N-(2-гідроксіетил)-n-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензамід, спосіб його отримання (варіанти), фармацевтична композиція та застосування його для пригнічення болю або для лік

Реферат: Винахід стосується N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4іліден)метил)бензаміду, його фармацевтично прийнятньої солі або їх суміші, а також фармацевтичної композиції, способу лікування захворювань та способу отримання N-(2гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду та його інтермедіатів. UA 97648 C2 (12) UA 97648 C2 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід стосується нових сполук, способу отримання сполук та пов'язаних з ними інтермедіатів, застосування сполук та фармацевтичних композицій, що їх містять. Сполуки є корисними у терапії, та зокрема для лікування болю, тривожності та депресії. Дельта ("δ") рецептор ідентифікований, як такий, що грає роль у багатьох функціях організму, як-то ноцицептивна, моторна, та серцево-судинних системах, а також у регуляції емоцій. Ліганди для δ-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування, як аналгетики, анксіолітики, та/або, як антигіпертензивні засоби. Ліганди для 5-рецептору також, як показано, виявляють імуномодуляторні активності. Ідентифікація принаймні трьох відмінних сукупностей опіоїдних рецепторів (μ, δ та κ) є зараз добре встановленою та усі три є виявленими центральній та периферійній нервових системах багатьох видів, охоплюючи людину. Аналгезію та протитривожність спостерігали на різних тваринних моделях, коли активовано один або більше з цих рецепторів. Загалом, селективні ліганди δ-рецептору мають переваги над неселективними лігандами опіоїдних рецепторів стосовно створення меншої побічної Дії. Багато сполук δ-агоністів, що ідентифіковані у рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони потерпають від поганої фармакокінетики та не є анксіолітиками або аналгетиками, при застосуванні системними шляхами. Публікація РСТ WO 01/74806 описує деякі δ-агоністи. Однак, ще є необхідність у поліпшених δ-агоністах. Ми зараз несподівано знайшли, що деякі сполуки виявляють одну або більше поліпшених властивостей, тобто поліпшену потужність δ-агоністу, in vivo потужність, фармакокінетику, біозасвоюваність, in vitro стабільність, in vivo стабільність, проникність у мозок, та/або нижчу токсичність. Описаним тут є N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4іліден)метил)бензамід. Також описаним тут є N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензамід, його фармацевтично прийнятні солі, їх проліки, їх сольвати, та/або їх суміші. Крім того описаним тут є трет-бутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилат. Крім того описаним тут є N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8іл)метил)бензамід. Також крім того описаними тут є способи отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензамід, трет-бутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилат, та N-(2-гідроксіетил)-Nметил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8-іл)метил)бензамід. Також крім того описано тут фармацевтичну композицію, що містить -(2-гідроксіетил)-Nметил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензамід, його фармацевтично прийнятні солі, їх проліки, їх сольвати, та/або їх суміші, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. Крім того також описаним тут є спосіб терапії (пригнічення) болю, тривожності, депресії, депресії з компонентом тривоги, та/або хвороби Паркінсона у теплокровної тварини, що полягає у застосуванні до вказаної тварини при необхідності такої терапії терапевтично ефективної кількості N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4іліден)метил)бензаміду, його фармацевтично прийнятних солей, їх проліків, їх сольватів, та/або їх сумішей. Особливості та переваги заявленого винаходу можуть бути більш легко зрозумілими спеціалістам з наступного детального опису. Слід розуміти, що деякі особливості заявленого винаходу, описані вище та нижче у контексті окремих втілень, можна також комбінувати для утворення одиничного втілення. Навпаки, різні особливості заявленого винаходу, описані у контексті одиничного втілення, можна також комбінувати для утворення їх субкомбінацій. Якщо конкретно не вказане інше, посилання в однині можуть також охоплювати множину. Втілення, ідентифіковані тут як зразкові, є ілюстративними, але без обмеження. Якщо не вказане інше, будь-який гетероатом з невірною валентністю мають атоми гідрогену, достатні для вірної валентності. Визначення, представлені тут, мають перевагу перед визначеннями, представленими у будь-якому патенті, патентній заявці, та/або публікації патентної заявки, що уведено тут як посилання. "Теплокровна тварина" охоплює людину. 1 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "захищений" означає сполуку, захищену аміно-захисною групою. Наприклад, захищеним N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензамідом є N(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензамід, що має принаймні одну аміногрупу, захищену аміно-захисною групою. Термін "аміно-захисна група" стосується групи, здатної приєднуватися до аміногрупи, щоб попереджувати реакції, що відбуваються будь-де на молекулі, що містить аміногрупу. Прийнятні аміно-захисні групи, охоплюють, але без обмеження, наприклад, аміно-захисні групи описані у «Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991. Аміно-захисна група може, наприклад, бути захисною групою типу уретану (карбаматна захисна група), охоплюючи, але без обмеження, арилалкілоксикарбоніли, як-то, наприклад, бензилоксикарбоніл; та алкоксикарбоніли, як-то, наприклад, метоксикарбоніл та третбутоксикарбоніл. Звичайно, аміно-захисною групою є трет-бутокси карбоніл. Згідно з одним аспектом винахід стосується N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл (1(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду, його фармацевтично прийнятних солей, їх проліків, їх сольватів, та їх сумішей. В одному втіленні сполука заявленого винаходу може бути вибраною з N-(2-гідроксіетил)-Nметил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду, його фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів, та їх сумішей. У ще одному втіленні сполука заявленого винаходу може бути вибраною з N-(2гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду, його фармацевтично прийнятних солей та їх сумішей. У наступному втіленні сполука заявленого винаходу може бути вибраною з N-(2гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду. Слід також розуміти, що деякі сполуки заявленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад гідратованій, а також несольватованій формах. Слід також розуміти, що заявлений винахід стосується усіх таких сольватованих форм сполуки. У рамках заявленого винаходу є також солі сполуки. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполуки заявленого винаходу можна отримувати, застосовуючи стандартні способи, добре відомі у рівні техніки, наприклад реакцією достатньо основної сполуки, наприклад алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, отримуючи фізіологічно прийнятний аніон. Може також бути можливим робити сіль відповідного лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужноземельного металу (як-то кальцій) обробкою сполукою заявленого винаходу, що має відповідно кислотний протон, як-то карбонова кислота або фенол, одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужноземельного металу (як-то етоксид або метоксид), або відповідно основного органічного аміну (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім звичайною очисткою. В одному втіленні сполук вище можна перетворити в її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, особливо, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуєнсульфонат. Сполуки заявленого винаходу є корисними у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то, наприклад, хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль, викликаний ревматоїдним артритом, мігрень, вісцеральний біль тощо. Цей перелік, однак не є вичерпним. Сполуки заявленого винаходу є корисними у лікуванні тривожності, як-то, наприклад, панічний розлад, панічний розлад без агорафобії, панічний розлад з агорафобією, агорафобія без історії панічного розладу, специфічна фобія, соціальна фобія, соціальний розлад з компонентом тривожності, обсесивно-компульсивний розлад, пов'язані зі стресом розлади, пов'язаний з посттравматичним стресом розлад, гострий розлад зі стресом, генералізований розлад з компонентом тривожності, або генералізований розлад з компонентом тривожності внаслідок загального медичного стану. Принаймні одне втілення заявленого винаходу є корисним для лікування депресії, як-то, наприклад, депресія з компонентом тривоги, глибокий депресивний розлад, дистимічний розлад, біполярна депресія та/або біполярна манія, біполярний І з манією або без неї, депресивні або змішані епізоди, біполярний II, циклотимічний розлад, розлад настрою внаслідок загального медичного стану, епізоди з манією, асоційовані з біполярним розладом, та змішані епізоди, асоційовані з біполярним розладом. Сполуки заявленого винаходу є корисними для лікування діареї, депресії, тривожності та/або пов'язаних зі стресом розладів, як-то пов'язані з посттравматичним стресом розлади, панічного розладу, генералізованого розладу з компонентом тривожності, соціальної фобії, та обсесивно-компульсивного розладу, нетримання сечі, передчасної еяколяції, різних психічних 2 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороб, кашлю, набряку легень, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, запору, функціональних шлунково-кишкових розладів, як-то синдром подразненого кишечнику та функціональної диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного поранення мозку, інсульту, серцевого захисту після інфаркту міокарду, поранення спинного мозку та згубної звички до ліків, охоплюючи лікування зловживання алкоголем, нікотином, опіоїдами та іншими ліками, та розладів симпатичної нервової системи наприклад гіпертензії. Сполуки заявленого винаходу є корисними, як імуномодулятори, особливо для автоімунних хвороб, як-то артрит, для трансплантатів шкіри, трансплантатів органів та подібних хірургічних потреб, для колагенових хвороб, різних алергій, для застосування, як протипухлинних засобів та противірусних засобів. Сполуки заявленого винаходу є корисними у станах хвороб, де є переродження або дисфункція опіоїдних рецепторів. Це може охоплювати застосування мічених ізотопами сполук заявленого винаходу у діагностиці та візуалізації, як-то позитронна емісійна томографія (PET). Сполуки заявленого винаходу є корисними, як аналгетик для застосування при загальній анестезії та контролі анестезії. Комбінації засобів з відмінними властивостями є часто застосовуваними для балансування ефектів, необхідних для підтримування стану анестезії (наприклад, амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Охоплено у цій комбінації, інгаляційні анестетики, снодійні, анксіолітики, невром'язові блокатори та опіоїди. У рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки, визначеної вище, для виробництва медикаменту. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу для виробництва медикаменту для терапії болю, охоплюючи, але без обмеження,: гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, біль у спині, біль при раку та вісцеральний біль. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу для виробництва медикаменту для терапії тривожності, охоплюючи, але без обмеження,: панічний розлад, панічний розлад без агорафобії, панічний розлад з агорафобією, агорафобія без історії панічного розладу, специфічна фобія, соціальна фобія, соціальний розлад з компонентом тривожності, обсесивно-компульсивний розлад, пов'язаний з посттравматичним стресом розлад, гострий розлад зі стресом, генералізований розлад з компонентом тривожності, або генералізований розлад з компонентом тривожності внаслідок загального медичного стану. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу для виробництва медикаменту для терапії депресії, як-то, наприклад, глибокий депресивний розлад, дистимічний розлад, біполярна депресія та/або біполярна манія, біполярний І з манією або без неї, депресивні або змішані епізоди, біполярний II. циклотимічний розлад, розлад настрою внаслідок загального медичного стану, епізоди з манією, асоційовані з біполярним розладом, або змішані епізоди, асоційовані з біполярним розладом. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу для виробництва медикаменту для терапії депресії з компонентом тривоги. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу для виробництва медикаменту для терапії хвороби Паркінсона. Також у рамках заявленого винаходу є застосування будь-якої сполуки заявленого винаходу, для виробництва медикаменту для лікування будь-якого зі станів, обговорених вище. Ще одним аспектом заявленого винаходу є спосіб лікування суб'єкту, який потерпає від будь-якого зі станів, обговорених вище, згідно з яким ефективну кількість сполуки заявленого винаходу, застосовують до пацієнта при потребі такого лікування. Тому, винахід стосується сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище, для застосування у терапії. У контексті опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо не вказане інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно. Термін "терапія" у контексті заявленого винаходу крім того охоплює застосування ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, для пом'якшення вже існуючого стану хвороби, гострого або хронічного чи повторюваного стану Це визначення також охоплює профілактику для попередження повторюваних станів та безперервну терапію хронічних розладів. У ще одному втіленні сполуку згідно з заявленим винаходом, або фармацевтичну композицію або композицію, що містить принаймні одну сполуку заявленого винаходу, можна застосовувати спільно, одночасно, послідовно або окремо з принаймні одною іншою фармацевтично активною сполукою, вибраною з наступного: (і) антидепресанти, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, агомелатин, амітриптилін, амоксапін, бупропіон, циталопрам, кломіпрамін, дезипрамін, доксепіп дулоксетин, елазонан, 3 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 есциталопрам, флувоксамін, флуоксетин, гепарон, іміпрамін, іпсапарон, мапротилін, портриптилін, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилін, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сетралін, сибутрамін, тіонізоксетин, транілципромаїн, тразодон, триміпрамін, венлафаксин і їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (іі) атипові антипсихотичні засоби, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, кветіапін та його фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (ііі) антипсихотичні засоби, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, амісульприд, арипіпразол, азенапін, бензізоксидил, біфепрунокс, карбамазепін, клозапін, хлорпромазин, дебензапін, дивалпроекс, дулоксетин, есзопіклон, галоперидол, ілоперидон, ламотригін, локсапін, мезоридазин, оланзапін, паліперидон, перлапін, перфеназин, фенотіазин, фенілбутилпіперидин, пімозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сульпірид, супроклон, суриклон, тіоридазин, трифлуореразин, триметозин, валпроат, валпроєва кислота, зопіклон, зотепін, зипразидон та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (ιν) анксіолітики, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, алнезпарон, азапарони, бензодіазепінв, барбітурати, як-то адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспарон, клоназепам, клоразепат, хлордіазепоксид, супразепам, діазепам, дифенгідрамін, естазолам, фенобам, флунітразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мідазолам, нітразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепіпам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (ν) антиконвульсанти, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, карбамазепін, валпроат, ламотрогін, габапентин, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (vi) терапія хвороби Альцгеймера, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, донепезил, мемантин, такрин, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (vii) терапія хвороби Паркінсона, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, депреніл, Lдопа, Requip, Mirapex, інгібітори МАОВ (тобто селегін та разагілін), інгібітори соmР (тобто Tasmar), інгібітори А-2, інгібітори перепоглиннання допаміну, антагоністи NMDA, агоністи нікотину, агоністи допаміну, та інгібітори нейронної нітроген-оксид-синтази, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (viii) терапія мігрені, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, алмотриптан, амантадин, бромкриптин, бутальбітал, каберголін, дихлоральфеназон, елетриптан, фроватриптан, лізурид, наратриптан, перголід, праміпексол, ризатриптан, ропінірол, суматриптан, золмітриптан, зомітриптан, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (іх) терапія інсульту, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, абциксимаб, активаз, NXY059, цитиколін, кробенетин, десмотеплаз, репінотан, траксопродил, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (х) терапія нетримання сечі, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, дарафенацин, фалвоксат, оксибутинін, пропіверин, робазолзотан, золіфенацин, толтеродин, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хі) терапія невропатичного болю, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, габапентин, лідодерм, прегаблін, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хіі) терапія ноцицептивного болю, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, целекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, парацетамол, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хііі) терапія безсоння, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, агомелатин, алобарбітал, алонімід, амобарбітал, бензоктамін, бутабарбітал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, есзопіклон, етхлопвінол, етомідат, глютетимід, галазепам, гідроксизин, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, метаквалон, мідафлур, нізобамат, пентобарбітал, фенобарбітал, пропофол, рамелтеон, ролетамід, триклофос, секобарбітал, залеплон, золіпідем, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; та (xiv) стабілізатори настрою, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, карбамазепін, дивалопроекс, габапентин, ламотригін, літій, оланзапін, кветіапін, валпроат, валпроєва кислота, верапаміл, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти. Така комбінація продуктів застосовує сполуки цього винаходу у межах доз, описаних тут, та іншу фармацевтично активну сполуку або сполуки у затверджених межах доз, описаних у підхожих публікаціях. У застосуванні для терапії у теплокровної тварини, як-то людини, сполуку заявленого винаходу можна застосовувати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, охоплюючи пероральний, внутрішньом'язовий, підшкірний, місцевий, інтраназальний, 4 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інтраперитонеально, інтраторакальний, внутрішньовенний, епідуральний, інтратекальний, інтрацеребровентрикулярний та ін'єкцією у суглоби. В одному втіленні заявленого винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим. "Терапевтично ефективна кількість" та/або межа дозування для сполуки заявленого винаходу може бути визначеною спеціалістом за відомими критеріями, охоплюючи вік, масу та реакцію пацієнта, та інтерпретованою у контексті хвороби яку лікують та/або попереджують. Зразкові одиничні або поділені дозовані кількості для ссавця може бути приблизно від 0,05 до приблизно 300 мг/кг/добу. Певний рівень доз та частота дозування для будь-якого певного суб'єкту, однак, може варіювати та загалом залежить від багатьох факторів, охоплюючи, але без обмеження, наприклад, біозасвоюваність сполук заявленого винаходу у застосовуваній формі; метаболічну стабільність та тривалість дії певних сполук заявленого винаходу; вид, вік, масу тіла, загальне здоров'я, стать, та харчування суб'єкту; режим та час застосування; швидкість виділення; комбінацію ліків; та суворість певного стану.; та будь-які інші фактори, що звичайно приймає до уваги лікар при визначенні індивідуального режиму та рівню дозування, що є найприйнятнішим для певного пацієнта. Додатково запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу, її сольвати, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. Конкретно запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу, її сольвати, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, більш конкретно для терапії болю та тривожності. Крім того запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу, її сольвати, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-якому зі станів, обговорених вище. До того ж запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу, її сольвати, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії депресії. Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу, інертні, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими та рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, облатки та супозиторії. Твердий носій може бути одною або більше речовинами, котрі можуть також діяти як розріджувачі, смакові засоби, солюбілізатори, мастила, засоби суспендування, зв'язуючі, або засоби руйнування таблеток; він може тако ж бути інкапсулювальним матеріалом. У порошках носієм є мілко подрібненим твердим матеріалом, котрий є у суміші з мілко подрібненою сполукою заявленого винаходу, або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості у придатних пропорціях та пресують до потрібної форми та розміру. Для отримання композицій супозиторіїв, низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло какао спершу плавлять та активний інгредієнт диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форми зручного розміру та дозволяють охолонути та затверднути. Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту із інкапсулювальним матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з іншими носіями або без них) є оточеним носієм, котрий є тому в асоціації із ним. Подібним чином є охопленими облатки. Таблетки, порошки, облатки та капсули можуть бути застосовуваними як тверді дозовані форми, придатні для перорального застосування. Рідкі форми композицій охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, придатними для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині у водно-пропіленгліколевому розчині. Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням барвників, смакових засобів, стабілізаторів, та згущувальних засобів, як потрібно. Водні суспензії для перорального застосування можна робити диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді разом з в'язким матеріалом, 5 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші засоби суспендування, відомі у фармацевтиці. Залежно від режиму застосування, фармацевтична композиція переважно містить від 0,05 до 99 мас%, більш переважно від 0,10 до 50 мас%, сполуки заявленого винаходу, усі відсотки є на основі загальної композиції. Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід стосується способу отримання сполук заявленого винаходу. В одному втіленні винахід стосується способу отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду, що полягає у реакції N-(2гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензамід із 4тіазолкарбоксальдегіду у присутності відновнику, як-то натрій триацетоксиборогідрид, або натрій борогідрид. У ще одному втіленні винахід стосується способу отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду, що полягає у реакції захищеного 4-(бром-{4[(2-гідроксіетил)-метил-карбамоїл]-феніл}-метилен)-піперидину із 8-хінолінбороновою кислотою для утворення захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)бензаміду, та знятті захисту з вказаного захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду. У певному втіленні вказаний захищений 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)-метил-карбамоїл]феніл}-метилен)-піперидин є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. У певному втіленні вказаний захищений N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліденхінолін-8-іл-метил)-бензамід є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. У наступному втіленні винахід стосується способу отримання захищеного 4-(бром-{4-[(2гідроксіетил)-метил-карбамоїл]-феніл}-метилен)-піперидин, що полягає у реакції 2(метиламіно)етанолу із захищеним 4-[бром-(4-карбокси-феніл)-метилен]-піперидином. У певному втіленні вказаний захищений 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)-метил-карбамоїл]феніл}-метилен)-піперидин є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. У певному втіленні вказаний захищений 4-[бром-(4-карбокси-феніл)-метилен]-піперидин є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. Ще одне втілення стосується способу отримання захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду, що полягає у реакції захищеного 4-(бром-{4[(2-гїдроксіетил)-метил-карбамоїл]-феніл}-метилен)-піперидину з 8-хінолінбороновою кислотою. Ще одне втілення стосується способу зняття захисту з захищеного N-(2-гідроксіетил)-Nметил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду для утворення N-(2-гідроксіетил)-Nметил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду. Ще одне наступне втілення стосується реакції N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензаміду з тіазол-4-карбальдегідом для утворення N-(2-гідроксiетил)N-метил-4-(хiнолiн-8-iл(1-(тiазол-4-iлметил)пiперидин-4-іліден)метил)бензаміду. В одному втіленні вказаний захищений N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліденхінолін-8-іл-метил)-бензамід є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. У ще одному втіленні вказаний захищений 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)-метил-карбамоїл]феніл}-метилен)-піперидин є захищеним трет-Вос у позиції 1 піперидину. Ще одне наступне втілення стосується способу отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду, що полягає у реакції 2(метиламіно)етанолу із 4-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іліден)бромметил)бензойною кислотою для утворення трет-бутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)бромметилен)піперидин-1-карбоксилату; реакції трет-бутил 4-((4-(N-(2гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)бромметилен)піперидин-1-карбоксилату з 8хінолінбороновою кислотою для утворення трет-бутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилату; зняття захисту з третбутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1карбоксилату для утворення N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8іл)метил)бензаміду; та реакції N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8іл)метил)бензаміду з тіазол-4-карбальдегідом для утворення N-(2-гідроксіетил)-Nметил-4(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду. Ще одне втілення стосується трет-бутил 4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилату. Ще одне втілення стосується N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8іл)метил)бензаміду. 6 UA 97648 C2 5 Взагалі, сполуку заявленого винаходу можна отримувати згідно з наступними схемами та/або способами з нижченаведених прикладів. Розчинники, температури, тиски та інші умови реакцій можуть бути легко вибраними спеціалістом. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можна легко отримувати спеціалістам. Комбінаторні способи можна застосовувати для отримання сполук, наприклад, де інтермедіати виявляють групи, придатні для цього. Схема 1 10 15 20 25 30 35 де Ρ - аміно-захисна група. Етап 1 Сполуки формули III можна отримувати реакцією сполуки формули II, котру можна отримувати способом для сполуки 5 у WO 2001/074806, з 2-(метиламіно)етанолом у присутності каталізатору, як-то, наприклад, N-метилморфоліну та диметиламінопіридину; розчиннику, як-то, наприклад, ДМФ та ацетонітрил; та прийнятного реагенту сполучення, як-то, наприклад, О(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафлуорборат, N-(3-диметиламінопропіл)-N'етилкарбодіімід гідрохлорид, та карбоніл діімідазол. Етап 2 Сполуки формули IV можна отримувати сполученням сполук формули III з 8хінолінбороновою кислотою у присутності каталізатору, як-то, наприклад, дигідроген дихлорбіс(ді-трет-бутил фосфініто-kP) паладат(2-), паладій((ІІ)ацетат, PdCI2dppf, та PdCI2(PPh3)2; основ, як-то наприклад, калій карбонат, цезій карбонат, натрій гідроксид, та калій гідроксид; розчинник, як-то, наприклад, ізопропіловий спирт та ацетонітрил/вода при підвищеній температурі, та необов'язково далі очисткою Si-Tiol, що є комерційно доступним від SiliCycle, Inc. Quebec, Canada у розчиннику, як-то, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули IV можна необов'язково далі кристалізувати з розчиннику. Етап 3 Сполуки формули V можна отримувати обробкою сполуки формули IV кислотою, як-то, наприклад хлоридна кислота у присутності розчиннику, як-то, наприклад, діоксан, дихлорметан, метанол/дихлорметан, та етер/діоксан необов'язково з наступною обробкою основою, як-то, наприклад, натрій метоксид у розчиннику, як-то, наприклад, метанол. Етап 4 Сполуки формули І можна отримувати реакцією сполуки формули V з 4тіазолкарбоксальдегідом у присутності прийнятного борогідридного реагенту, як-то, наприклад, натрій триацетоксиборогідрид у розчиннику, як-то, наприклад, дихлоретан, тетрагідрофуран/метанол, та дихлоретан/метанол. Більш конкретно, сполуку заявленого винаходу та інтермедіати, застосовувані для її отримання, можна отримувати шляхами синтезу у наступній схемі 2. 7 UA 97648 C2 Схема 2 5 10 Скорочення: TBTU = О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафлуорборат POPd = дигідроген дихлорбіс(ді-трет-бутил фосфініто-kP) паладат(2-) NMM = N-метилморфолін DCE = дихлоретан Ще конкретніше, сполуку заявленого винаходу та інтермедіати, застосовувані для її отримання, можна отримувати шляхами синтезу у наступній схемі 3. Схема 3 15 20 Скорочення: TBTU = О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафлуорборат NMM = N-метилморфолін ACN = ацетонітрил Pd(OAc)2 = Паладій(ІІ) ацетат K2СО3 = Калій карбонат 8 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 THF = тетрагідрофуран DCM = дихлорметан NaOCH3 = натрій метоксид МеОН = Метанол NaBH(OAc)3 = Натрій триацетоксиборогідрид DCE = Дихлоретан БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА ТА ВЛАСТИВОСТІ Сполуки заявленого винаходу є виявленими як активні проти δ-рецепторів у теплокровної тварини, наприклад, людини. Особливо сполуки заявленого винаходу є виявленими як ефективні ліганди δ-рецептору. In vitro дослідження, дивись нижче, демонструють ці несподівані активності, особливо відносно потужності та ефективності агоністів, як продемонстровано у функціональному дослідженні δ-рецептору людини. Ця особливість може бути пов'язаною з in vivo активністю та може не бути лінійно корельованою з афінністю до зв'язування. У цих in vitro дослідженнях сполуку тестують на активність проти δ-рецепторів та отримують ІК50 для визначення селективної активності певної сполуки проти δ-рецепторів. У цьому контексті ІК50 загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостерігають 50% заміщення стандартного радіоактивного ліганду δ-рецептору. Активності сполук проти κ та μ-рецепторів є також виміряними у подібному дослідженні. In vitro моделі Культура клітин Клітини 293S людини, що експресують клоновані κ, δ та μ рецептори людини та є стійкими до неоміцину, виро щують у суспензії при 37°С та 5% СО 2 у струшуваних колбах з вмістом DMEM10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68, та 600 мкг/мл генетицину без кальцію. Отримання мембран Клітини гранулюють та ресуспендують у лізисному буфері (50 мМ Трис, рН 7,0, 2,5 мМ ЕДТА, із PMSF, доданим безпосередньо до застосування до 0,1 мМ від 0,1 Μ вихідного розчину у етанол), інкубують на льоді протягом 15 хвилин, тоді гомогенізують політроном протягом 30 с. Суспензію центрифугують при 1000 g (макс) протягом 10 хвилин при 4°С. Супернатант зберігають на льоді та гранули ресуспендують та знов центрифугують. Супернатанти комбінують та центрифугують при 46000 g (макс) протягом 30 хвилин. Гранули ресуспендують у холодному Трис-буфері (50 мМ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують знов. Кінцеві гранули ресуспендують у буфері для мембран (50 мМ Трис, 0,32 Μ цукрози, рН 7,0). Аліквоти (1 мл) у поліпропіленових тубах заморожують у суміші сухий лід/етанол та зберігають при -70°С до застосування. Концентрації білку визначають модифікованим дослідженням Лоурі з натрій додецилсульфатом. Дослідження зв'язування ліганду Афінності стосовно зв'язування сполук стосовно κ, δ або μ рецепторів визначають виміром їх активності стосовно заміщення зв'язування радіоліганду з рецепторами у мембранах, застосовуючи сцинтиляційний аналіз схожості (SPA). Сполуки розчиняють у ДМСО, 3-кратно серійно розбавляють ДМСО до 11 концентрацій та переносять при 2 мкл/лунку на 96-лунковий білий планшет для дослідження. Мембрани клітин із κ, δ або μ рецепторами розморожують при 37°С, охолоджують на льоді, пропускають тричі через голку 25 розміру, та тоді змішують із суспензією покритих аглютиніном пшеничного зародка кульок PVT та SPA (PVT-WGA SPA) у буфері для зв'язування (50 мМ Трис, 3 мМ МgСІ2, 1 мг/мл BSA, рН 7,4, що зберігають при 4°С після фільтрування через фільтр 0,22 m). Після 30 хвилин на льоді, 100 мкл суміші мембран та кульки SPA додають у кожну лунку 96лункового планшету для дослідження з вмістом 2 мкл розбавленої сполуки. 125 3 Радіолігандами для дослідження зв'язування є І Дельторфін II для δ-рецептору, [ H]125 U69593 для k рецептору, та [ І]-Енкефалін для μ рецептору, відповідно. Налоксон застосовують для визначення неспецифічного зв'язування. Реакцію зв'язування ініціюють додаванням 100 мкл/лунку радіоліганди розбавляли у буфері для зв'язування до планшету для дослідження з вмістом сполук, мембран та кульок SPA. Кінцеві концентрації лігандів є 40 пМ для 125 3 125 І Дельторфіну II, 0,6 нМ для [ H]-U69593 та 0,1 нМ для [ І]-Енкефаліну. Планшети з вмістом зв'язувальної суміші залишають на струшувачі протягом 60 до 120 хвилин при кімнатній температурі. Після центрифугування при 2000 об/хвил протягом 5 хвилин, радіоактивність у кожній лунці вимірюють на Topcount Reader (Perkin-Elmer Instrument). Загальне (33) та неспецифічне (Н3) зв'язування визначають у відсутності та присутності 10 мкМ налоксону відповідно. 9 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Функціональні дослідження Активності агоністів сполук вимірюють визначенням ступенів, до котрих сполуки стимулюють 35 зв'язування GTP[γ] S з комплексом рецептор-G-білки у мембранах. Значення ЕС50 та Еmах сполук визначають за аналізом кривих концентрація-реакція. Сполуки розчиняють у ДМСО, 3-кратно серійно розбавляють ДМСО до 11 концентрацій та переносять при 2 мкл/лунку на 96-лунковий білий планшет для дослідження. Мембрани клітин із κ, δ або μ рецептори розморожують при 37°С, охолоджують на льоді, пропускають тричі через голку 25 розміру, та тоді змішують із суспензією покритих аглютиніном пшеничного зародка кульок PVT та кульок SPA (PVT-WGA SPA) у GTPγS-буфері для дослідження (50 мМ ГЕПЕС, 150 мМ NaCI, 5 мМ МgСІ2, 1 мМ EGTA, 0,2 мМ DTT, 1 мг/мл BSA, рН 7,4). Після 30 хвилин на льоді, 100 мкл суміші мембран та кульок SPA додають у кожну лунку 96-лункового планшету для дослідження з вмістом 2 мкл розбавленої сполуки. 35 GTP[γ] S розбавляють буфером для дослідження GTPγS до 0,2 нМ, змішують із 20 мкМ GDP, та 100 мкл суміші додають у кожну лунку планшету для дослідження з вмістом сполуки, мембран та кульок SPA. Після струшування при кімнатній температурі протягом 45 - 60 хвилин, 35 планшети центрифугують при 2000 об/хвил протягом 5 хвилин, та активності GTP[γ] S стосовно зв'язування визначають виміром радіоактивності у Topcount Reader (Perkin-Elmer Instrument). Аналіз даних Зв'язування (С3) розраховували, як 33-Н3, та С3 у присутності різних тест-сполуки і виражали як відсоток контролю С3. Значення ІК 50 та коефіцієнт Хілла (nн) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за Excel Fit. Значення Кі розраховували за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення ± СВ. ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА IN VITRO МЕТАБОЛІЗМ ЛІКІВ ТА ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ Виявлено, що сполука заявленого винаходу досягає одної або більше потрібних фізичних властивостей та in vitro метаболічних та фармакокінетичних властивостей ліків на основі тестів, застосовуючи наступні дослідження. Розчинність: Термодинамічну розчинність сполуки(в) у заявленому винаході визначали перемішуванням відомої кількості сполуки при 25 °С протягом 24 годин у 100 мМ фосфатного буферу при рН 7,4. Аліквоту насиченого розчину тоді переносили та його концентрацію вимірювали рідинною хроматографією/тандемною мас-спектрометрією (РХ/МС/МС). Експериментальні умови РХ/МС/МС та інструментальні параметри є описаними детально у розділі РХ/МС/МС. LogD: Визначення logD було на основі струшування колб. Сполуку заявленого винаходу суспендували у насиченому октанолом буферному розчині та обробляли ультразвуком для розчинення. Розчин фільтрували для видалення будь-чого нерозчинного. Після початку зразок переносили, об'єм розчину доводили до 10 мл, та додають відомий об'єм насиченого буфером октанолу. Двофазний розчин змішують, тоді розділяють центрифугуванням. Другий зразок з водного шару тоді переносили. Обидва зразки, котрі репрезентували концентрації розчину сполуки до та після додавання октанолу, визначали за допомогою РХ/МС/МС. Визначені концентрації застосовували для розрахунку значення logD. Метаболічна стабільність: In vitro метаболічну стабільність сполуки у заявленому винаході визначали, застосовуючи мікросоми печінки людини як джерело ферменту. Сполуки (кінцева концентрація 1 мкМ) інкубують із мікросомами печінки людини та NADPH У різні часи інкубати збирають та аналізують за допомогою РХ/МС/МС для визначення витрати вихідної сполуки. Притаманний кліренс (CLint) визначали на основі швидкості елімінації першого порядку вихідної сполуки. Аналіз РХ/МС/МС: Усі зразки in vivo вимірювали за допомогою РХ/МС/МС, застосовуючи систему Micromass Quattro Ultima MC/MC (Waters, Milford, MA) опоряджену системою Shimadzu РХ-10 ВЕРХ (Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD) та автозбирачем CTC-Pal (Leap Technologies, Carrboro, NC). Конкретні умови РХ/МС наведені нижче: МС іонізація: Електророзпилення Інші МС параметри установки: QuanOptimize застосовували для автоматизованої оптимізації МС Швидкість потоку: 1,5 мл/хвилин Колонка: Phenomenex Max-RP 30 мм × 2 мм, 4u або еквівалентна. 10 UA 97648 C2 5 Температура колонки: Кімнатна температура Час перебігу: 2 хвилини. градієнт: (А) 0,1% мурашина кислота ( 10 мМ амоній форміат та 0,02% (В) 90% ACN/10% Метанол Умови МС/МС градієнтний спосіб Час (хвилин) 0 0,3 1,3 1,5 1,6 2,0 10 15 20 25 30 А 100 100 5 5 100 100 В 0 0 95 95 0 0 ДОСЛІДЖЕННЯ hERG Сполук можна тестувати стосовно інгібування кодованого геном людини, пов'язаним з етерa-go-go (hERG) каналу К+, застосовуючи на основі планарної сукупності, електрофізіології пропускної спроможності середовища (lonWorks™ HT). Детальний опис цього дослідження Bridelan-Taylor et al. опубліковано у Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), pages 189-199, що уведено як посилання на lonWorks™ НТ. Результати цього тесту показані у таблиці нижче. Geller-Siefter - Спосіб Моделі Тривожності У тесті конфліктності, голодних тварин тренують для натиснення на важіль для постачання їжі у стандартну камеру у двох станах. У першому стані, що стосується непригніченого компоненту, їжа поставляється у середньому після 17 натиснень на важіль (також викликано режимом підйому VR17). У другому стані, що стосується пригніченого компоненту та визначається спалахом світла поза камерою, їжа також поставляється після у середньому 17 натиснень на важіль, але електричний шок є додатково дають до підлого клітки в окремому режимі VR17. Добові сеанси складаються з 5 змінних презентацій кожного типу компонент: пригніченого (тривалістю 3 хвилини) та непригніченого (тривалістю 2 хвилини). Число натиснень на важіль для пригніченого компоненту є чітко низьким відносно непригніченого компоненту. Засоби проти тривожності, як-то діазепам, збільшують число натиснень на важіль, що роблять тварини у пригніченому компоненті у певних межах доз, без зміни числа натиснень на важіль, що роблять у непригніченому компоненті. Деякі сполуки заявленого винаходу профілюють у цьому способі як анксіолітик. Нижченаведена таблиця показує деякі з біологічних даних сполуки заявленого винаходу, виміряних, застосовуючи одне або більше з вищеописаного дослідження. Зв'язування дельта CR IK50 Агоніст дельта GTPgS EC50 Агоніст дельта GTPgS % макс, ефекту Зв'язування мю ІК50 Зв'язування каппа ІК50 Розчинність logD Мікросоми людини CLint @ 1E-06M hERG Ion Works IK50 hERG Ion Works % макс. ефекту 35 40 0,3 нМ 11 нМ 114% 464 нМ 620 нМ > 500 ПМ 1,6 35 δL/хвилин/мг 18 ПМ 62% ПРИКЛАДИ Винахід далі описано більш детально наступними прикладами, котрі описують способи, згідно з якими сполуки заявленого винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно тестувати, та котрі не обмежують винахід. Усі температури є у градусах Цельсію (°С). Якщо не вказане інше, операції проводили при кімнатній чи зовнішній температурі (18-25 °С). Якщо не вказане інше, комерційні реагенти, застосовувані у отриманні сполук та інтермедіатів, застосовували без додаткової очистки. Якщо не вказане інше, розчинники, застосовувані у отриманні сполук та інтермедіатів, були безводними та застосовуваними без сушки або очистки. 11 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Наступні скорочення застосовують: СН2СІ2: дихлорметан; ДМФ: диметилформамід; ЕtOАс: етил ацетат; h: годин(s); ВЕРХ: високопродуктивна рідинна хроматографія; НСІ: хлоридна кислота; iРrOН: ізопропіловий спирт; K2СО3: калій карбонат; МеОН: метанол; NaHCO3: натрій гідрогенкарбонат; Na2SO4: натрій сульфат; NH3: амоніяк; POPd: дигідроген дихлорбіс(ді-третбутил фосфініто-kP) паладат(2-); МС: мас-спектр; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; та TBTU: О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафлуорборат. Приклад 1 N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-тметил)піперидин-4іліден)метил)бензамід 1А. 4-(Бром-{4-[(2-гідроксіетил)-метил-карбамоїл]-феніл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутил естер. N-Метилморфолін (6,7 мл, 60,6 ммоль) та 4-[бром-(4-карбокси-феніл)-метилен]-піперидин-1карбонової кислоти трет-бутил естер (отримано, як для сполуки 5 у WO2001074806) (20,0 г, 50,5 ммоль) у ДМФ (240 мл) обробляли TBTU (17,8 г, 55,6 ммоль) під азотом. Після перемішування протягом 10 хвилин додавали 2-(метиламіно)етанол (5,3 мл, 65,7 ммоль) та розчин перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕtOАс (350 мл), промивали 2% лимонною кислотою, 3% NaHCO3, та розсолом. Водні промивки екстрагували ЕtOАс (50 мл). Комбіновані органічні фази сушили Na2SO4 тоді концентрували під вакуумом до твердого матеріалу. Після перемішування у гексані протягом 5 годин, білий твердий матеріал збирали 1 фільтруванням та сушили під високим вакуумом отримуючи 21,0 г (92%) 1А. Н ЯМР (500,333 МГц, CDCI3) δ 7,44 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,91 (br s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,54 (t, J = 5,8 Гц, 3H), 3,34 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (br s, 1H), 2,64 (t,J= 5,9 Гц, 2H), 2,23 (t, J = 5,8Гц, 2H), 1,47 (s, 9H). MC EP+ 453,1. 1В. 4-({4-[(2-Гідроксіетил)-метил-карбамоїл]-феніл}-хінолін-8-іл-метилен)-піперидин-1карбонової кислоти трет-бутил естер. Сполуку 1А (4,0 г, 8,8 ммоль), 8-хінолінборонову кислоту(3,0 г, 17,6 ммоль), POPd (0,088 г, 0,18 ммоль), та K2СО3 (3,6 г, 26,4 ммоль) у iРrOН (90 мл) перемішували у оливній бані при 100°С під азотом протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через броунмілерит та концентрували. Матеріал очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 2-5% МеОН у 1 СН2СІ2), отримуючи жовтий твердий матеріал 1В (3,27 г, 74%). Н ЯМР (500,333 МГц, CDCI3) δ 8,91 (dd, J = 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (dt, J = 9,5, 3,5 Гц, 1Η), 7,50 (d, J = 2,5 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 5H), 3,86 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,59 (br s, 2H), 3,52-3,43 (m, 3H), 3,34-3,23 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 19,3, 7,6 Гц, 2H), 1,44 (s, 9H). MC EP+ 502,2. 1С. N-(2-Гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліден-хінолін-8-іл-метил)-бензамід. Сполуку 1В (4,7 г, 9,3 ммоль) обробляли 4н НСІ у діоксані (30 мл). Через 10 хвилин суміш декантували та твердий матеріал перемішували в етері (40 мл) протягом 2 годин. Етер тоді декантували та залишковий жовтий твердий матеріал сушили під високим вакуумом до виходу 1 3,7 г 1С (100%). H ЯМР (300,132 МГц, ДМСО, 90 °С) δ 8,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 7,69-7,57 (m, 3Н), 7,38 (d. J = 8,0 Гц, 2Н), 7,29 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 3,53 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,36 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,23 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3,07 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,92 (s, 3Н), 2,63 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,15 (t, J = 6,0 Гц, 2Н). TOF MC EP+ 402,17. 1D. N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4іліден)метил)бензамід. Сполуку 1С (3,3 г, 8,3 ммоль) та 4-тіазолкарбоксальдегід (1,4 г, 12,4 ммоль) у дихлоретані (16 мл) перемішували протягом 30 хвилин, під азотом. Натрій триацетоксиборогідрид (5,3 г, 24,9 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин. Суміш розбавляли СН2СІ2 (20 мл) та промивали насиченим водним NaНСО 3. Органічну фазу сушили Na2SO4 та концентрували. Хроматографія на колонці (120 г силікагелю, елюючи 4% 7N NH 3/MeOH у 1 СН2СІ2), дала 2,01 г 1D, як білий твердий матеріал (49%). Н ЯМР (500,333 МГц, CDCI3) δ 8,90 (dd, J = 4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,76 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J = 7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3Н), 7,31-7,29 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 3,85 (s, br, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,26 (br s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 4H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 2H). TOF MC E+ 499,21. 55 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 60 1. N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензамід, його фармацевтично прийнятна сіль або їх суміш. 2. Сполука за п. 1 для застосування як медикаменту. 12 UA 97648 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 3. Застосування сполуки за п. 1 у виробництві медикаменту для пригнічення болю або для лікування тривожності, депресії, депресії з компонентом тривоги чи хвороби Паркінсона. 4. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. 5. Спосіб пригнічення болю або лікування тривожності, депресії, депресії з компонентом тривоги чи хвороби Паркінсона у теплокровної тварини, при якому здійснюють введення вказаній тварині, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2. 6. Спосіб отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліденхінолін-8ілметил)бензаміду, при якому здійснюють: реакцію захищеного 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоїл]феніл}метилен)-піперидину з 8хінолінбороновою кислотою з утворенням захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин4-іліденхінолін-8-ілметил)бензаміду; та зняття захисту з вказаного захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4іліденхінолін-8-ілметил)бензаміду. 7. Спосіб отримання захищеного 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоїл]феніл}метилен)піперидину, при якому здійснюють: реакцію 2-(метиламіно)етанолу із захищеним 4-[бром-(4-карбоксифеніл)метилен]-піперидином. 8. Спосіб отримання захищеного N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(піперидин-4-іліденхінолін-8ілметил)бензаміду, при якому здійснюють: реакцію захищеного 4-(бром-{4-[(2-гідроксіетил)метилкарбамоїл]феніл}метилен)-піперидину з 8хінолінбороновою кислотою. 9. Спосіб за п. 6, де вказаний захищений 4-(бром-{4-[(2гідроксіетил)метилкарбамоїл]феніл}метилен)піперидин та вказаний захищений N-(2гідроксіетил)N-метил-4-(піперидин-4-іліденхінолін-8-ілметил)бензамід, кожний незалежно, захищені трет-Вос у позиції 1 піперидину. 10. Спосіб за п. 7, де вказаний захищений 4-[бром(4-карбоксифеніл)метилен]піперидин захищений трет-Вос у позиції 1 піперидину. 11. Спосіб отримання N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4-ілметил)піперидин-4іліден)метил)бензаміду, при якому здійснюють: реакцію 2-(метиламіно)етанолу з 4-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іліден)бромметил)бензойною кислотою з утворенням трет-бутил-4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-Nметилкарбамоїл)феніл)бромметилен)піперидин-1-карбоксилату; реакцію трет-бутил-4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)бромметилен)-піперидин1-карбоксилату з 8-хінолінбороновою кислотою з утворенням трет-бутил-4-((4-(N-(2гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилату; зняття захисту з трет-бутил-4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8іл)метилен)піперидин-1-карбоксилату з утворенням N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4іліден)(хінолін-8-іл)метил)бензаміду; та реакцію N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8-іл)метил)-бензаміду з тіазол-4-карбальдегідом з утворенням N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-(хінолін-8-іл(1-(тіазол-4ілметил)піперидин-4-іліден)метил)бензаміду. 12. Трет-бутил-4-((4-(N-(2-гідроксіетил)-N-метилкарбамоїл)феніл)(хінолін-8-іл)метилен)піперидин-1-карбоксилат. 13. N-(2-гідроксіетил)-N-метил-4-((піперидин-4-іліден)(хінолін-8-іл)метил)бензамід. 45 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13