Застосування 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1н)-он для нормалізації легеневої функції пацієнта

Реферат: Винахід стосується застосування сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, для виготовлення лікарського засобу для застосування шляхом інгаляції для нормалізації легеневої функції пацієнта. UA 103370 C2 (12) UA 103370 C2 UA 103370 C2 5 Галузь техніки Даний винахід відноситься до способів нормалізації легеневої функції пацієнта. Рівень техніки винаходу 5-(2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он є потужним і селективним агоністом β2 адренергічного рецептора тривалої дії. Він описаний у міжнародній заявці на патент WO2006/122788. Він являє собою похідну гідроксихінолінону формули (I): OH H N O F HO F HN 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O (I) Сольові форми цієї сполуки описані у міжнародній заявці на патент WO2008/095720. Доступні у цей час агоністи β2 адренергічного рецептора тривалої дії включають сальметерол (2-(гідроксиметил)-4-{1-гідрокси-2-[6-(4-фенілбутокси)гексиламіно]етил} фенол) і формотерол (N-[2-гідрокси-5-[1-гідрокси-2-[1-(4-метоксифеніл)пропан-2іламіно]етил]феніл]формамід). Існує безліч способів, якими може бути виміряна легенева функція пацієнта. Вони включають вимірювання піка потоку пацієнта, плетизмографію організму й спірометрію. Спірометрія включає вимірювання кількості й/або швидкості повітря, що може вдихатися або видихатися пацієнтом. Тест базової спірометрії звичайно включає найбільше глибокий вдих пацієнта, і потім видихання у трубку, оснащену сенсорами, які вимірюють об'єм і/або швидкість видихуваного повітря. Корисним вимірюванням легеневої функції, що може визначатися цим способом, є значення FEV1 пацієнта. FEV1 (об'єм форсованого видиху протягом 1 секунди) являє собою максимальну кількість повітря, що може видихатися пацієнтом за одну секунду. Порівняльні значення FEV1, які передбачаються для нормального здорового пацієнта з певною вагою й ростом, опубліковані у статті Quanjer та ін., European Respiratory Journal: Т.6, Sup.16, сс. 5-40, March 1993, за назвою “Lung Volumes and Forced Ventilatory Flows - Report Working Party Standardization of Lung Function Test - European Community for Steel and Coal - Official Statement of the European Respiratory Society”. Зниження легеневої функції може залежати від ряду різних етіологій. Воно звичайно пов'язане з респіраторними порушеннями, такими як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), але воно також може викликатися нервовими або м'язовими порушеннями, такими як м'язова дистрофія, або навіть у ситуаціях, пов'язаних із гастроезофагеальним рефлексом. Пацієнти, що страждають зниженням легеневої функції, звичайно випробовують дискомфорт і утруднення подиху (задишка), що може робити глибоку дію на здатність пацієнта займатися фізичними вправами або здійснювати його звичайну денну діяльність, особливо якщо воно викликане хронічним захворюванням. При тривалому зниженні здатності виконувати фізичні вправи це може привести до ожиріння й серцевосудинних порушень. Також важливо підтримувати достатню легеневу функцію протягом ночі. Низькі значення FEV1 вночі можуть викликати випадки нічної задишки й порушення сну. Гостре зниження легеневої функції може бути життєпогрожуючим для деяких пацієнтів, і навіть викликати смерть від асфіксії. Отже, для лікування необхідно нормалізувати їхню легеневу функцію, особливо підвищуючи їх значення FEV1 до значення, що передбачається для нормального здорового пацієнта. Нормалізація легеневої функції пацієнта цим шляхом може поліпшувати їхню якість життя як удень, так і вночі, полегшувати дискомфорт і утруднення подиху, і підвищувати здатність виконання фізичних вправ. Швидка нормалізація легеневої функції також необхідна у випадку важкої гострої задишки й асфіксії. Було виявлено, що 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-он має зненацька високу ефективність відносно підвищення легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта зі зниженою легеневою функцією. 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он може нормалізувати легеневу функцію й FEV1 пацієнта по суті до значення, що передбачається для нормального здорового пацієнта. Ефективність 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону для поліпшення FEV1 набагато вище, ніж ефективність інших відомих бета-агоністів (LABA) тривалої дії, такого як сальметерол. Сутність винаходу 1 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід, отже, відноситься у першому варіанті здійснення до сполуки, що являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)он, у формі його рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для застосування шляхом інгаляції для нормалізації легеневої функції у пацієнта, що являє собою людину. Відповідно до особливо кращих варіантів здійснення даного винаходу сполука за винаходом особливо корисна для лікування пацієнтів із респіраторними симптомами, що не піддаються лікуванню; для підтримуючого лікування пацієнтів, що не відповідають адекватно на лікування бронхорозширюючими засобами, такими як бета-адренергічні агоністи тривалої дії; або для лікування пацієнтів із сильним зниженням легеневої функції. Іншим кращим варіантом здійснення даного винаходу є також те, що 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он також може використовуватися швидко як засіб для порятунку життя, наприклад при респіраторних критичних станах. Докладний опис винаходу На фігурі 1 показані середні значення FEV1 (літри) залежно від часу (години) для одиничної дози (25 мкг) 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1H)-ону, зазначеного на фігурі як "сполука 1". Також показані середні значення FEV1 після двох введень, через 0 і 12 годин введення 50 мкг сальметеролу й одиничного введення плацебо. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для ефективного лікування при введенні пацієнтові, що потребує такого лікування. Як тут використовується, “надмаксимальна доза” означає дозу, рівну або вище дози, що робить максимальну дію для даної сполуки. Термін “придатна доза” означає дозу, що вважається необхідною для лікування конкретного пацієнта. Вона може бути дозою, що містить “терапевтично ефективну кількість” або “надмаксимальну дозу”, залежно від захворювання, пацієнта, початкового рівня легеневої функції, тривалості лікування або частоти введення. Ефективність 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-ону є настільки високою, що вона може переважно використовуватися для всіх типів пацієнтів зі зниженою легеневою функцією, незалежно від етіології. Вони включають пацієнтів із респіраторними синдромами, що не піддаються лікуванню (тобто важкими для лікування), такими як стійка задишка, кашель або свистячий подих, або пацієнтів із дуже важким зниженням легеневої функції, як визначено далі. Сполука згідно з даним винаходом особливо корисна для безперервного лікування пацієнтів із хронічним погіршенням їх легеневої функції (також відоме як підтримуюче лікування), завдяки тому, що вона має тривалу дію й може вводитися шляхом інгаляції тільки один раз на день. Більше того, завдяки її більше високій ефективності у порівнянні з лікарськими препаратами, доступними у цей час для підвищення легеневої функції, такими як бета-адренергічні агоністи, антихолінергічні засоби або інші бронхорозширюючі засоби, сполука згідно з даним винаходом може використовуватися для лікування пацієнтів, які адекватно на них не реагують. Нижче наведений приклад, коли сполука згідно з даним винаходом робить набагато більший ефект на FEV1 у порівнянні з сальметеролом. Вважається, що пацієнт не проявляє адекватний відгук на лікування бронхорозширюючим засобом або іншими лікарськими препаратами, які використовуються для поліпшення легеневої функції, коли у пацієнта зберігаються симптоми, або коли значення FEV1 пацієнта нижче “нормалізованих” значень, описаних далі, незважаючи на лікування лікарським препаратом у придатній дозі. Звичайно, як тут використовується, пацієнтом, що не проявляє адекватний відгук на лікування бронхорозширюючими засобами, є пацієнт, у якого значення FEV1 нижче нормалізованих значень, наведених далі, після лікування два рази на день 50 мкг сальметеролу. Пацієнт також вважається не проявляє адекватний відгук на бронхорозширюючі засоби, і, більше конкретно, на бета-адренергічні агоністи, коли його значення FEV1 не підвищуються на 200 мл або більше після однієї інгаляції 400 мкг сальбутамолу. Крім того, завдяки її високій ефективності й швидкому початку дії (набагато швидше, ніж дія сальметеролу), 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-он має потенційний ефект як засіб для порятунку життя при респіраторних критичних станах, наприклад, при важких приступах астми, викликаних навантаженням бронхоконстрикції або анафілактичних реакціях, які можуть викликати смерть від асфіксії. Застосування сполуки згідно з даним винаходом у цих ситуаціях особливо корисне у порівнянні 2 UA 103370 C2 5 10 15 20 з іншими бета-адренергічними агоністами, які звичайно використовуються як засоби для порятунку життя, таких як сальбутамол. Високий і швидкий ефект сполуки згідно з даним винаходом зберігається набагато більше тривалий час, що сприяє зниженню повторення гострих знижень легеневої функції та інших критичних станів. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, отриману з основи або кислоти, яка є прийнятною для введення пацієнтові, такому як ссавець. Такі солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними основами й з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами. Солі, отримані з фармацевтично прийнятними кислотами включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, слизову, нафтален-1,5-дисульфонову кислоту (нападисилат), азотну, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову, ксинафоєву (1-гідрокси-2-нафтойну кислоту) та їм подібні. Особливо кращими є солі, отримані з фумаровою, бромистоводневою, хлористоводневою, оцтовою, сірчаною, метансульфоновою, нафтален-1,5дисульфоновою, ксинафоєвою і винною кислотою. Найбільше кращими є солі, отримані з метансульфоновою і нафтален-1,5-дисульфоновою кислотами. Солі, отримані з нафтален-1,5-дисульфоновою кислотою, звичайно являють собою мононападисилатні або гемінападисилатні солі та їх фармацевтично прийнятні сольвати. Звичайно, солі нафтален-1,5-дисульфонової кислоти сполук за винаходом мають формулу (II): OH SO3H H N O F F HO HN SO3H O 25 30 35 40 45 50 n (II) де n означає 1 або 2. Солі, отримані з метансульфоновою кислотою, також відомі як мезилати. Солі, отримані з фармацевтично прийнятними неорганічними основами, включають алюміній, амоній, кальцій, мідь, залізо(III), залізо(II), літій, магній, марганець, марганець(II), калій, натрій, цинк та їм подібні. Особливо кращими є солі амонію, кальцію, магнію, калію й натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятними органічними основами, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни та їм подібні, такі як аргінін, бетаїн, каффеїн, холін, N,N'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін та їм подібні. Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утворений однією або декількома молекулами речовини, що розчиняється, тобто сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю, і однією або декількох молекул розчинника. Такі сольвати звичайно є кристалічними твердими речовинами, що мають по суті фіксоване молярне співвідношення речовини, що розчиняється, і розчинника. Ілюструючі розчинники включають, наприклад, воду, метанол, етанол, ізопропанол, оцтову кислоту та їм подібні. Коли розчинником є вода, одержуваний сольват являє собою гідрат. Сполука згідно з даним винаходом містить хіральний центр. Відповідно, вона може використовуватися для утворення рацемічної суміші, енантіомеру або суміші, збагаченої одним або декількома стереоізомерами. Описаний і заявлений обсяг винаходу включає рацемічну форму сполуки згідно з даним винаходом, а також індивідуальні енантіомери й збагачені стереоізомером суміші. Найбільше кращий енантіомер являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси) 3 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексил]аміно}-1-(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он. Ясно, що термін "або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват" включає всі обмінні солі й сольвати, такі як сольват фармацевтично прийнятної солі сполуки згідно з даним винаходом. Як тут використовується, посилання на "нормалізацію легеневої функції пацієнта, якою є людина" означає, зокрема, підвищення FEV1 у пацієнта, що має FEV1 нижче, ніж передбачені нормальні значення, як показано нижче, по суті до передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. Передбачений нормальний FEV1 для пацієнта може визначатися на підставі віку, ваги й статі пацієнта. Так, більше старші пацієнти звичайно мають більше низькі значення FEV1 у порівнянні з більше молодими пацієнтами, при однаковому рості й статі. Більше високі пацієнти звичайно мають більше високі значення FEV1 у порівнянні з більше низькими пацієнтами, при однаковому віці й статі. Жінки звичайно мають більше низькі значення FEV1 у порівнянні з чоловіками, при однаковому віці й вазі. Визначення передбаченого нормального FEV1 пацієнта є повністю рутинним завданням для лікаря торакальної терапії. Звичайно ріст пацієнта, вік і стать використовують для визначення нормального FEV1 пацієнта за допомогою алгоритму, або за стандартною таблицею передбачених нормальних значень FEV1. Такі таблиці широко доступні й засновані на дослідженні Quanjer та ін., 1993, описаному вище. Відповідно до цього дослідження, передбачений FEV1 нормальної людини розраховують за допомогою наступних формул: - Чоловіки: 4,3 H - 0,029 A - 2,49 - Жінки: 3,95 H - 0,025 A - 2,6 де H = ріст (метри) і A = вік (роки) Звичайно, як тут використовується, передбачений нормальний FEV1 пацієнта визначають при посиланні на ці формули. FEV1 пацієнта звичайно визначають експериментально спірометрією. Визначення FEV1 спірометрією є стандартною методикою, добре відомою з рівня техніки торакальної медицини. При оцінці легеневої функції після введення лікарського засобу, FEV1 пацієнта звичайно визначають з однаковими часовими інтервалами після введення. Особливо корисними вимірюваннями, які можуть бути зроблені при визначенні ефективності лікарського засобу, є базова лінія FEV1, пік FEV1 і западина FEV1. Як тут використовується, базова лінія FEV1 являє собою FEV1 пацієнта перед введенням лікарського засобу. Як тут використовується, пік FEV1 являє собою максимум FEV1 пацієнта протягом перших трьох, чотирьох або п'яти годин після введення лікарського засобу. Наприклад, для визначення максимуму FEV1 протягом перших трьох годин після введення лікарського засобу, регулярні вимірювання FEV1 пацієнта роблять протягом перших трьох годин, наприклад, один раз кожні 30 хвилин. Як тут використовується, западина FEV1 являє собою значення FEV1 пацієнта, вимірюване між 22 і 24 годинниками після введення лікарського засобу, наприклад, сполуки згідно з даним винаходом. 23 години є придатною часовою точкою для вимірювання западини FEV1 сполуки, що підходить для введення один раз на день, хоча також прийнятними альтернативними часовими точками у цьому випадку є 22 або 24 години після введення. Середні значення FEV1, вимірювані через 23 і 24 години після введення, також є звичайними значеннями для западини FEV1. Пацієнт, чия легенева функція нормалізується сполукою згідно з даним винаходом, звичайно має базову лінію FEV1 (тобто до введення сполуки), що становить менше 90% передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. У конкретних варіантах здійснення, базова лінія FEV1 становить менше 85%, або 80% або 75% передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. В інших варіантах здійснення, базова лінія FEV1 становить менше 70%, або 65%, або 60% передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. У випадку клінічних випробувань, описаних нижче, базова лінія FEV1 пацієнтів становить від 61% до 85% передбачених значень, що відповідає пацієнтам із невеликою-помірною постійною астмою, відповідно до керівництв, опублікованих GINA (Global Initiative for Asthma) у статті Bateman та ін., Eur. Resp. J., 31(1), 143, с. 178, 2008. Через дуже високу ефективність спостережуваної сполуки у цьому випробуванні з пацієнтами з невеликою/помірною астмою, ясно, що групою пацієнтів, яка має особливо високий ефект від винаходу, є група, яка має особливо сильне зниження легеневої функції. Відповідно до керівництв GINA для значень FEV1, які можуть використовуватися для зниження легеневої функції будь-який етіології, таке зниження може бути у пацієнтів із базовою лінією 4 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 FEV1 рівною або нижче 60% передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. З клінічних перспектив, легенева функція групи людей звичайно "нормалізується", якщо (залежно від ступеня важкості захворювання, значення базової лінії FEV1 і тривалості лікування) середнє значення FEV1 пацієнтів підвищується до не менше ніж декількох відсотків нижче від середнього передбаченого нормального FEV1 для цієї групи пацієнтів. Нормалізація легеневої функції й FEV1 також досягається, коли середнє значення FEV1 групи пацієнтів підвищується на деякий об'єм (у мл або у відсотках) вище середньої базової лінії FEV1 пацієнтів або вище за середнє значення FEV1, отриманого, коли пацієнтам вводять плацебо. Відповідно, конкретні значення FEV1, описані у наступних параграфах для індивідуальних пацієнтів, повинні інтерпретуватися виходячи з цієї клінічної перспективи. Так, легенева функція й FEV1 пацієнта, якою є людина, звичайно "нормалізується", якщо (залежно від ступеня важкості захворювання, значення базової лінії FEV1 і тривалості лікування) середнє значення FEV1 пацієнтів підвищується до не менше 30% нижче передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта, переважно до не менше 25%, або 20% або 15% нижче передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта, більше переважно до не менше 10% або 5% нижче середнього передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. Для введення один раз на день, сполуку згідно з даним винаходом звичайно вводять ранком. Так, нормалізовані значення піків FEV1 досягаються протягом декількох годин (тобто протягом від двох до п'яти годин), у денний час, коли пацієнтові необхідна максимальна легенева функція, адекватна для здійснення його нормальної денної діяльності. Крім того, легенева функція й FEV1 пацієнта, якою є людина, звичайно "нормалізується", якщо (залежно від ступеня важкості захворювання й значення базової лінії FEV1) западина FEV1 пацієнта підвищується до не менше ніж 40% нижче передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта, переважно до не менше ніж 35%, або 30% або 25% нижче передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта, більше переважно до не менше 15% або 10% нижче передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта. Для введення один раз на день ці нормалізовані значення западини FEV1 є достатніми для безтурботного сну пацієнта без випадків нічної задишки й без необхідності будь-якого додаткового введення бронхорозширюючого засобу. Як зазначено вище, сполука даного винаходу нормалізує легеневу функцію шляхом підвищення значень піка пацієнта й западини FEV1 вище базової лінії пацієнта FEV1 перед введенням сполуки за винаходом. Сполука даного винаходу також нормалізує легеневу функцію шляхом підвищення значень піка й западини FEV1 пацієнта вище значень піка й западини FEV1, отриманих, коли пацієнтові вводять плацебо. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує пік FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування), на більше ніж 400 мл вище базової лінії FEV1 пацієнта. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 450, 500 або 550 мл вище базової лінії FEV1. Більше переважно, на більше ніж 600, 650 або 700 мл. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 750 або 800 мл вище базової лінії FEV1, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує пік FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 9% вище базової лінії FEV1 пацієнта. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 12%, 15% або 18% вище базової лінії FEV1. Більше переважно, на більше ніж 21% або 24%. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 27% вище базової лінії FEV1, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує западину FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 150 мл вище базової лінії FEV1 пацієнта. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 200, 250 або 300 мл вище базової лінії FEV1. Більше переважно, на більше ніж 350, 400 або 450 мл. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 500, 550 або 600 мл вище базової лінії FEV1, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує западину 5 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 5% вище базової лінії FEV1 пацієнта. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 7%, 9% або 11% вище базової лінії FEV1. Більше переважно, на більше ніж 13%, 15% або 17%. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 19%, 21% або 23% вище базової лінії FEV1, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує пік FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 250 мл вище піка FEV1, вимірюваного, коли пацієнтові вводять плацебо. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 300, 350 або 400 мл вище піка FEV1 плацебо. Більше переважно, на більше ніж 450 або 500 мл. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 550 або 600 мл вище піка FEV1 плацебо, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує пік FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 7% вище піка FEV1, вимірюваного, коли пацієнтові вводять плацебо. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 9%, 11% або 13% вище піка FEV1 плацебо. Більше переважно, на більше ніж 15% або 17%. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує пік FEV1 на більше ніж 19% вище піка FEV1 плацебо, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує западину FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 100 мл вище западини FEV1, вимірюваної, коли пацієнтові вводять плацебо. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 150, 200, 250, 300 або 350 мл вище западини FEV1 плацебо. Більше переважно, на більше ніж 400, 450, 500 або 550 мл. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 580, 620 або 660 мл вище западини FEV1 плацебо, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполука згідно з даним винаходом (вводиться придатними дозами у вигляді окремої дози або у вигляді тривалої інгаляції один або два рази на день) підвищує западину FEV1 пацієнта (залежно від ступеня важкості захворювання, значень базової лінії FEV1 і тривалості лікування) на більше ніж 3% вище западини FEV1, вимірюваної, коли пацієнтові вводять плацебо. Переважно, введення сполуки за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 5%, 7% або 9% вище западини FEV1 плацебо. Більше переважно, на більше ніж 11%, 13% або 15%. Найбільше переважно, сполука за винаходом підвищує западину FEV1 на більше ніж 17%, 19% або 21% вище западини FEV1 плацебо, особливо при введенні у вигляді окремої надмаксимальної дози. Звичайно, сполуку згідно з даним винаходом вводять шляхом інгаляції. Сполуку за винаходом переважно вводять шляхом інгаляції з інгалятора або небулайзера. Звичайно, сполука згідно за винаходом перебуває у формі фармацевтичної композиції, що включає будь-які придатні ексципієнти або фармацевтично прийнятні носії, і у формі сухого порошку або розчину, що підходить для інгаляції. Звичайно, сполуку згідно з даним винаходом вводять у кількості на еквівалент інгаляції на відміряну номінальну дозу 25 мкг або менше, що вводиться за допомогою інгалятора з сухим порошком. Термін “відміряна номінальна доза” означає кількість лікарського порошку, що міститься у мірній камері пристрою доставки, і виражається звичайно як кількість на інгаляцію. При спрацьовуванні лікарська речовина залишає пристрій і стає доступною для пацієнта як так звана “випущена доза”, що звичайно трохи менше відміряної номінальної дози через механіку пристрою. Звичайно, сполуку згідно з даним винаходом вводять у вигляді однократного лікування або тривалим лікуванням однією або декількома дозами на день, переважно від 1 до 4 дозами на день, більше переважно 1 або 2 дозами на день, ще більше переважно 1 дозою на день. Звичайно, похідну гідроксихінолінону формули (I) вибирають з (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону і 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]-аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідрокси- хінолін-2(1H)-ону. Переважно, похідна гідроксихінолінону формули (I) являє собою R-енантіомер. Альтернативно, похідна гідроксихінолінону формули (I) являє собою S-енантіомер. 6 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Звичайно, сполука згідно з даним винаходом являє собою фармацевтично прийнятну сіль похідної гідроксихінолінону формули (I), як тут визначено. Переважно, сполука за винаходом являє собою мезилатну, мононападисилатну або гемінападисилатну сіль похідної гідроксихінолінону формули (I), як тут визначено. Переважно, похідну гідроксихінолінону формули (I) вибирають з гемінападисилату 5-(2-{[6(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону або його фармацевтично прийнятного сольвату, і мезилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси)гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону або його фармацевтично прийнятного сольвату. Звичайно, сполуку спільно вводять з терапевтично ефективною кількістю іншого терапевтичного агента. Інший терапевтичний агент звичайно являє собою кортикостероїд, антихолінергічний агент і/або інгібітор PDE4. Прикладами придатних інгібіторів PDE4 є дималеат бенафентрину, етазолат, денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, зардаверин, арофілін, філамінаст, типелукаст, тофіміласт, пікламіласт, толафентрин, мезопрам, гідрохлорид дротаверину, ліриміласт, рофлуміласт, циломіласт, оглеміласт, апреміласт, тетоміласт, філамінаст, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-2-фенілетил]піридин (CDP-840), N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2-[1-(4-фторбензил)5-гідроксі-1H-індол-3-іл]-2-оксоацетамід (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2(трифторметил)аденін (NCS-613), N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-8-метоксихінолін-5-карбоксамід (D4418), гідрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(етиламіно)-8-ізопропіл-3Hпурину (V-11294A), гідрохлорид 6-[3-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]-4-(3метоксифеніламіно)-8-метилхінолін-3-карбоксаміду (GSK-256066), 4-[6,7-діетокси-2,3біс(гідроксиметил)нафтален-1-іл]-1-(2-метоксіетил)піридин-2(1H)-он (T-440), (-)-транс-2-[3'-[3-(Nциклопропілкарбамоїл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1-іл]-3-фторбіфеніл-4іл]циклопропанкарбонова кислота (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-карбометокси-4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл) циклогексан-1-он, цис [4-ціано-4-(3циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл) циклогексан-1-ол, CDC-801, 5(S)-[3(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-3(S)-(3-метилбензил)піперидин-2-он (IPL-455903), ONO6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) і солі, описані у міжнародних заявках на патент WO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 і WO2005/123692. Прикладами придатних кортикостероїдів і глюкокортикоїдів є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, ципецилат дексаметазону, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредону, будесонід, дипропіонат беклометазону, гідрокортизон, триамцинолон ацетоніду, ацетонід флуоцинолону, флуононід, півалат клокортолону, ацепонат метилпреднізолону, пальмітоат дексаметазону, типредан, ацепонат гідрокортизону, преднікарбат, дипропіонат альклометазону, галометазон, сулептанат метилпреднізолону, фуроат мометазону, римексолон, фарнезилат преднізолону, циклесонід, пропіонат бутиксокорту, RPR-106541, пропіонат депродону, пропіонат флутиказону, фуроат флутиказону, пропіонат галобетазолу, етабонат лотепреднолу, пропіонат бутират бетаметазону, флунізолід, преднізон, натрійфосфат дексаметазону, триамцинолон, 17-валерат бетаметазону, бетаметазон, дипропіонат бетаметазону, 21-хлор-11бета-гідроксі-17альфа-[2-(метилсульфаніл)ацетокси]-4-прегнен-3,20діон, десисобутирилциклесонід, ацетат гідрокортизону, натрійсукцинат гідрокортизону, NS-126, натрійфосфат преднізолону й пробутат гідрокортизону, натрійметасульфобензоат преднізолону й пропіонат клобетазолу. Прикладами придатних антагоністів M3 (антихолінергічних засобів) є солі тіотропію, солі окситропію, солі флутропію, солі іпратропію, солі глікопіронію, солі троспію, заміфенацин, реватропат, еспатропат, NPC-14695, BEA-2108, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану (зокрема солі аклідинію, більше переважно бромід аклідинію), солі 1-(2-фенілетил)-3-(9H-ксантен-9-ілкарбонілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі ендо-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-илового ефіру 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3карбонової кислоти (DAU-5884), 3-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1-циклобутил-1-гідрокси-1фенілпропан-2-он (NPC-14695), N-[1-(6-амінопіридин-2-ілметил)піперидин-4-іл]-2(R)-[3,3дифтор-1(R)-циклопентил]-2-гідрокси-2-фенілацетамід (J-104135), 2(R)-циклопентил-2-гідроксиN-[1-[4(S)-метилгексил]піперидин-4-іл]-2-фенілацетамід (J-106366), 2(R)-циклопентил-2-гідроксиN-[1-(4-метил-3-пентеніл)-4-піперидиніл]-2-фенілацетамід (J-104129), 1-[4-(2аміноетил)піперидин-1-іл]-2(R)-[3,3-дифторциклопент-1(R)-ил]-2-гідрокси-2-фенілетан-1-он (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(циклогексилметил)піперидин-3(R)ілметил]карбамоїл]етил]карбамоїлметил]-3,3,3-трифенілпропіонамід (Banyu CPTP), 4-(3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутинільний ефір 2(R)-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової 7 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти (Ranbaxy 364057), йодид 3(R)-[4,4-біс(4-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-1-метил-1[2-оксо-2-(3-тієніл)етил] піролідинію, трифторацетат N-[1-(3-гідроксибензил)-1метилпіперидиній-3(S)-іл]-N-[N-[4-(ізопропоксикарбоніл)-феніл]карбамоїл]-L-тирозинаміду, UCB101333, Merck’s OrM3, солі 7-ендо-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонану, йодид 3(R)-[4,4-біс(4-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-1метил-1-(2-фенілетил)піролідинію, бромід транс-4-[2-[гідрокси-2,2-(дитієн-2-іл)ацетокси]-1метил-1-(2-феноксіетил)-піперидинію від Novartis (412682), солі 7-(2,2-дифенілпропіонілокси)7,9,9-триметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]-нонану, солі ефіру 9-метил-9H-флуорен-9карбонової кислоти 7-гідрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонану, кожний з яких необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і необов'язково у формі їх фармакологічно сумісних кислотних адитивних солей. Серед солей кращими є хлориди, броміди, йодиди й метансульфонати. Особливо кращі додаткові терапевтичні агенти вибирають з групи, що складається з фуроату мометазону, циклесоніду, будесоніду, пропіонату флутиказону, фуроату флутиказону, солей тіотропію, солей глікопіронію, солей 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану (зокрема, солі аклідинію, переважно бромід аклідинію), солей 1-(2-фенілетил)-3-(9H-ксантен-9-ілкарбонілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, роліпраму, рофлуміласту, циломіласту й сполук, описаних у міжнародних заявках на патент WO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 і WO2005/123692. Так, один варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки згідно з даним винаходом, як тут визначено, і кортикостероїду для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Також описана сполука за винаходом для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, при якому сполуку за винаходом спільно вводять з кортикостероїдом. Також описаний кортикостероїд для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, шляхом спільного введення зі сполукою за винаходом. Особливо кращими кортикостероїдами є сполуки, вибрані з групи, що складається з фуроату мометазону, циклесоніду, будесоніду, фуроату флутиказону й пропіонату флутиказону. Інший варіант здійснення за винаходом відноситься до сполуки згідно з даним винаходом, як тут визначено, і антихолінергічного агента, і необов'язково кортикостероїду для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Також описана сполука згідно з даним винаходом, як тут визначено, для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, при якому сполуку за винаходом вводять разом із антихолінергічним агентом, і необов'язково кортикостероїдом. Також описаний антихолінергічний агент для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, шляхом спільного введення зі сполукою за винаходом, і необов'язково кортикостероїду. Особливо кращими антихолінергічними агентами є агенти, вибрані з групи, що складається з солей тіотропію, солей глікопіронію, солей 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл) ацетокси]-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану і солей 1-(2-фенілетил)-3-(9H-ксантен-9ілкарбонілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану. Необов'язкові кортикостероїди переважно вибирають з групи, що складається з фуроату мометазону, циклесоніду, будесоніду, фуроату флутиказону й пропіонату флутиказону. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки за винаходом, як тут визначено, та інгібітора PDE4, і необов'язково кортикостероїду й/або антихолінергічного агента, для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Також описана сполука згідно з даним винаходом для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, при якому сполуку за винаходом спільно вводять з інгібітором PDE4, і необов'язково кортикостероїдом і/або антихолінергічним агентом. Також описаний інгібітор PDE4 для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, шляхом спільного введення зі сполукою за винаходом, і необов'язково кортикостероїдом і/або антихолінергічним агентом. Особливо кращими інгібіторами PDE4 є інгібітори, вибрані з групи, що складається з 8 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 роліпраму, рофлуміласту, циломіласту й сполук, описаних у міжнародних заявках на патент WO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 і WO2005/123692. Необов'язкові кортикостероїди переважно вибрані з групи, що складається з фуроату мометазону, циклесоніду, будесоніду, фуроату флутиказону й пропіонату флутиказону. Необов'язкові антихолінергічні агенти переважно вибрані з групи, що складається з солей тіотропію, солей глікопіронію, солей 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)1-азоніабіцикло[2.2.2]октану і солей 1-(2-фенілетил)-3-(9H-ксантен-9-ілкарбонілоксі)-1азоніабіцикло[2.2.2] октану. Особливо кращий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки за винаходом як тут визначено, і солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану у терапевтично ефективній кількості, і необов'язково кортикостероїду й/або інгібітора PDE4 для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Також описана сполука згідно з даним винаходом, як тут визначено, для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, при якому сполуку за винаходом спільно вводять з сіллю 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану у терапевтично ефективній кількості, і необов'язково кортикостероїдом і/або інгібітором PDE4. Також описана сіль 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану у терапевтично ефективній кількості для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, шляхом спільного введення зі сполукою згідно з даним винаходом, і необов'язково кортикостероїдом і/або інгібітором PDE4. Інший особливо кращий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки згідно з даним винаходом, як тут визначено, і фуроату мометазону у терапевтично ефективній кількості, і необов'язково антихолінергічного агента й/або інгібітора PDE4 для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Також описана сполука згідно з даним винаходом, як тут визначено, для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, при якому сполуку за винаходом спільно вводять з фуроатом мометазону у терапевтично ефективній кількості, і необов'язково антихолінергічним агентом і/або інгібітором PDE4. Також описаний фуроат мометазону у терапевтично ефективній кількості для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено, шляхом спільного введення зі сполукою за винаходом, і необов'язково антихолінергічним агентом і/або інгібітором PDE4. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки за винаходом, як тут визначено, кортикостероїду, антихолінергічного агента та інгібітора PDE4 для одночасного, конкурентного роздільного або послідовного застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина, як тут визначено. Звичайно, пацієнт страждає респіраторним захворюванням, таким як астма або COPD, і/або захворюванням, що знижує легеневу функцію. Звичайно, фармацевтичні композиції, що включають сполуку згідно з даним винаходом й фармацевтично прийнятний носій, підходять для введення шляхом інгаляції, і можуть далі включати один або декілька інших терапевтичних агентів у терапевтично ефективній кількості, як тут визначено. Однак, можлива будь-яка інша форма місцевого, парентерального або перорального застосування. Застосування інгальованих дозованих форм становить кращу форму застосування, особливо для лікування захворювань або порушень легенів. Фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими у галузі фармацевтики. Всі способи включають стадію введення активного інгредієнта (інгредієнтів) у контакт із носієм. Звичайно фармацевтичні композиції одержують рівномірним і однорідним введенням у контакт активного інгредієнта (інгредієнтів) з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або обома, і потім, при необхідності, формуванням продукту у потрібну форму. Носій фармацевтичної композиції у формі сухого порошку звичайно вибирають з крохмалю або фармацевтично прийнятного цукру, такого як лактоза або глюкоза. Лактоза є кращою. Додаткові придатні носії можуть бути виявлені у книзі Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е видання, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Фармацевтичні композиції для інгаляції доставляють за допомогою інгаляторів, таких як 9 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгалятори сухого порошку, аерозолі або небулайзери. Інгалятор звичайно компонують для доставки при спрацьовуванні одного або декількох інших терапевтичних агентів у терапевтично ефективній кількості, як тут визначено. Упакування сполуки за винаходом в інгалятор може підходити для доставки однієї дози або багаторазових доз. Для доставки багаторазових доз сполука за винаходом може бути попередньо відміряна або відміряна при застосуванні. Інгалятор звичайно являє собою інгалятор однієї дози, інгалятор декількох одиничних доз або інгалятор багаторазових доз. Композиції сухого порошку для місцевої доставки у легені шляхом інгаляції, наприклад, можуть бути присутніми у капсулах і картриджах, наприклад, желатинових, або у блістерах, наприклад, ламінованих алюмінієвою фольгою, для застосування в інгаляторі або повітряному інжекторі. Інгалятори сухого порошку класифікуються на три групи: пристрої (a) однієї дози, (b) декількох одиничних доз і (c) багаторазових доз. Для інгаляторів першого типу (a), окремі дози відважуються виробником у невеликі контейнери, які головним чином являють собою тверді желатинові капсули. Капсули повинні бути виготовлені у вигляді окремої камери або контейнера й вбудовані в область приймача інгалятора. Потім капсула повинна відкриватися або протикатися голкою або ріжучою пластиною для того, щоб частина вдихуваного повітряного потоку пройшла через капсулу для захоплення порошку або для виведення порошку з капсули через отвори за допомогою відцентрової сили у процесі інгаляції. Після інгаляції порожню капсулу знову видаляють з інгалятора. Головним чином розбирання інгалятора необхідне для вбудовування й видалення капсули, і ця операція може бути важкою й обтяжною для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, пов'язаними з використанням твердих желатинових капсул для інгаляції порошків, є (a) поганий захист від захоплення вологості атмосферного повітря, (b) проблеми з відкриттям або протиканням після того, як капсули раніше піддавалися високій відносній вологості, що викликає руйнування або розтріскування, і (c) можлива інгаляція фрагментів капсули. Крім того, для багатьох капсульних інгаляторів повідомлялося про неповне виштовхування (наприклад, стаття Nielsen та ін., 1997). Деякі капсульні інгалятори містять касету, з якої окремі капсули можуть передаватися у камеру-приймач, у якій відбувається протикання й вивільнення, як описано у міжнародній заявці на патент WO92/03175. Інші капсульні інгалятори містять касети, що завантажуються автоматично, з капсульними камерами, які можуть вводитися за допомогою повітряної трубки для розвантаження дози (наприклад, міжнародна заявка на патент WO91/02558 і патент GB2242134). Вони включають тип інгаляторів багаторазових одиничних доз (b) разом із блістерними інгаляторами, які мають обмежене число одиничних доз для застосування на диску або на смузі. Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист від вологості лікарського засобу у порівнянні з капсульними інгаляторами. Доступ до порошку забезпечується протиканням покриття, а також як блістерної фольги, або знімаючи покриття з фольги. Коли блістерна смуга використовується замість диска, число доз може бути збільшене, але для пацієнта незручно заміняти порожню смугу. Тому такі пристрої часто доступні з убудованою дозуючою системою, включаючи встаткування, яке використовується для транспортування смуги й відкривання блістерних упакувань. Пристрої з багаторазовими дозами (c) не містять попередньо відміряні кількості лікарського засобу, що містить порошок. Вони складаються з відносно великого контейнера й пристрою вимірювання дози, яким повинен керувати пацієнт. Контейнер включає багаторазові дози, які відділені індивідуально від великої частини порошку об'ємним витисненням. Існують різні пристрої вимірювання дози, включаючи обертові мембрани (наприклад, патент EP0069715) або диски (наприклад, патенти GB2041763; EP0424790; DE4239402 і EP0674533), обертові циліндри (наприклад, патенти EP0166294; GB2165159 і міжнародна заявка на патент WO92/09322) і обертові усічені конуси (наприклад, міжнародна заявка на патент WO92/00771), кожні мають поглиблення, які повинні бути заповнені порошком із контейнера. Інші пристрої з багаторазовими дозами містять мірні поршні з локальним або периферичним розривом для переміщення певного об'єму порошку з контейнера у камеру доставки або повітряний трубопровід (наприклад, патент EP0505321, міжнародні заявки на патент WO92/04068 і WO92/04928), або містять мірні жолоби, такі як Novolizer SD2FL (наприклад, Sofotec), також відомий як Genuair®, що описаний у наступних заявках на патент: WO97/000703, WO03/000325 і WO03/061742. Відтворене вимірювання дози є однією з головних проблем для пристроїв із багаторазовими 10 UA 103370 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дозами. Порошковий склад повинен показувати гарні й стабільні властивості потоку, оскільки заповнення отворів або порожнин для вимірювання дози головним чином відбувається під дією сили тяжіння. Для інгаляторів із окремою дозою, що перезавантажується, і багаторазовими одиничними дозами точність вимірювання дози й відтворюваність може бути гарантована виробником. Інгалятори з багаторазовими дозами, з іншого боку, можуть містити набагато більше високу кількість доз, тоді як кількість операцій наповнення дози звичайно нижче. Оскільки вдихуваний повітряний потік у пристроях із багаторазовими дозами часто є прямим через порожнину з відміряною дозою, і, оскільки важкі й тверді системи вимірювання дози інгаляторів із багаторазовими дозами не можуть зачіпатися цим вдихуваним повітряним потоком, порошкова маса просто захоплюється з порожнини, і невелика деагломерація спостерігається у ході вивантаження. Отже, необхідні окремі засоби розпушення. Однак практично, вони не завжди становлять частину інгалятора. Через високу кількість доз у пристроях із багаторазовими дозами, адгезія порошку на внутрішні стінки повітряних шляхів і засобу деагломерації повинні бути мінімізовані, і/або повинно бути можливе регулярне очищення цих частин, не торкаючись доз у пристрої, що залишилися. Деякі інгалятори з багаторазовими дозами містять доступні контейнери лікарського препарату, які можуть замінятися після того, як певну кількість доз бути відібрано (наприклад, міжнародна заявка на патент WO 97/000703). Для таких напівпостійних інгаляторів із багаторазовими дозами з доступними контейнерами лікарського препарату, вимоги запобігання накопичення лікарського препарату є ще більше суворими. Лікарські засоби для введення інгаляцією переважно мають контрольований розмір частинок. Оптимальний розмір частинок для інгаляції у бронхіальну систему звичайно становить 1-10 мкм, переважно 2-5 мкм. Частинки, що мають розмір вище 20 мкм, звичайно є занадто більшими при вдиханні для досягнення малих повітряних шляхів. Для одержання цих розмірів частинок, частинки отриманого активного інгредієнта можуть бути зменшені у розмірі звичайними методами, наприклад, мікронізацією. Потрібна фракція може бути виділена повітряною класифікацією або просіюванням. Переважно, частинки є кристалічними. Досягнення відтворюваності високої дози з подрібненими порошками утруднене через їхню низьку плинність і високу тенденцію до агломерації. Для підвищення ефективності композицій з сухим порошком, частинки повинні бути великими в інгаляторі, але маленькими при вивільненні у дихальні шляхи. Так, звичайно використовується ексципієнт, такий як лактоза або глюкоза. Розмір частинки ексципієнта звичайно набагато більший, ніж інгальованого лікарського засобу даного винаходу. Коли ексципієнтом є лактоза, вона звичайно присутня у вигляді подрібненої лактози, переважно кристалічного моногідрату альфа-лактози. Крім застосувань за допомогою інгаляторів сухих порошків, композиції за винаходом можуть також вводитися у небулайзери, інгалятори з відміряними дозами й аерозолі, які діють за допомогою газів-витискувачів або за допомогою так званих пульверизаторів, через які розчини фармакологічно активних речовин можуть розпорошуватися під високим тиском так, щоб одержати хмару інгальованих частинок. Такі пульверизатори описані, наприклад, у міжнародних заявках на патент WО91/14468 і WO97/12687. Ці рідкі склади звичайно містять придатний носій, що може являти собою будь-який газвитискувач для введення за допомогою MDI або воду для введення за допомогою небулайзера. Склад може включати додаткові компоненти, такі як консерванти (наприклад, хлорид бензалконію, сорбат калію, бензиловий спирт); стабілізатори pH (наприклад, кислотні агенти, лужні агенти, буферні системи); ізотонічні стабілізатори (наприклад, хлорид натрію); сурфактант і зволожуючі агенти (наприклад, полісорбати, складні ефіри сорбіту); і/або підсилювачі абсорбції (наприклад, хітозан, гіалуронова кислота, сурфактанти). Склад також може містити добавки для поліпшення розчинності інших активних сполук при змішуванні з сіллю за винаходом. Підсилювачі розчинності можуть включати компоненти, такі як циклодекстрини, ліпосоми або співрозчинники, такі як етанол, гліцерин і пропіленгліколь. Додаткові придатні носії для складів активних солей даного винаходу можуть бути виявлені у книзі Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е видання, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Герметичні аерозольні композиції звичайно заповнюють в ємності, оснащені клапаном, особливо мірним клапаном. Ємності можуть необов'язково бути покриті пластиковим матеріалом, наприклад, фторвуглецевим полімером, як описано у міжнародній заявці на патент W096/32150. Ємності поміщають у діючий пристрій, адаптований для букальної доставки. Даний винахід також відноситься до способу нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, 11 UA 103370 C2 у пацієнта, якою є людина, що включає введення зазначеному пацієнтові сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)он, у терапевтично ефективній кількості, тобто похідної гідроксихінолінону формули (I): OH H N O F HO F HN 5 10 O I у формі рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, тобто похідної гідроксихінолінону формули (I): OH H N O F HO F HN 15 20 25 30 35 O I у формі рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для застосування для нормалізації легеневої функції, і зокрема FEV1, у пацієнта, якою є людина. Приклад 1 Дослідження клінічної фази II: Рандомізоване подвійне сліпе, контрольоване за допомогою двох плацебо, контрольоване плацебо й порівняльною активною речовиною випробування, що перетинається, дозволяє оцінити активність, безпеку, переносимість і фармакокінетику окремих доз гемінападисилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси) гексил]аміно}-1-(R)-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-ону інгаляцією пацієнтів, хворих астмою. Методи: Чоловіків із діагнозом від помірної до невеликої постійної астми, як визначено керівництвом GINA 2006 року, протягом принаймні 6 місяців до скринінгу й з 61-85% FEV1 передбачуваних нормальних значень (згідно Quanjer та ін., 1993) рандомізували для обробки послідовностями, що включають введення однієї дози гемінападисилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси) гексил]аміно}-1-(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону (у відміряній номінальній дозі 25 мікрограм у пристрої Cyclohaler®), два введення (у часових точках 0 і 12 годин) сальметеролу (у відміряній номінальній дозі 50 мікрограм у пристрої Cyclohaler®) і введення плацебо кожного з них за допомогою інгалятора сухого порошку. Вимірювання легеневої функції включали (спірометрією) FEV1, PEF, FVC, FEF25-75 і (плетизмографією організму) sGaw і Raw. Результати: 25 чоловіків (вік від 18 до 70) взяли участь у дослідженні. 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси) гексил]аміно}-1-(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он (25 мікрограм) явно підвищував середнє значення піка й западини FEV1 у порівнянні з плацебо й сальметеролом. Зненацька, підвищення середнього значення западини FEV1 є статистично істотним у порівнянні з сальметеролом, навіть при тому, що цю сполуку вводили двома дозами. Отримані нескоректовані описові дані представлені нижче у таблицях. 12 UA 103370 C2 Пік FEV1 Лікування 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси) гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-он (25 мкг) Сальметерол (50 мкг) Плацебо Базова лінія (попередня доза) FEV1 (л) Пік FEV1 (л) Підвищення базової лінії (мл) Підвищення у порівнянні з плацебо (мл) 2,976 3,819 843 618 2,854 3,521 667 442 2,928 3,153 225 ---- Западина FEV1 5 Лікування 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенілетокси) гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1H)-он (25 мкг) Сальметерол (50 мкг) Плацебо 10 15 Базова лінія (попередня доза) FEV1 (л) Западина FEV1 (л) Підвищення базової лінії (мл) Підвищення у порівнянні з плацебо (мл) 2,976 3,642 666 718 2,854 3,209 355 285 2,928 2,924 - 004 ---- Цю помітну нормалізацію легеневої функції, як показано вище значеннями FEV1, спостерігали протягом цілого періоду 24 годин, як показано на фіг.1, і вона приводила до клінічно релевантних ефектів. Подібні тенденції спостерігали для PEF, FVC, FEF25-75, sGaw і Raw. Висновок: Окрема доза 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси) гексил]аміно}-1-(R)-гідроксіетил)8-гідроксихінолін-2(1H)-ону (25 мікрограм) викликає зненацька високу, тривалу бронходилатацію, зі швидким початком, яка приводить до помітної нормалізації легеневої функції. Це продемонстровано високими отриманими значеннями FEV1, які значно вище, ніж значення, які були отримані за допомогою сальметеролу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 1. Застосування сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, у формі рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для застосування шляхом інгаляції для нормалізації легеневої функції пацієнта - людини, що страждає від астми, хронічного обструктивного захворювання легенів (COPD), м'язової дистрофії або гастро-езофагеального рефлексу, де перед введенням сполуки FEV1 пацієнта становить менше 90 % передбаченого нормального FEV1 для цього пацієнта, та де передбачений нормальний FEV1 розраховують за допомогою наступних формул: - чоловіки: 4,3Н - 0,029А - 2,49, - жінки: 3,95Н - 0,025А - 2,6, де Н = ріст (метри) і А = вік (роки). 2. Застосування сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, у формі рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для застосування шляхом інгаляції як підтримуючої терапії для: (а) пацієнта із хронічним респіраторним захворюванням, значення FEV1 якого нижче, ніж передбачене нормальне значення FEV1, як визначено нижче, після введення двічі на день 50 мкг сальметеролу, де передбачений нормальний FEV1 розраховують за допомогою наступних формул: - чоловіки: 4,3Н - 0,029А - 2,49, 13 UA 103370 C2 5 10 - жінки: 3,95Н - 0,025А - 2,6, де Н = ріст (метри) і А = вік (роки); або (б) пацієнта із хронічним респіраторним захворюванням, значення FEV1 якого не підвищується на 200 мл або більше після однієї інгаляції 400 мкг сальбутамолу. 3. Застосування сполуки, яка являє собою 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он, у формі рацемату, стереоізомеру або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для застосування шляхом інгаляції як засобу для порятунку життя при респіраторних критичних станах, які вибрані із важких приступів астми, викликаної навантаженням бронхоконстрикції або анафілактичних реакцій. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14