Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1н)-ону як агоніст b2 адренергічного рецептора

Реферат: У заявці описані кристалічна сіль мононападизилат або гемінападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону і їх фармацевтично прийнятні сольвати. UA 97829 C2 (12) UA 97829 C2 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Дійсний винахід відноситься до нових кристалічних солей нафталін-1,5-дисульфонової кислоти (нападизилатів) 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1Н)-ону, до його енантіомерів і сольватів. Дійсний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають кристалічні солі, до способів їх застосування для лікування респіраторних захворювань, пов'язаних з активністю 2 адренергічного рецептора, і до способів і проміжних продуктів, застосовних для одержання таких солей. Рівень техніки При використанні для лікування легеневих або респіраторних порушень агоністи 2 адренергічного рецептора переважно вводять безпосередньо в дихальні шляхи за допомогою інгаляції. Для введення терапевтичних засобів шляхом інгаляції розроблено декілька типів фармацевтичних пристроїв, включаючи інгалятори для сухих порошків (ІСП), мірні дозуючі інгалятори (МДІ) і інгалятори типу небулайзера. Для приготування фармацевтичних композицій і препаратів з метою використання в таких пристроях вельми бажано мати в своєму розпорядженні кристалічну форму агоніста 2 адренергічного рецептора, яка не була б гігроскопічною, не розпливалася за рахунок поглинання вологи і яка володіла б відносно високою температурою плавлення, що дозволяло б мікронізувати речовину без значного розкладання і втрати кристалічності. 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)он заявлений і описаний в опублікованій заявці WO 2006/122788 А1. Хоча показано, що 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8гідроксихінолін-2(1Н)-он володіє необхідними фармакологічними характеристиками, встановлено, що його важко отримати у формі солі, яка є кристалічною, негігроскопічною і не розпливається за рахунок поглинання вологи і володіє відносно високою температурою плавлення, що дозволяло б проводити мікронізацію. До теперішнього часу не описана кристалічна сіль 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону, що володіє необхідними характеристиками. Тому необхідні стабільні, що не розпливаються за рахунок поглинання вологи, сольові форми цієї сполуки, які володіли б прийнятною мірою гігроскопічності і відносно високими температурами плавлення. Короткий виклад суті винаходу Згідно винаходу було встановлено, що солі нафталін-1,5-дисульфонової кислоти 5-(2-{[6(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону можна отримати в кристалічній формі, яка не є гігроскопічною, не розпливається за рахунок поглинання вологи і яка володіє відносно високою температурою плавлення, що дозволяє мікронізувати речовину без значного розкладання і втрати кристалічності. Дійсний винахід відноситься до кристалічного мононападизилату і/або гемінападизилату 5(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону і до їх фармацевтично прийнятних сольватів. Зазвичай кристалічні солі нафталін-1,5-дисульфонової кислоти, пропоновані в дійсному винаході, описуються формулою (І): 45 у якій n рівне 1 або 2. Дійсний винахід переважно відноситься до кристалічної солі, такої як мононападизилат або такої як гемінападизилат, і до їх сольватів. 1 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дійсний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сіль, пропоновану в дійсному винаході, і фармацевтично прийнятний носій. Дійсний винахід також відноситься до комбінацій, що включають сіль, пропоновану в дійсному винаході, і один або більшу кількість інших терапевтичних засобів, і фармацевтичних композицій що включає такі комбінації. Дійсний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або патологічного стану легенів, пов'язаного з активністю 2 адренергічного рецептора, такого як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів, у ссавця, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі, пропонованої в дійсному винаході. Дійсний винахід також відноситься до способу лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації солі, пропонованої в дійсному винаході, разом з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів. Дійсний винахід також відноситься до способів синтезу і проміжних продуктів, описаних в дійсному винаході, які застосовні для одержання солей, пропонованих в дійсному винаході. Дійсний винахід також відноситься до солі, пропонованої в дійсному винаході, описаної в дійсному винаході, призначеної для застосування в лікарській терапії, а також до застосування солі, пропонованої в дійсному винаході, для приготування лікарського засобу або препарату, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану легенів, пов'язаного з активністю 2 адренергічного рецептора, такого як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів у ссавця. Короткий опис креслень На Фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма (ПРРГ) гемінападизилату 5-(2-(6-(2,2дифторо-2-фенілетокси)-гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону. На кресленнях по осі Υ відкладена інтенсивність (імпульси). На кресленнях по осі X відкладені значення 2-тета (°). На Фіг. 2 представлена діаграма ДСК гемінападизилату 5-(2-(6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону. На кресленнях по осі Υ відкладена енергія (Вт). На кресленнях по осі X відкладена температура (°С). На Фіг. 3 представлена діаграма ТГА гемінападизилату 5-(2-(6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону. На кресленнях по осі Υ відкладена маса (%). На кресленнях по осі X відкладена температура (°С). Детальний опис винаходу При описі солей, композицій і способів, пропонованих в дійсному винаході, якщо не вказане інше, приведені нижче терміни володіють вказаними значеннями. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для проведення лікування при введенні пацієнтові, що потребує лікування. Термін "лікування" при використанні в дійсному винаході означає лікування захворювання або патологічного стану у людини, яке включає: (a) попередження виникнення захворювання або патологічного стану, тобто профілактичне лікування пацієнта; (b) полегшення протікання захворювання або патологічного стану, тобто стимулювання регресії захворювання або патологічного стану у пацієнта; (c) придушення захворювання або патологічного стану, тобто уповільнення розвитку захворювання або патологічного стану у пацієнта; або (d) ослаблення симптомів захворювання або патологічного стану у пацієнта. Вираз "захворювання або патологічний стан, пов'язаний з активністю 2 адренергічного рецептора" включає всі захворювання і/або патологічні стани легенів, для яких відомо в даний час або для яких в майбутньому буде встановлено, що вони пов'язані з активністю 2 адренергічного рецептора. Такі патологічні стани включають, але не обмежуються лише ними, захворювання легенів, такі як астма і хронічне обструктивне захворювання легенів (включаючи хронічний бронхіт і емфізему). Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утворений однією або більшою кількістю молекул розчиненої речовини, тобто солі, пропонованої в дійсному винаході, або фармацевтично прийнятної солі і однієї або більшою кількістю молекул розчинника. Такі сольвати зазвичай є кристалічними твердими речовинами, що володіють в основному постійним молярним відношенням розчиненої речовини і розчинника. Типові розчинники включають, наприклад, воду, етанол, ізопропанол тощо. Якщо розчинником є вода, то сольват, що утворився, є гідратом. Слід розуміти, що термін "або його сольват або стереоізомер" включає всі можливі комбінації сольватів і стереоізомерів, такі як сольват стереоізомера солі формули (І). 2 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Солі, пропоновані в дійсному винаході, містять щонайменше один хіральний центр. Відповідно до цього в об'єм дійсного винаходу входять рацемічні суміші, енантіомери і суміші, збагачені одним або більшою кількістю стереоізомерів. У об'єм дійсного винаходу, такий як описаний і заявлений, входять рацемічні форми солей, а також індивідуальні енантіомери і збагачені енантіомерами суміші. Особливий інтерес представляють солі: (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, нападизилат (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, гемінападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, гемінападизилат і їх фармацевтично прийнятні сольвати. Винятковий інтерес представляють солі: (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, гемінападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін2(1Н)-он, гемінападизилат і їх фармацевтично прийнятні сольвати. У одному варіанті здійснення дійсного винаходу в солі формули (І) n рівне 2. Дійсний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають терапевтично ефективну кількість солі, визначеної вище в дійсному винаході, і фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті здійснення дійсного винаходу фармацевтична композиція додатково включає терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів. Варіантом здійснення дійсного винаходу також є фармацевтична композиція, приготована для введення шляхом інгаляції. Солі, пропоновані в дійсному винаході, визначені вище в дійсному винаході, також можна комбінувати з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів, переважно - з одним або більшою кількістю лікарських засобів, вибраних з групи, що включає кортикостероїди, антихолінергічні засоби і інгібітори ФДЕ4 (фосфодіестераза 4). Дійсний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або патологічного стану ссавця, пов'язаного з активністю 2 адренергічного рецептора, спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає агоніст 2 адренергічного рецептора, пропонований в дійсному винаході. Особливо важливо, що спосіб застосовний для лікування захворювання або патологічного стану, яким є захворювання легенів, переважно - астма або хронічне обструктивне захворювання легенів. Дійсний винахід також відноситься до застосування солі формули (І) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану легенів у ссавця. Ссавцем переважно є людина. Особливо важливими захворюваннями або патологічними станами легенів є астма або хронічне обструктивне захворювання легенів. Дійсний винахід також відноситься до солі формули (І), призначеної для застосування для лікування захворювання або патологічного стану легенів. Ссавцем переважно є людина. Особливо важливими захворюваннями або патологічними станами легенів є астма або хронічне обструктивне захворювання легенів. Загальні методики синтезу Солі, пропоновані в дійсному винаході, можна отримати з використанням методик і процедур, описаних в дійсному винаході, або з використанням аналогічних методик і процедур. Повинно бути зрозуміло, що, якщо вказані типові або переважні умови здійснення способу (тобто температура, тривалість реакції, молярні співвідношення реагентів, розчинники, тиск тощо), то, якщо не вказане інше, можна використовувати інші умови здійснення способу. Оптимальні умови проведення реакції можуть мінятися залежно від конкретних реагентів, що використовуються, або розчинника, але такі умови фахівець в даній галузі техніки може встановити за допомогою стандартних методик оптимізації. Способи одержання солей, пропонованих в дійсному винаході, є іншими варіантами здійснення дійсного винаходу і ілюструються приведеними нижче методиками. Кристалічні солі, пропоновані в дійсному винаході, можна синтезувати з 5-(2-{[6-(2,2дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону і з нафталін 3 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,5-дисульфонової кислоти (також відомої, як кислота Армстронга) або з її тетрагідрату, який продає, наприклад, фірма Aldrich. Інертні розчинники, підходящі для проведення цієї реакції, включають, але не обмежуються лише ними, ацетон, диметилформамід, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, етилацетат, оцтову кислоту тощо і їх суміші, що необов'язково містять воду. Наприклад, вільну основу можна ввести у взаємодію з безводною нафталін-1,5-дисульфоновою кислотою, розчиненою в метанолі. Після завершення будь-яких з вказаних вище реакцій кристалічні солі можна виділити з реакційної суміші за звичайними методиками, таким як осадження, концентрація, центрифугування тощо. Слід розуміти, що, хоча вказані конкретні умови проведення реакцій (тобто температури, тривалість реакцій, молярні співвідношення реагентів, розчинники, тиски тощо), якщо не вказане інше, то можна використовувати інші умови проведення реакцій. Кристалічний мононападизилат, пропонований в дійсному винаході, зазвичай містить приблизно від 0,8 до 1,2 мол. екв. нафталін-1,5-дисульфонової кислоти на 1 мол. екв. вільної основи, частіше приблизно 1,0 мол. екв. нафталін-1,5-дисульфонової кислоти на 1 мол. екв. вільної основи. Кристалічний гемінападизилат, пропонований в дійсному винаході, зазвичай містить приблизно від 0,35 до 0,65 мол. екв. нафталін-1,5-дисульфонової кислоти на 1 мол. екв. вільної основи, частіше приблизно 0,5 мол. екв. нафталін-1,5-дисульфонової кислоти на 1 мол. екв. вільної основи. Молярні співвідношення, описані в способах, пропонованих в дійсному винаході, можна легко визначити за різними методиками, відомим фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, такі молярні співвідношення можна легко визначити за допомогою Ή ЯМР. Альтернативно, для визначення молярного співвідношення можна використовувати елементний аналіз і методики високоефективної рідинної хроматографії. Для одержання кристалічного гемінападизилату вільну основу зазвичай розчиняють в розчиннику, такому як ацетонітрил, диметилформамід, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, етилацетат, оцтова кислота і їх суміші, переважно - в метанолі з утворенням 0,100,12 Μ розчину, який нагрівають приблизно до 45-55°С. До нагрітого розчину додають 0,05-0,06 моля тетрагідрату нафталін-1,5-дисульфонової кислоти на 1 л розчину основи. Потім суміш перемішують протягом 30 хв. при кип'ятінні із зворотним холодильником і потім охолоджують до 20/25°С і перемішують при цій температурі протягом ще 1 год. Осад, що утворився, відділяють фільтруванням, промивають підходящим розчинником, таким як метанол, і сушать, наприклад, у вакуумі при 50°С. Приклади Загальні положення. Реагенти, вихідні речовини і розчинники отримували у постачальників і використовували в тому вигляді, в якому вони були отримані. Проводили дослідження кристалізації солей 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону з великою кількістю різних фармацевтично прийнятних кислот (включаючи, зокрема, фумарову, янтарну, сірчану, 1-гідрокси-2-нафтойну, Lвинну, D-винну, хлористоводневу, метансульфонову, п-толуолсульфонову, нафталінсульфонову, L-мигдалеву, D,L-мигдалеву, лимонну, 1S-камфор-10-сульфонову, Lяблучну, L-аспарагінову, L-піроглутамінову і 1,5-дисульфонову кислоти) у великій кількості різних фармацевтично прийнятних розчинників (включаючи, зокрема, ацетон, ацетонітрил, етилацетат, ізобутилацетат, 2-бутанол, хлороформ, дихлорометан, діоксан, диметилформамід, етанол, воду, ізопропанол, метилетилкетон, метанол, тетрагідрофуран і толуол). Лише у деяких з цих досліджень отримані кристалічні солі. З цих кристалічних солей лише нападизилати не були гігроскопічними, не розпливалися за рахунок поглинання вологи і володіли відносно високою температурою плавлення, що дозволяло їх мікронізувати, і володіли тривалою стабільністю. Особливо хороша методика одержання 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он гемінападизилату включає розчинення 14,4 ммоля вільної основи в 134 мл метанолу з утворенням 1,075 Μ розчину, який нагрівають приблизно до 50°С. Потім до нагрітого розчину додають 7,74 ммоля тетрагідрату нафталін-1,5-дисульфонової кислоти. Потім суміш перемішують протягом 30 хв. при кип'ятінні із зворотним холодильником і потім охолоджують до 20/25°С і перемішують при цій температурі протягом ще 1 год. Осад, що утворився, відділяють фільтруванням, промивають метанолом і сушать у вакуумі при 50°С. Дослідження за допомогою порошкових рентгенограм (ПРРГ) проведені за допомогою порошкового рентгенівського дифрактометра Panalytical, модель X'Pert PRO MPD. У методиці 4 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проводять вимірювання в діапазоні від 2 до 50 градусів 2-тета з кроком в 0,017 градусів 2-тета і на кожному кроці дані нагромаджують протягом 300 с використанням детектора X'celerator. На Фіг. 1 представлена ПРРГ гемінападизилату 5-(-2-(6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону, яка підтверджує кристалічність зразка. Дослідження за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) проведені за допомогою приладу DSC-821 Mettler-Toledo № 5117423874. Зразки відважували в алюмінієву чашку, на зразок поміщали алюмінієву кришку і його ущільнювали латунним стрижнем. Зразки приводили в рівновагу при 30°С і із швидкістю 10°С/хв. нагрівали до 300°С. Прилад калібрували за допомогою індієвого і цинкового стандартів. На Фіг. 2 представлена діаграма ДСК гемінападизилату 5-(-2-(6-(2,2-дифторо-2фенілетокси)-гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону. Зразок характеризується ендодермою з початком близько 206°С і до діапазону температур плавлення не відбувається жодних змін. Це показує, що зразок не перетворюється на які-небудь інші поліморфні форми і не відбувається його розкладання, що підтверджує його високу стабільність. Термогравіметричний аналіз (ТГА) проведений за допомогою приладу TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo № 5118408555. Зразки поміщали в таровану алюмінієву чашку і потім поміщали в платиновий тигель. Зразки нагрівали від 30°С із швидкістю 10°С/хв. до 350°С. Прилад калібрували за допомогою індієвого і алюмінієвого стандартів. На Фіг. 3 представлена діаграма ТГА гемінападизилату 5-(-2-(6-(2,2-дифторо-2фенілетокси)-гексиламіно)-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону. Зразок характеризується втратою маси, що становить 3,1 мас./мас.%, у діапазоні приблизно від 200 до 220°С унаслідок розкладання зразка. До 200°С і, зокрема, в температурному діапазоні 80-100°С, не відбувається жодних змін зразка. Це показує, що не відбувається виділення розчинника/води, що підтверджує відсутність гігроскопічності зразка. Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції, пропоновані в дійсному винаході, включають терапевтично ефективну кількість нападизилату 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)-гексил]-аміно}-1гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону або енантіомера або фармацевтично прийнятного сольвату і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції зазвичай можуть міститися в разовій дозованій формі і їх можна приготувати за будь-якою з методик, добре відомих у фармацевтиці. Всі методики включають стадію об'єднання активного інгредієнта (інгредієнтів) з носієм. Зазвичай препарати готують шляхом рівномірного і ретельного об'єднання активного інгредієнта з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями або з обома типами носіїв і при необхідності формування продукту в потрібний препарат. Сухі порошкоподібні композиції, призначені для місцевого введення в легені шляхом інгаляції, можуть, наприклад, знаходитися в капсулах або картриджах, виготовлених, наприклад, з желатину, або блістерах, виготовлених, наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги, призначених для використання в інгаляторах або пристроях для вдування порошків. Зазвичай препарати містять порошкоподібну суміш для інгаляції солі, пропонованої в дійсному винаході, і підходящу порошкоподібну основу (носій), таку як лактоза або крохмаль. Переважним є використання лактози. Кожна капсула або картридж зазвичай може містити від 2 до 150 мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (інгредієнти) може міститися в них без інертних наповнювачів. Упаковка препарату може бути застосовною для видачі однієї або декількох доз. В разі видачі декількох доз композиція може бути заздалегідь дозована або дозуватися під час використання. У зв'язку з цим інгалятори для сухих порошків розділяють на три групи: (а) що містять одну разову дозу, (b) містять декілька разових доз і (с) багатодозові пристрої. Ефективні дози зазвичай знаходяться в діапазоні, що становить 12000 мкг активного інгредієнта на добу. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї або декількох доз, переважно від 1 до 4 доз на добу. В разі інгаляторів першого типу разові дози відважені і поміщені виробником в невеликі контейнери, які в більшості випадків є капсулами з твердого желатину. Капсулу необхідно витягувати з окремої коробочки або упаковки і вставити в приймальну частину інгалятора. Потім капсулу необхідно розкрити або прорізати за допомогою стержнів або ріжучих пластин, щоб під час інгаляції частина вдихуваного потоку повітря пройшла через капсулу і захопила порошок або вивела порошок з капсули через ці отвори за рахунок відцентрової сили. Після інгаляції 5 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порожню капсулу слід видалити з інгалятора. В більшості випадків для вставки і видалення капсули інгалятор необхідно розбирати і для деяких пацієнтів ця операція може бути скрутною і неприємною. Іншими недоліками, зв'язаними з використанням капсул з твердого желатину для інгаляції, є (а) поганий захист від доступу вологи з повітря довкілля, (b) важкість розкривання або розрізання капсули, якщо вона раніше знаходилася в середовищі з граничними значеннями відносної вологості, що приводить до ЇЇ руйнування або розтріскування, і (с) можливе вдихання шматочків капсули. Крім того, для ряду інгаляторів, в яких використовуються капсули, є дані про неповне вилучення вмісту (наприклад, Nielsen et al, 1997). Деякі капсульні інгалятори містять магазин, з якого окремі капсули можна направити в приймальну частину інгалятора, в якій відбувається розкривання і вилучення засобу, як це описано в WO 92/03175. Інші капсульні інгалятори містять магазини, що обертаються, з камерами для капсул, які для вилучення дози можна розташувати на шляху потоку повітря (наприклад, WO91/02558 і GB 2242134). Разом з блістерними інгаляторами вони відносяться до типу інгаляторів, що містять декілька разових доз, в яких міститься обмежена кількість разових доз, закріплених на диску або стрічці. Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист від дії вологи, ніж капсульні інгалятори. Порошок стає доступним після прорізання захисного шару або фольги блістера або відшарування захисної фольги. Якщо замість диска використовують блістерну стрічку, то кількість доз можна збільшити, але пацієнтові незручно замінювати використану стрічку. Тому такі пристрої часто є одноразовими і містять дозуючу систему і пристрій для переміщення стрічки і розкриття сегментів блістера. Багатодозові інгалятори не містять заздалегідь відміряні кількості порошкоподібної композиції. Вони містять відносно великий контейнер і дозуючий пристрій, яким управляє пацієнт. Контейнер містить багато доз, які окремо відділяються від маси порошку шляхом об'ємного витіснення. Існують різні дозуючі пристрої, включаючи мембрани (наприклад, ЕР0069715), що обертаються, або диски (наприклад, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 і ЕР 0674533), циліндри (наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 і WO 92/09322), що обертаються, і усічені конуси (наприклад, WO 92/00771), що обертаються, всі вони містять порожнини, які повинні заповнитися порошком з контейнера. У інших багатодозових пристроях є мірні плунжери з центральними або периферійними поглибленнями для відбору певного об'єму порошку з контейнера в роздавальну камеру або у повітровод (наприклад, ЕР 0505321, WO 92/04068 і WO 92/04928) або ковзаючі мірні заслінки, такі як Novolizer SD2FL (ex. Sofotec), які описані в наступних заявках: WO 97/000703, WO 03/000325 і WO 03/061742. Одним з головних завдань при конструюванні багатодозових інгаляторів є відтворне дозування. Порошкоподібний препарат повинен володіти хорошою і стабільною сипучістю, оскільки заповнення ємностей, що відмірюють дози, або порожнин відбувається в основному під дією сили тяжіння. Для перезаправляємих однодозових і багатодозових інгаляторів точність і відтворюваність дозування може бути гарантована виробником. З іншого боку, багатодозові інгалятори можуть містити набагато більшу кількість доз і кількість заправок для завантаження препарату зазвичай менше. Оскільки в багатодозових пристроях вдувний потік повітря часто проходить через відмірюючу дозу порожнину і оскільки в масивних і жорстких вимірюючих системах багатодозових інгаляторів цей вдувний потік повітря не забезпечує перемішування, порошкоподібна маса просто витягується з порожнини і при її викиді відбувається лише незначна дезагломерація. Тому необхідні незалежні засоби дезагломерації. Проте на практиці вони не завжди включені в конструкцію інгалятора. Унаслідок наявності в багатодозових пристроях великої кількості доз засоби дезагломерації повинні звести до мінімуму налипання порошку на внутрішні стінки повітроводів і/або має бути можливою регулярне очищення цих частин, що не впливають на дози, що залишилися в пристрої. У деяких багатодозових інгаляторах використовуються одноразові контейнери з лікарськими засобами, які можна замінити після видачі встановленої кількості доз (наприклад, WO 97/000703). Для таких багатодозових інгаляторів багатократного застосування, в яких використовуються одноразові контейнери з лікарськими засобами, вимоги по виключенню накопичення лікарського засобу є навіть суворішими. Переважно, щоб лікарські засоби, призначені для введення шляхом інгаляції, володіли певним розміром часток. Розмір часток, оптимальний для введення шляхом інгаляції в бронхи, зазвичай рівний 1-10 мкм, переважно - 2-5 мкм. Частки розміром більше 20 мкм зазвичай є дуже 6 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 великими для введення в дрібні повітряні шляхи. Для утворення часток такої величини розмір отриманих часток активного інгредієнта можна зменшити звичайним способом, наприклад, шляхом мікронізації. Необхідну фракцію можна відокремити шляхом повітряної сепарації або просіювання. Переважно, щоб частки були кристалічними. Разом з введенням за допомогою інгаляторів для сухих порошків композиції, пропоновані в дійсному винаході, можна вводити за допомогою аерозолів, з використанням газів-пропелентів або за допомогою так званих атомізаторів, за допомогою яких розчини фармакологічно активних речовин можна розпиляти при високому тиску, так що утворюється повітряна дисперсія вдихуваних часток. Такі атомізатори описані, наприклад, в WO 91/14468 і WO 97/12687. Хорошої відтворюваності дози мікронізованих порошків досягти важко унаслідок їх поганої сипучості і надзвичайно високої схильності до агломерації. Для підвищення ефективності сухих порошкоподібних композицій необхідно, щоб частки усередині інгалятора були великими, але ставали дрібними при попаданні в дихальні шляхи. Для цього зазвичай використовують інертний наповнювач, такий як лактоза або глюкоза. Розмір часток інертного наповнювача зазвичай набагато більше, ніж в часток вдихуваного лікарського засобу, пропонованого в дійсному винаході. Якщо інертним наповнювачем є лактоза, то зазвичай вона міститиметься у вигляді розмолотої лактози, переважно - у вигляді кристалічного моногідрату альфа-лактози. Аерозольні композиції, що знаходяться по тиском, зазвичай поміщають в ємності, забезпечені клапаном, переважно - дозуючим клапаном. Ємності необов'язково можуть бути покриті пластмасою, наприклад, полімером фторованого вуглеводню, як це описано в W096/32150. Ємності забезпечені пусковим пристроєм для трансбуккального введення. Переважно, якщо кожна дозована форма містить від 1 до 100 мкг і переважніше - від 5 до 50 мкг 2-агоніста, пропонованого в дійсному винаході. Композиції, пропоновані в дійсному винаході, можуть необов'язково включати терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів, для яких відомо, що вони застосовні для лікування респіраторних захворювань, такі як інгібітори ФДЕ4, кортикостероїди і/або антихолінергічні засоби. Зрозуміло, кількість кожного активного інгредієнта, необхідна для забезпечення терапевтичного ефекту, мінятиметься залежно від конкретного активного інгредієнта, шляху введення, що піддається лікуванню суб'єкта і що конкретного піддається лікуванню порушення або захворювання. Активні інгредієнти можна вводити від 1 до 6 разів на добу, так щоб виявилася необхідна активність. Активні інгредієнти переважно вводити 1 або 2 рази на добу, найпереважніше - 1 раз на добу. Прикладами підходящих інгібіторів ФДЕ4, які можна комбінувати з 2-агоністами, є денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, дротаверину гідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, циломіласт, оглеміласт, апреміласт, 6-[2-(3,4діетоксифеніл)-тіазол-4-іл]-піридин-2-карбонова кислота (тетоміласт), (R)-(+)-4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-фенілетил]-піридин, N-(3,5-дихлоро-4-пiридинiл)-2-[1-(4фторобензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2-оксоацетамід (GSK-842470), 9-(2-фторобензил)-N6метил-2-(трифторометил)-аденін, N-(3,5-дихлоро-4-піридиніл)-8-метоксихінолін-5-карбоксамід, N-[9-метил-4-оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіроло[3,2,1-jк][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]-піридин-4карбоксамід, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(етиламіно)-8-ізопропіл-3Нпурингідрохлорид, 4-[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)-нафталін-1-іл]-1-(2-метоксіетил)піридин-2(1Н)-он, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифторометоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифторометоксифеніл)-циклогексан1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) і солі, заявлені в заявках РСТ №№ WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 і WO 2005/123692. Прикладами підходящих кортикостероїдів і глюкокортикоїдів, які можна комбінувати з 2агоністами, є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, дексаметазону ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонід, беклометазону дипропіонат, гідрокортизон, триамцинолону ацетонід, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, клокортолону півалат, метилпреднізолону ацепонат, дексаметазону пальмітоат, типредан, гідрокортизону ацепонат, преднікарбат, алклометазону дипропіонат, галометазон, метилпреднізолону сулептанат, мометазону фуроат, римексолон, преднізолону фарнезилат, циклезонід, бутиксокорт пропіонат, RPR-106541, депродону пропіонат, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, галобетазолу пропіонат, лотепреднолу етабонат, бетаметазону бутират-пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазону натрійфосфат, триамцинолон, бетаметазону 17-валерат, 7 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону натрійсукцинат, преднізолону натрійфосфат і гідрокортизону пробутат. Прикладами підходящих антагоністів М3 (антихолінергічних засобів), які можна комбінувати з 2-агоністами, є солі тіотропію, солі окситропію, солі флутропію, солі іпратропію, солі глікопіролію, солі троспію, реватропат, еспатропат, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)-ацетокси]1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі 1-(2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9ілкарбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі ендо-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ілового ефіру 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-карбонової кислоти (DAU-5884), 3-(4бензилпіперазин-1-іл)-1-циклобутил-1-гідрокси-1-фенілпропан-2-он (NPC-14695), N-[1-(6амінопіридин-2-ілметил)-піперидин-4-іл]-2(R)-[3,3-дифторо-1(R)-циклопентил]-2-гідрокси-2фенілацетамід (J-104135), 2(R)-циклопентил-2-гідрокси-N-[1-[4(S)-метилгексил]-піперидин-4-іл]2-фенілацетамід (J-106366), 2(R)-циклопентил-2-гідрокси-N-[1-(4-метил-3-пентеніл)-4піперидиніл]-2-фенілацетамід (J-104129), 1-[4-(2-аміноетил)-піперидин-1-іл]-2(R)-[3,3дифторциклопент-1(R)-іл]-2-гідрокси-2-фенілетан-1-он (Banyu-280634), Ν-[Ν-[2-[Ν-[1(циклогексилметил)-піперидин-3(R)-ілметил]-карбамоїл]-етил]-карбамоїлметил]-3,3,3трифенілпропіонамід (Banyu СРТР), 4-(3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)-2-бутиніловий ефір 2(R)циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's ОrМ3, солі 7-ендо-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонану, солі 7-(2,2-дифенілпропіонілокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонану, солі 7-гідрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонанового ефіру 9-метил-9Н-флуорен-9-карбонової кислоти, всі необов'язково у вигляді своїх рацематів, своїх енантіомерів, своїх діастереоізомерів і їх сумішей і необов'язково у вигляді своїх фармакологічно сумісних солей приєднання з кислотами. З солей переважними є хлориди, броміди, йодиди і метансульфонати. Особливо переважна фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, включає сіль формули (І) і терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів, вибраних з групи, що включає мометазону фуроат, циклезонід, будезонід, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, солі тіотропію, солі глікопіролію, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)-ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану (зокрема солі аклідинію, переважно - аклідинійбромід), солі 1-(2фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, роліпрам, рофлуміласт, циломіласт і сполуки, заявлені в заявках РСТ №№ WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 і WO 2005/123692 Таким чином, в одному об'єкті дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І) і кортикостероїд. Особливо переважними кортикостероїдами є вибрані з групи, що включає мометазону фуроат, циклезонід, будезонід, флутиказону фуроат і флутиказону пропіонат. У іншому об'єкті дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І) і антихолінергічний засіб. Особливо переважними антихолінергічними засобами є вибрані з групи, що включає солі тіотропію, солі глікопіролію, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)-ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану і солі 1-(2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану. Композиція може додатково включати кортикостероїд, вибраний з групи, що включає мометазону фуроат, циклезонід, будезонід, флутиказону фуроат і флутиказону пропіонат. У ще одному об'єкті дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І) і інгібітор ФДЕ4. Особливо переважними інгібіторами ФДЕ4 є вибрані з групи, що включає роліпрам, рофлуміласт, циломіласт і сполуки, заявлені в заявках РСТ №№ WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 і WO 2005/123692. Композиція може додатково включати кортикостероїд, вибраний з групи, що включає мометазону фуроат, циклезонід, будезонід, флутиказону фуроат і флутиказону пропіонат. На додаток до солі, пропонованої в дійсному винаході, і інгібітору ФДЕ4, композиція може додатково включати антихолінергічний засіб, вибраний з групи, що включає солі тіотропію, солі глікопіролію, солі 3[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)-ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану і солі 1(2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану. У особливо переважному варіанті здійснення дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І) і терапевтично ефективну кількість солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)-ацетокси]-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану. Композиція необов'язково додатково включає кортикостероїд і/або інгібітор ФДЕ4. У іншому особливо переважному варіанті здійснення дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І) і терапевтично ефективну кількість мометазону фуроату. Композиція необов'язково додатково включає антихолінергічний засіб і/або інгібітор ФДЕ4. 8 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу композиція включає сіль формули (І), кортикостероїд, антихолінергічний засіб і/або інгібітор ФДЕ4. Солі формули (І) і комбінації, пропоновані в дійсному винаході, можна застосовувати для лікування респіраторних захворювань, для яких можна чекати, що застосування бронхорозширюючих засобів приведе до сприятливого ефекту, наприклад, для астми, гострого або хронічного бронхіту, емфіземи або хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ). Активні сполуки комбінації, тобто агоніст 2-агоніст, пропонований в дійсному винаході, і інгібітори ФДЕ4, кортикостероїди або глюкокортикоїди і/або антихолінергічні засоби можна вводити спільно в одній фармацевтичній композиції або в різних композиціях, призначених для роздільного, одночасного, спільного або послідовного введення одним або різними шляхами. Мається на увазі, що всі активні засоби вводяться одночасно або через дуже невеликі проміжки часу. Альтернативно, один або два активні засоби можна приймати вранці, а інше (інші) - пізніше протягом дня. У іншому варіанті один або два активні засоби можна приймати двічі на день, а інше (інші) - один раз на день або в той же час, коли один раз вводять засіб, що приймається двічі на день, або окремо. Переважно щонайменше два і переважніше - всі ці активні засоби приймати спільно в один і той же час. Переважно щонайменше два і переважніше - всі активні засоби вводити у вигляді суміші. Композиції активних речовин, пропоновані в дійсному винаході, переважно вводити у вигляді композицій для інгаляції, що застосовуються за допомогою інгаляторів, переважно інгаляторів для сухих порошків, проте можлива будь-яка інша форма парентерального або перорального введення. У дійсному винаході введення інгаляційної композиції є переважно формою введення, особливо для лікування обструктивних захворювань легенів або для лікування астми. Додаткові носії, підходящі для препаратів активних сполук, пропонованих в дійсному винаході, описані в публікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Наведені нижче необмежуючі приклади ілюструють типові фармацевтичні композиції, пропоновані в дійсному винаході. Дійсний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або патологічного стану легенів, такого як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів у ссавця, пов'язаного з активністю 2 адренергічного рецептора, спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище. Спосіб лікування захворювання або патологічного стану легенів включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості нападизилату сполуки формули (І) і терапевтично ефективної кількості одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів, таких як кортикостероїд, антихолінергічний засіб і інгібітор ФДЕ4. Приклад препарату 1 (картридж з желатину для інгаляції) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін0,2 мг 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) Лактоза 25 мг Приклад препарату 2 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін15 мг 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) Лактоза 3000 мг 40 9 UA 97829 C2 Приклад препарату 3 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін15 мг 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) 3(R)-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1100 мг азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Лактоза 3000 мг Приклад препарату 4 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін15 мг 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) Мометазону фуроат 400 мг Лактоза 3000 мг Приклад препарату 5 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін15 мг 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) 3(R)-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1100 мг азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Мометазону фуроат 400 мг Лактоза 3000 мг Приклад препарату 6 (препарат для інгаляції за допомогою МДІ) Інгредієнт Кількість 5-(2-{[6-(2,2-Дифторо-2фенілетокси)-гексил]-аміно}-1(R)гідроксіетил)-8-гідроксихінолін10 г 2(1Н)-он, нападизилат (мікронізований) скільки потрібно 1,1,1,2,3,3,3-Гептафторо-н-пропан до 200 мл 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 UA 97829 C2 1. Кристалічна сіль мононападизилат або гемінападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-ону або її фармацевтично прийнятні сольвати. 2. Сіль за п. 1, що описується формулою (I): SO3H OH H N O F F HO SO3H HN n O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , (I) у якій n дорівнює 1 або 2, і її фармацевтично прийнятні сольвати. 3. Сіль за п. 2, в якій n дорівнює 2. 4. Сіль за п. 1, вибрана з групи, що містить: (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)он, нападизилат, 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, нападизилат, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)он, гемінападизилат, і 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, гемінападизилат, і її фармацевтично прийнятні сольвати. 5. Сіль за п. 4, вибрана з групи, що містить: (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)он, гемінападизилат, 5-(2-{[6-(2,2-дифторо-2-фенілетокси)гексил]аміно}-1(R)-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1H)-он, гемінападизилат, і її фармацевтично прийнятні сольвати. 6. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість солі, визначеної у будь-якому із пп. 1-5, і фармацевтично прийнятний носій. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка існує у формі, придатній для введення шляхом інгаляції. 8. Фармацевтична композиція за п. 6 або 7, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, в якій іншим терапевтичним засобом є кортикостероїд, антихолінергічний засіб або інгібітор ФДЕ4. 10. Фармацевтична композиція за п. 8 або п. 9, в якій іншим терапевтичним засобом є кортикостероїд, вибраний з групи, що містить преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, дексаметазону ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредону ацетат, будезонід, беклометазону дипропіонат, гідрокортизон, триамцинолону ацетонід, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, клокортолону півалат, метилпреднізолону ацепонат, дексаметазону пальмітоат, типредан, гідрокортизону ацепонат, преднікарбат, алклометазону дипропіонат, галометазон, метилпреднізолону сулептанат, мометазону фуроат, римексолон, преднізолону фарнезилат, циклезонід, бутиксокорту пропіонат, 16альфа,17альфа[(R)-бутилідендіоксі]-6альфа,9альфадифтор-11бета-гідрокси-17бета(метилсульфаніл)андрост-4-ен-3-он, депродону пропіонат, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, галобетазолу пропіонат, лотепреднолу етабонат, бетаметазону бутират-пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазону натрійфосфат, триамцинолон, бетаметазону 17-валерат, бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону натрійсукцинат, преднізолону натрійфосфат і гідрокортизону пробутат. 11. Фармацевтична композиція за п. 8 або п. 9, в якій іншим терапевтичним засобом є антихолінергічний засіб, вибраний з групи, що містить солі тіотропію, солі окситропію, солі 11 UA 97829 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 флутропію, солі іпратропію, солі глікопіролію, солі троспію, реватропат, еспатропат, солі 3-[2гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі 1-(2фенілетил)-3-(9H-ксантен-9-ілкарбонілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]-октану, солі ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илового ефіру 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-карбонової кислоти, 3(4-бензилпіперазин-1-іл)-1-циклобутил-1-гідрокси-1-фенілпропан-2-он, N-[1-(6-амінопіридин-2ілметил)піперидин-4-іл]-2(R)-[3,3-дифторо-1(R)-циклопентил]-2-гідрокси-2-фенілацетамід, 2(R)циклопентил-2-гідрокси-N-[1-[4(S)-метилгексил]піперидин-4-іл]-2-фенілацетамід, 2(R)циклопентил-2-гідрокси-N-[1-(4-метил-3-пентеніл)-4-піперидиніл]-2-фенілацетамід, 1-[4-(2аміноетил)-піперидин-1-іл]-2(R)-[3,3-дифторциклопент-1(R)-іл]-2-гідрокси-2-фенілетан-1-он, N[N-[2-[N-[1-(циклогексилметил)піперидин-3(R)-ілметил]карбамоїл]етил]карбамоїлметил]-3,3,3трифенілпропіонамід, 4-(3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиніловий ефір 2(R)-циклопентил-2гідрокси-2-фенілоцтової кислоти, 6-(1-азепаніл)-N2-дициклопропіл-5-метилпіримідин-4-аміну сесквіфумарат, солі 7-ендо-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонану, солі 7-(2,2-дифенілпропіонілокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонану, солі 7-гідрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонанового ефіру 9-метил-9H-флуорен-9-карбонової кислоти, всі необов'язково у вигляді своїх рацематів, своїх енантіомерів, своїх діастереоізомерів і їх сумішей і необов'язково у вигляді своїх фармакологічно сумісних солей приєднання з кислотами. 12. Фармацевтична композиція за п. 8 або п. 9, в якій іншим терапевтичним засобом є інгібітор ФДЕ4, вибраний з групи, що містить денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, дротаверину гідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, циломіласт, оглеміласт, апреміласт, 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)тіазол-4-іл]-піридин-2-карбонову кислоту (тетоміласт), (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-фенілетил]піридин, N-(3,5дихлоро-4-піридиніл)-2-[1-(4-фторобензил)-5-гідрокси-1H-індол-3-іл]-2-оксоацетамід, 9-(2фторобензил)-N6-метил-2-(трифторометил)аденін, N-(3,5-дихлоро-4-піридиніл)-8метоксихінолін-5-карбоксамід, N-[9-метил-4-оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіроло[3,2,1jk][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-4-карбоксамід, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(етиламіно)-8-ізопропіл-3H-пурингідрохлорид, 4-[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафталін-1іл]-1-(2-метоксіетил)піридин-2(1H)-он, 2-карбметокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторометоксифеніл)циклогексан-1-он та цис-[4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторометоксифеніл)циклогексан-1-ол. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-12, в якій інший терапевтичний засіб вибраний з групи, що містить мометазону фуроат, циклезонід, будезонід, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, солі тіотропію, солі глікопіролію, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2тієніл)ацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі 1-(2-фенілетил)-3-(9Hксантен-9-ілкарбонілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, роліпрам, рофлуміласт та циломіласт. 14. Комбінація, що містить сіль, визначену у будь-якому з пп. 1-5, і один або більшу кількість інших терапевтичних засобів, визначених у будь-якому з пп. 8-13. 15. Спосіб лікування захворювання або патологічного стану легенів у ссавця, пов'язаного з активністю  2 адренергічного рецептора, відповідно до якого ссавцеві вводять терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції, визначеної у будь-якому з пп. 6-13. 16. Спосіб за п. 15, в якому захворюванням легенів є астма або хронічне обструктивне захворювання легенів. 17. Спосіб за п. 15 або п. 16, відповідно до якого додатково вводять терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів, визначених у будь-якому з пп. 8-13. 18. Застосування солі, визначеної у будь-якому з пп. 1-5, або фармацевтичної композиції, визначеної у будь-якому з пп. 6-13, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану легенів, визначених у п. 15 або п. 16, у ссавця. 19. Сіль за будь-яким з пп. 1-5, призначена для застосування для лікування захворювання або патологічного стану легенів, визначених у п. 15 або п. 16. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-13, призначена для лікування захворювання або патологічного стану легенів, визначених у п. 15 або п. 16. 12 UA 97829 C2 13 UA 97829 C2 14 UA 97829 C2 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15