Кристалічний моногідрохлорид 2,5-діон-3-[(1-метил-1н-індол-3-іл)-4-[1-(піперидин-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1н-індол-3-іл]-1н-піролу

Сполуки формули І: і їх фармацевтично прийнятні солі, придатні як інгібітори протеїнкінази С, були розкриті Хіт (Heath) та іншими [у європейській патентній публікації №817,627] (Хіт). У Прикладі №49 (Хіт) була розкрита сполука вільної основи формули FB: Незважаючи на те, що FB, попри сумніви, є дуже ефективним фармацевтичним агентом, у процесі її промислового виробництва зіштовхнулись із неочікуваними труднощами. Так, непередбачене утворення сольватів ускладнювало промисловий синтез такою мірою, що виникла необхідність розробки альтернативної форми організації серійного виробництва. У цьому контексті, [у WO 02/02094 і WO 02/02116] конкретно описують застосування дигідрохлориду FB (FB-2HCl) для лікування раку і пригнічення росту пухлин, як лікування лише одним препаратом або у поєднанні з протипухлинним засобом або променевою терапією. На жаль, зараз встановили, що FB-2HCl є гігроскопічним. Окрім того, незважаючи на те, що FB-2HCI видається кристалічним під оптичним мікроскопом, більш докладні дослідження засобами порошкової рентгенографії (XRD) показали, що цей матеріал фактично є лише слабокристалічним. На подив, відповідно до цього винаходу, зараз було відкрито, що моногідрохлорид FB може відтворювано вироблятись у промислових масштабах, він є незначно гігроскопічним, достатньо стійким для застосування у пероральних лікарських формах і може вироблятись у висококристалічному стані. Цей винахід має відношення до кристалічного моногідрохлориду 2,5-діон-3-(1-метил-1H-індол-3-іл)-4-[1(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1H-індол-3-іл]-1Н-піролу, його гідрату або його сумішей. Цей винахід має додаткове відношення до кристалічного моногідрохлориду 2,5-діон-3-(1-метил-1H-індол3-іл)-4-[1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол-3-іл]-1Н-піролу, його гідрату або його сумішей, порошкова рентгенограма якого включає такі піки: 6,8±0,1°, 10,9±0,1°, 14,2±0,1° і 16,6+0,1° при 2q у разі її одержання з мідним джерелом випромінювання (СuKa; l=1,54056 Å). Цей кристалічний матеріал у подальшому позначається як "F-I". Цей винахід має також відношення до фармацевтичної композиції, що містить F-I і фармацевтичний носій. За іншим варіантом здійснення, фармацевтична лікарська форма за цим винаходом може пристосовуватись для застосування для лікування раку і для застосування з метою пригнічення росту пухлин. Більше того, цей винахід має відношення до способів лікування раку і способів пригнічення росту пухлин, що включають введення ссавцю, який цього потребує, ефективної кількості F-I. На додаток до цього, цей винахід має відношення до F-I для лікування раку і для пригнічення росту пухлин. Інший варіант здійснення цього винаходу пропонує застосування F-I для виготовлення лікарського засобу для лікування раку і для виготовлення лікарського засобу для пригнічення росту пухлин. Фіг.1 - репрезентативна порошкова рентгенограма F-I. Перед відкриттям проблем, пов'язаних із промисловим виробництвом FB, із приводу занепокоєння тим, що FB може не мати оптимальних властивостей біодоступності, було здійснено in situ скринінг солей для встановлення солей FB, що мають поліпшені властивості. Під час проведення цього скринінгу визначали розчинність солей, одержаних in situ у водних середовищах. Розчинність, визначена in situ для даної солі, не є безпосереднім показником рівноважної розчинності кристалічної(-их) форми (форм) цієї самої солі. Однак in situ скринінг може застосовуватись для визначення першочергової придатності солей для синтезу і визначення характеристик під час відбирання солей. Виходячи з цих даних, для синтезу і визначення характеристик були вибрані п'ять із сімнадцяти кислих солей з одним незаміщеним атомом водню кислоти. Цими солями були цитрат, метансульфонат (мезилат), фосфат, тартрат і моногідрохлорид (FB-HCl). Окрім того, синтезували, визначили характеристики і аналізували також FB-2HCI. Властивості деяких із цих солей, а також властивості FB, обговорюються нижче. Цитрат, мезилат, фосфат і тартрат Цитрат, одержаний з метанолу, є нерозчинним у воді. Мезилат є гігроскопічним; він демонструє приріст до 2% при 70% відносній вологості і приріст над 15% при 95% відносній вологості. Незважаючи на те, що фосфат демонструє швидке розчинення і високу розчинність впродовж нетривалого періоду часу, розчинність фосфату падає до 71мкг/мл у разі тривалого інкубування. Фосфат також є дещо гігроскопічним і демонструє гістерезис при десорбції води, що вказує на можливе утворення гідрату. Тартрат є лише незначно гігроскопічним; він демонструє ~1% приріст при відносній вологості до 70%. Виходячи з цього та інших обіцяючих початкових результатів, здійснили нетривалий скринінг поліморфних модифікацій/сольватів тартрату з метою визначення його придатності для одержання сипкої речовини і для застосування як фармацевтичний засіб. Спочатку тартрат виділили (шляхом титрування вільної основи винною кислотою) у вигляді кристалічного гідрату. Після цього гідратований матеріал піддали перекристалізації для визначення можливості одержання інших фармацевтично придатних кристалічних форм тартрату. Кількість розчинників, придатних для перекристалізації, обмежувалась відносно слабкою розчинністю цієї солі у багатьох розчинниках, у тому числі полярних, протонних розчинниках (Н2О, метанол, етанол і ізопропіловий спирт) і багатьох непротонних розчинниках (ацетон, етилацетат, метилетилкетон і тетрагідрофуран). Достатня розчинність спостерігалась лише у диметилформаміді, диметилсульфоксиді і органічних (і органічних/водних) сумішах. Для забезпечення розчинення часто виникала потреба у підвищених температурах. Під час експериментів із перекристалізації, що проводились, тартрат, як правило, не одержували. Замість цього, найчастіше одержували кристалічну форму FB. Нерозчинну форму тартрату не виявили. Ці результати дозволяють припустити, що виділення тартрату FB може бути важким, ймовірно, унаслідок низької розчинності різних кристалічних форм FB, порівняно з тартратом, і відносно невеликої різниці рKа FB і винної кислоти. FB-2HCI Аналізували розчинність FB-2HCl у воді за різних умов. Розчини FB-2HCl, при концентраціях до 10мг/мл, є стійкими при температурі навколишнього середовища до 10 днів. Однак розчини, які витримували при температурі 50°С, демонстрували інтенсивне осадження до першої часової точки (6 днів). При концентраціях ³40мг/мл, при кімнатній температурі спостерігалось швидке (впродовж хвилин) осадження. Результати порошкової рентгенографії та іонного хроматографування (для визначення вмісту хлоридів) осаджених кристалів підтвердили, що цей осад являв собою FB-HCl. FB Продукт синтезу, описаний нижче у Препараті 1, є типовою нерозчинною кристалічною формою FB. Цій нерозчинній формі (яку у подальшому називають FB Форма І) віддають перевагу, оскільки вона добре кристалізується у реакції, швидко фільтрується і забезпечує високу чистоту продукту (загальні пов'язані речовини (TRS) ~0,77%). Однак за таких самих умов проходження реакції подеколи виділяють також сольват, що містить тетрагідрофуран (THF) (частота виділення ~10-20%). Цей кристалічний сольват дуже повільно фільтрується і захоплює певні забруднювачі, наслідком чого є підвищений вміст загальних пов'язаних речовин у продукті (2,42-4,78%). Високий рівень вмісту загальних пов'язаних речовин, пов'язаний з цим сольватом, потребує повторної обробки виділеного сольвату у разі його присутності. Незважаючи на значний обсяг проведених досліджень, причина випадкового утворення сольвату, що містить тетрагідрофуран, є невідомою. Відсутність контролю при одержанні FB Форми І обмежує її потенційні можливості для розробки, як кінцевого активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ). FB-HCI FB-HCl, який одержують шляхом додання 1екв. концентрованої або 1-н. хлористоводневої кислоти до суміші FB у нижчому спирті, наприклад, метанолі, ізопропанолі або 2-бутанолі, або у суміші нижчого спирту і води, є кристалічним і має температуру початку плавлення (за результатами вимірів засобами диференційної сканувальної калориметрії (DSC)) приблизно 256°С. FB-HCl, одержаний як описано у Прикладі 1, є відносно негігроскопічним у межах 0-70% відносної вологості (