913 43 середовищі. 810 49 835 11 Клітини отриманих ліній досліджують на 815 51 901 гена люциферази 10 предмет індуцибельності 779 агоністом 26рецептора 814 PPARg, 53 наприклад, росиглітазоном, реакція яких на 46 стимуляцію 723 37 787 агоністом 40 рецептора 784 PPARg проявляється в 648 96 підвищеному люциферазному сигналі. 510 81 611 17 Приклад 3: Телмісартан, лосартан й ірбесартан активують рецептор PPARg у клітинах Клітини лінії СНО-К1, які є похідними трансформованого клону №11 із приклада 2, висівають в 96-лункові плоскодонні планшети із щільністю 3х104 клітин/200мкл/лунку й культивують протягом ночі в середовищі Хема F12, доповненому 10% фетальної телячої сироватки й G-418 у кількості 0,5мг/мл. Через 24 год середовище заміняють на аналогічне, але без додавання до нього G-418. Тестовані речовини розчиняють у прийнятному розчиннику, наприклад, у ДМСО, до концентрації, в 100 разів перевищуючої необхідну, а потім розводять у попередньо поміщеному у культуральний планшет середовищі, зменшуючи концентрацію в 100 разів. Фоновим контролем служить використовуваний розчинник, наприклад, ДМСО, у такій же концентрації. Через 24 год після додавання тестованої речовини супернатанти видаляють, а клітини двічі промивають промивним буфером порціями по 150мкл (що містить трицин у концентрації 25мМ й MgSO4 у концентрації 16,3мМ, рН 7,8). Після промивання до кожної дослідної суміші додають по 50мкл промивного буфера з 150мкл буферу для аналізу, що містить люциферазу, (що містить трицин у концентрації 25мМ, ЕДТК у концентрації 0,5мМ, NaTPP у концентрації 0,54мМ, MgSO4 у концентрації 16,3мМ, АТФ у концентрації 1,2мМ, люциферин у 27 концентрації 0,05мМ, 2-меркаптоетанол у концентрації 56,8мМ й 0,1% тритону Х-100, рН 7,8). Люмінесценцію вимірюють за допомогою приладу Packard TopCount NXT після п'ятихвилинної витримки. Люциферазну активність обчислюють інтегруванням відносних світлових одиниць (ВСІ) за першими десятьма секундами після початку вимірювання. 81290 28 просівають через сито з розміром комірок 0,8мм і після додавання стеарату магнію переробляють у гравітаційному змішувачі в порошкоподібну суміш. Потім із цієї суміші діючих речовин і допоміжних речовин у таблетувальному пресі (наприклад, Korsch EK0 або Fette P1200) пресують таблетки. Таким шляхом одержують таблетки наступного складу, у яких кількість натрієвої солі телмісартану, яка міститься в одній таблетці, еквівалентна 80мг телмісартану у формі вільної Телмісартан Ірбесартан Лосартан Росиглітазон кислоти: Концентрація, станд. станд. станд. стан д. М MM MM MM MM відхил. відхил. відхил. відхил. Кількість у мг в % Інгредієнт NSB 466 188 466 188 466 188 741 141 одній таблетці -8 1,00x10 2761 178 натрієва сіль 83,417 13,903 3,00х10-8 8256 708 телмісартану 1,00x10-7 35265 2947 гідрохлортіазид 12,500 2,083 3,00х10-7 760 255 491 70 874 475 86859 6139 сорбіт 494,483 82,414 червоний оксид 1.00x10-6 2859 455 657 65 589 70 106252 30018 0,600 0,100 заліза 3,00х10-6 24498 2290 1028 342 672 88 143232 14064 стеарат магнію 9,000 1,500 1,00x10-5 61397 7853 3292 556 709 163 150989 24245 -5 Усього 600,000 100,000 3,00х10 58790 2055 22133 4202 3271 585 1,00x104 29600 6936 11322 1668 Натрієва сіль телмісартану таблеток трьох партій після перемішування протягом 30хв Отримані результати свідчать про те, що (75об/хв) розчиняється в 900мл 0,1-молярного антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан фосфатного буфера з рН 7,5 на 92±1,5%, 96±1,8%, викликає особливо сильну активацію метаболічних відповідно 100±1,0%. Гідрохлортіазид після шляхів за участю PPARg у лінії клітин, перемішування протягом 30хв (100об/хв) трансформованих послідовністю, яка кодує розчиняється в 900мл 0,1-молярної НСІ на рецептор PPARg з репортерним геном. Активація 69±6,3%, 72±2,1%, відповідно 78±1,8%. іншими антагоністами рецептора ангіотензину II, Приклад 5: Одержання кристалічної натрієвої такими як лосартан й ірбесартан, відбувається солі телмісартану виходячи з телмісартану лише при більш високих концентраціях тестованих Як вихідний матеріал для одержання речовин і проявляється в меншому ступені. кристалічної натрієвої солі телмісартану може Приклад 4: Приклади композицій (лікарських використовуватися телмісартан у формі вільної форм) кислоти, яку одержують традиційним методом Таблетка 1 (наприклад, згідно із ЕР 0502314). Шляхом безпосереднього пресування 154,4г телмісартану суспендують у відповідній натрієвої солі телмісартану з допоміжними реакційній посудині в 308,8мл толуолу, отриману речовинами й стеаратом магнію одержують суспензію об'єднують із 27,8г 44,68%-ного розчину таблетки наступного складу: гідроксиду натрію й 84,9мл етанолу, нагрівають до Компоненти Кількість у мг 78°С і витримують при цій температурі протягом натрієва сіль телмісартану 41,708 приблизно 30хв. Потім суміш фільтрують. Після маніт 149,542 цього фільтр, якщо на ньому залишилася велика мікрокристалічна целюлоза 50,000 кількість затриманої ним твердої речовини, можна натрієва сіль кроскармелози 5,000 при необхідності промити сумішшю з 61,8мл стеарат магнію 3,750 толуолу й 15,3мл етанолу. Усього 250,000 В іншу реакційну посудину заливають 463,2мл Таблетка 2 толуолу й нагрівають зі зворотним холодильником. Шляхом безпосереднього пресування Потім до толуолу при температурі його кипіння натрієвої солі телмісартану з допоміжними повільно додають отриманий описаним вище речовинами й стеаратом магнію одержують методом фільтрат й одночасно піддають таблетки наступного складу: азеотропній перегонці. Після додавання всієї Компоненти Кількість у мг кількості фільтрату додатково додають розчин, натрієва сіль телмісартану 83,417 можливо отриманий при промиванні фільтра, і сорбіт 384,083 знову піддають азеотропній перегонці. Далі суміш полівідон К25 25,000 продовжують переганяти доти, поки температура стеарат магнію 7,500 не досягне 103°С. Після цього суспензії дають Усього 500,000 охолонути до навколишньої температури. Таблетка 3 Отримані кристали відокремлюють вакуумУ гравітаційному змішувачі змішують фільтрацією, промивають 154,4мл толуолу й гідрохлортіазид, натрієву сіль телмісартану, сорбіт сушать при 60°С у сушильній шафі із циркуляцією і червоний оксид заліза (барвник), отриману суміш повітря. 29 Вихід: 154,6г (96%) безбарвних кристалів. C33H29N4O2Na × 0,5H2O: Н розр.: N 10,25 С 72,515,72 Н виявл.: N 10,21 С 72,575,69 Приклад 6: Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану виходячи з гідрохлориду телмісартану 1. Одержання гідрохлориду телмісартану 411г трет-бутил-4'-[[2-н-пропіл-4-метил-6-(1метилбензимідазол-2-іл)бензимідазол-1іл]метил]біфеніл-2-карбоксилату суспендують в 822мл льодяної оцтової кислоти й об'єднують із 213г концентрованої водної соляної кислоти (37%ної). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Далі відганяють приблизно 640мл розчинника. Отриманий залишок повільно об'єднують із приблизно 620мл води з температурою 50-60°С. Цю суміш змішують із 20г активованого вугілля (наприклад, марки Norit SX 2 Ultra). Отриману суміш перемішують протягом приблизно 10хв при постійній температурі. Отриманий після фільтрації осад тричі промивають 25мл льодяної оцтової кислоти й приблизно 620мл води. Отриманий фільтрат знову нагрівають до температури приблизно 50-60°С і змішують із приблизно 2л води. Утворені після перемішування протягом приблизно 12 год при температурі близько 23°С кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією й двічі промивають приблизно 500мл води й однократно приблизно 900мл ацетону, після чого сушать при температурі близько 60°С. Вихід: 367г (92,5%) безбарвних кристалів з температурою плавлення 278°С. 2. Одержання кристалічної натрієвої солі телмісартану з гідрохлориду телмісартану 55,1г гідрохлориду телмісартану розчиняють в 110,2мл толуолу, 5,5мл води й 55,1мл ізопропанолу. Цю суміш об'єднують із 36,9г метоксиду натрію (30%ного в метанолі) і 2,75г активованого вугілля (наприклад, марки Norit SX 2 Ultra). Після цього суміш нагрівають приблизно до 75°С. Далі при постійній температурі протягом приблизно 30хв відганяють приблизно 50мл суміші розчинників. Отриману суспензію фільтрують. Залишок промивають приблизно 20мл толуолу. Фільтрат об'єднують із приблизно 5мл води й приблизно 150мл толуолу. Отриману суміш нагрівають зі зворотним холодильником. При цьому азеотропно відганяють приблизно 150мл суміші розчинників (поки температура не досягне 102°С). Потім суміш залишають кристалізуватися на 1 год при 100°С. Отримані кристали відокремлюють вакуумфільтрацією, промивають приблизно 50мл толуолу й сушать при температурі близько 60°С. Вихід: 53,6 г (99%) безбарвних кристалів. C33H29N4O2Na × 0,5H2O: розр.: С 72,51 Н 5,72 виявл.: С 72,44 Н 5,68 81290 N 10,25 N 10,20 30