Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном

Реферат: Винахід стосується способу лікування захворювань шкіри й станів шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість 7-(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну або його окремих енантіомерів, або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятної солі. UA 109359 C2 (12) UA 109359 C2 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Перехресні посилання на споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет на підставі попередньої заявки США із серійним номером 61/558104, поданої 10 листопада 2011 р., розкриття якої включено в цей документ у всій своїй повноті шляхом посилання. Галузь техніки Цей винахід відноситься до способу лікування захворювань шкіри й станів шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його енантіомерів, або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. Рівень техніки Три альфа-1 і три альфа-2 адренергічних рецептори були охарактеризовані за допомогою молекулярних і фармакологічних способів. Активація цих альфа-рецепторів викликає фізіологічні реакції, що мають корисну терапевтичну дію. Дія альфа-адренергічних агоністів на периферичну судинну мережу викликає звуження кровоносних судин і, тим самим, покращує симптоми запальних шкірних захворювань, включаючи еритему або почервоніння. Альфаадренергічні агоністи придатні для застосування на слизовій тканині очей для лікування почервоніння кон'юнктиви (гіперемії), на слизовій оболонці носа, як протинабряковий лікарський засіб для лікування алергійного риніту та для введення через слизову оболонку прямої кишки, що зручно для лікування й зцілення геморою. H. E. Baldwin описує діагностику й діючі види лікування розацеа та пов'язаних шкірних захворювань у публікації Journal of Drugs in Dermatology 2012, том. 11(6) сторінки 725-730. У патенті США № 6680062 розкриваються косметичні й фармацевтичні композиції для місцевого застосування для лікування шкіри. У публікації заявки на патент США № 2012/0035123 описуються комбінації сполук для лікування захворювань шкіри. У патенті США № 7812049 розкривається спосіб лікування еритеми, що виникла в результаті розацеа, який включає застосування оксиметазоліну. Оксиметазолін є селективним альфа-1 агоністом і частковим альфа-2 агоністом, місцевим протинабряковим лікарським засобом. Сполука 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін відома як потужний пан агоніст альфа-1 і альфа-2 адренергічних рецепторів. Рацемічна суміш і два енантіомери 7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну розкриті в патенті США під номером 7323477 B2. У патенті США під номером 7943641 розкрита композиція, що містить (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін для лікування глаукоми або внутрішньоочної гіпертензії. Короткий опис винаходу На цей час виявлено, що фармацевтичні композиції (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)5,6,7,8-тетрагідрохіноліну придатні для лікування захворювань шкіри й станів шкіри. Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для лікування захворювань шкіри й станів шкіри, що містять активний інгредієнт 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохінолін. В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для лікування захворювань шкіри й станів шкіри, що містять активний інгредієнт (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін. В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для лікування захворювань шкіри й станів шкіри, що містять активний інгредієнт (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну 1 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу покращення захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу покращення захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу покращення захворювань шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його фармацевтично прийнятної солі. Сполука може бути введена різними шляхами введення, включаючи, але, не обмежуючись перерахованим, місцеве дерматологічне нанесення ефективної дози, пряму ін'єкцію або композиції, які можуть додатково збільшувати тривалість дії, такі як гранули з уповільненим вивільненням, суспензії, гелі, розчини, креми, мазі, піни, емульсії, мікроемульсії, молочко, пластири, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, мікрокапсули, везикули, мікрочастки, вологі тканинні серветки, сухі тканинні серветки, тканинні серветки для обличчя або пристрої для постійної доставки, такі як будь-яка придатна система доставки лікарського засобу, відома в даній галузі техніки. Короткий опис графічних матеріалів На Фігурі 1 показано, що (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін для місцевого застосування інгібує індуковане температурою 37 °C розширення судин шкіри в лапах щурів протягом, щонайменше, 4 годин після обробки одним нанесенням і протягом, щонайменше, 6 годин після обробки шляхом 4 щоденних нанесень. На Фігурі 2 показана швидкість черезшкірної абсорбції як потік (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, що з'являється в рецепторному розчині під шкірою в ex vivo препараті шкіри тулуба людини. На Фігурі 3 показане розподілення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну після 48 годин впливу дози на шкіру тулуба людини ex vivo у вигляді відновленої маси. На Фігурі 4 показане інгібування запалення шкіри у мишей, індукованого LL-37, після місцевої обробки (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном. На Фігурі 5 показане зменшення еритеми (почервоніння) шкіри миші, індукованої УФ-B, протягом, щонайменше, 48 годин після обробки (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліном. На Фігурі 6 показане зменшення індукованого УФ-B розширення судин шкіри вух мишей протягом, щонайменше, 48 годин після обробки (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліном. На Фігурі 7 показане зменшення тактильної гіперчутливості шкіри мишей, яких піддавали впливу УФ-B, протягом 4 годин після обробки (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліном. Докладний опис винаходу В одному аспекті даного винаходу на спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості 7-(1H-імідазол4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його енантіомерів, або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (S)-(+)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. 2 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (R)-(-)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. Під "захворюваннями шкіри" необхідно розуміти будь-який стан, скаргу або нездужання, пов'язані з перерахованими захворюваннями. Захворювання шкіри й стани шкіри, які можна лікувати фармацевтичними композиціями, що містять як активний інгредієнт 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін або його енантіомери: (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін або (R)-(-)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін включають, але, не обмежуються перерахованим: розацеа, блискавичну форму розацеа, сонячну еритему, псоріаз, приливи жару, пов'язані з менопаузою, прилив крові до обличчя й почервоніння, пов'язані із приливами жару, еритему, пов'язану із приливами жару, приливи жару в результаті атопічного дерматиту після орхіектомії, лікування почервоніння й свербежу від укусів комах, фотостаріння, себорейний дерматит, акне, алергійний дерматит, телеангіектазію (розширення раніше існуючих дрібних кровоносних судин) на обличчі, ангіектазію, рінофіму (гіпертрофію носа з розширенням фолікулів), акнеподібні шкірні висипання (можуть бути мокнучими або покритими кіркою), відчуття поколювання або печіння, еритему шкіри, гіперактивність шкіри з розширенням кровоносних судин шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, локальний свербіж і дискомфорт, пов'язаний з гемороєм, геморой, багатоформну еритему малу, багатоформну еритему велику, вузлувату еритему, набряклість під очима, кропивницю, свербіж шкіри, пурпуру, варикозні вени, контактний дерматит, атопічний дерматит, монетоподібний дерматит, генералізований ексфоліативний дерматит, застійний дерматит, простий хронічний лишай, періоральний дерматит, псевдофолікуліт бороди, кільцеподібну гранульому, актинічний кератоз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному, екзему. Стани шкіри, що призводять до розацеа, можуть бути індуковані прийомом гострої їжі, алкоголю, шоколаду, гарячих або спиртних напоїв, перепадами температури, нагріванням, впливом ультрафіолетового або інфрачервоного випромінювання, впливом низької відносної вологості, впливом на шкіру сильним вітром або потоками повітря, впливом на шкіру поверхнево-активними речовинами, подразнюючими речовинами, подразнюючими дерматологічними засобами для місцевого застосування й косметикою або психологічним стресом. Фактична кількість сполуки, яку необхідно ввести в будь-якому даному випадку буде визначатися лікарем з урахуванням відповідних обставин, таких як тяжкість стану, вік і маса тіла пацієнта, загальний фізичний стан пацієнта, причина зазначеного стану і шлях введення. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри, у якому фармацевтичну композицію, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості 4-бром-N-(імідазолідин-2-иліден)-1H-бензимідазол-5-аміну вибирають із місцевого нанесення на шкіру засобів, що включають суспензії, гелі, розчини, креми, лосьйони, мазі, піни, емульсії, мікроемульсії, молочко, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, мікрокапсули, везикули, мікрочастки, вологі тканинні серветки, сухі тканинні серветки, тканинні серветки для обличчя, види нанесення й композиції, які можуть додатково збільшувати тривалість дії, такі як гранули з уповільненим вивільненням, пряма ін'єкція або пристрої для постійної доставки, такі як будь-яка придатна система доставки лікарського засобу, відома в даній галузі техніки. Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом, які можуть бути використані для місцевого застосування, включають розчини, гелі, лосьйони, креми, мазі, піни, муси, емульсії, мікроемульсії, молочко, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, пластири, міцели, ліпосоми, мікрокапсули, везикули й мікрочастки. Емульсії, такі як креми й лосьйони, які можуть застосовуватися як носії для місцевого застосування і способи їх приготування розкриті в книзі Remington: The Science and Practice of th Pharmacy 282-291 (Alfonso R. Gennaro Ed. 19 ed. 1995), включеній в цей документ як посилання. Придатні для застосування в даному винаході гелі розкриті в книзі Remington: The Science th and Practice of Pharmacy 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro Ed. 19 ed. 1995), включеній в цей документ як посилання. Інші придатні для застосування в рамках даного винаходу гелі розкриті в патенті США № 6387383, патенті США № 6517847 і патенті США № 6468989. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб покращення захворювань шкіри за допомогою введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить як 3 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активний інгредієнт 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін, включаючи, але, не обмежуючись перерахованим: розацеа, блискавичну форму розацеа, сонячну еритему, псоріаз, приливи жару, пов'язані з менопаузою, прилив крові до обличчя й почервоніння, пов'язані із приливами жару, еритему, пов'язану із приливами жару, приливи жару в результаті атопічного дерматиту після орхіектомії, лікування почервоніння й свербежу від укусів комах, фотостаріння, себорейний дерматит, акне, алергійний дерматит, телеангіектазію (розширення раніше існуючих дрібних кровоносних судин) на обличчі, ангіектазію, рінофіму (гіпертрофію носа з розширенням фолікулів), акнеподібні шкірні висипання (можуть бути мокнучими або покритими кіркою), відчуття поколювання або печіння, еритему шкіри, гіперактивність шкіри з розширенням кровоносних судин шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, локальний свербіж і дискомфорт, пов'язаний з гемороєм, геморой, багатоформну еритему малу, багатоформну еритему велику, вузлувату еритему, набряклість під очима, кропивницю, свербіж шкіри, пурпуру, варикозні вени, контактний дерматит, атопічний дерматит, монетоподібний дерматит, генералізований ексфоліативний дерматит, застійний дерматит, простий хронічний лишай, періоральний дерматит, псевдофолікуліт бороди, кільцеподібну гранульому, актинічний кератоз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному, екзему. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб покращення захворювань шкіри за допомогою введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін, включаючи, але, не обмежуючись перерахованим: розацеа, блискавичну форму розацеа, сонячну еритему, псоріаз, приливи жару, пов'язані з менопаузою, прилив крові до обличчя й почервоніння, пов'язані із приливами жару, еритему, пов'язану із приливами жару, приливи жару в результаті атопічного дерматиту після орхіектомії, лікування почервоніння й свербежу від укусів комах, фотостаріння, себорейний дерматит, акне, алергійний дерматит, телеангіектазію (розширення раніше існуючих дрібних кровоносних судин) на обличчі, ангіектазію, рінофіму (гіпертрофію носа з розширенням фолікулів), акнеподібні шкірні висипання (можуть бути мокнучими або покритими кіркою), відчуття поколювання або печіння, еритему шкіри, гіперактивність шкіри з розширенням кровоносних судин шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, локальний свербіж і дискомфорт, пов'язаний з гемороєм, геморой, багатоформну еритему малу, багатоформну еритему велику, вузлувату еритему, набряклість під очима, кропивницю, свербіж шкіри, пурпуру, варикозні вени, контактний дерматит, атопічний дерматит, монетоподібний дерматит, генералізований ексфоліативний дерматит, застійний дерматит, простий хронічний лишай, періоральний дерматит, псевдофолікуліт бороди, кільцеподібну гранульому, актинічний кератоз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному, екзему. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб покращення захворювань шкіри за допомогою введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін, включаючи, але, не обмежуючись перерахованим: розацеа, блискавичну форму розацеа, сонячну еритему, псоріаз, приливи жару, пов'язані з менопаузою, прилив крові до обличчя й почервоніння, пов'язані із приливами жару, еритему, пов'язану із приливами жару, приливи жару в результаті атопічного дерматиту після орхіектомії, лікування почервоніння й свербежу від укусів комах, фотостаріння, себорейний дерматит, акне, алергійний дерматит, телеангіектазію (розширення раніше існуючих дрібних кровоносних судин) на обличчі, ангіектазію, рінофіму (гіпертрофію носа з розширенням фолікулів), акнеподібні шкірні висипання (можуть бути мокнучими або покритими кіркою), відчуття поколювання або печіння, еритему шкіри, гіперактивність шкіри з розширенням кровоносних судин шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, локальний свербіж і дискомфорт, пов'язаний з гемороєм, геморой, багатоформну еритему малу, багатоформну еритему велику, вузлувату еритему, набряклість під очима, кропивницю, свербіж шкіри, пурпуру, варикозні вени, контактний дерматит, атопічний дерматит, монетоподібний дерматит, генералізований ексфоліативний дерматит, застійний дерматит, простий хронічний лишай, періоральний дерматит, псевдофолікуліт бороди, кільцеподібну гранульому, актинічний кератоз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному, екзему. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення подразнення шкіри, пов'язаний зі схемою лікування розацеа місцевим нанесенням терапевтично ефективної кількості 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, спосіб лікування телеангіектазії або ангіектазії терапевтично ефективною кількістю 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну, а, отже, також включений спосіб зменшення почервоніння, пов'язаного із проявом розацеа. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення подразнення шкіри, пов'язаний зі схемою лікування розацеа місцевим нанесенням терапевтично ефективної 4 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, спосіб лікування телеангіектазії або ангіектазії терапевтично ефективною кількістю (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, а, отже, також включений спосіб зменшення почервоніння, пов'язаного із проявом розацеа. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення подразнення шкіри, позв'язаний зі схемою лікування розацеа місцевим нанесенням терапевтично ефективної кількості (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, спосіб лікування телеангіектазії або ангіектазії терапевтично ефективною кількістю (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, а, отже, також включений спосіб зменшення почервоніння, пов'язаного із проявом розацеа. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри, включаючи, але, не обмежуючись перерахованим: розацеа, викликану прийомом гострої їжі, шоколаду, алкоголю, гарячих або спиртних напоїв, перепадами температури, нагріванням, впливом ультрафіолетового або інфрачервоного випромінювання, впливом низької відносної вологості, впливом на шкіру сильним вітром або потоками повітря, впливом на шкіру поверхневоактивними речовинами, подразнюючими речовинами, подразнюючими дерматологічними засобами для місцевого застосування й косметикою або психологічним стресом. (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін може бути введений до складу з компонентами, що підвищують ефективність, як описано в патенті США під номером 7491383 B2. В іншому аспекті даного винаходу наданий виріб, що включає пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься усередині зазначеного пакувального матеріалу, при цьому фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним для лікування захворювання шкіри, і при цьому пакувальний матеріал включає етикетку, яка вказує, що фармацевтичний засіб може бути використаний для лікування захворювання шкіри, і при цьому зазначений фармацевтичний засіб містить ефективну кількість 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його солі. В іншому аспекті даного винаходу наданий виріб, що включає пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься усередині зазначеного пакувального матеріалу, при цьому фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним для лікування захворювання шкіри, і при цьому пакувальний матеріал включає етикетку, яка вказує, що фармацевтичний засіб може бути використаний для лікування захворювання шкіри, і при цьому зазначений фармацевтичний засіб містить ефективну кількість (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його солі. В іншому аспекті даного винаходу наданий виріб, що включає пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься усередині зазначеного пакувального матеріалу, при цьому фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним для лікування захворювання шкіри, і при цьому пакувальний матеріал включає етикетку, яка вказує, що фармацевтичний засіб може бути використаний для лікування захворювання шкіри, і при цьому зазначений фармацевтичний засіб містить ефективну кількість (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його солі. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань і станів очей у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості 7-(1H-імідазол4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його енантіомерів, або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань і станів очей у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (S)-(+)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань і станів очей у пацієнта, що потребує цього, який включає, складається в основному з або складається з введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (R)-(-)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його таутомерів, або його фармацевтично прийнятних солей. Під "захворюваннями очей" необхідно розуміти будь-який стан, скаргу або нездужання, 5 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов'язані з перерахованими захворюваннями. Захворювання й стани очей, які можна лікувати фармацевтичними композиціями, що містять як активний інгредієнт 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін або його енантіомери: (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін або (R)-(-)-7-(1Hімідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін включають, але не обмежуються перерахованим: розацеа очей, птеригій, почервоніння, гіперемію, гіперемію кон'юнктиви, неоваскуляризацію рогівки, рубцевий пемфігоїд очей й синдром Стівенса-Джонсона. Сполука (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін володіє корисними для стійкої активності фізико-хімічними й фармакокінетичними властивостями, особливо коли препарат доставляється безперервно (наприклад, на шкіру за допомогою шкірного пластиру). Термін "фармацевтична композиція", використовуваний у даному документі, означає композицію, придатну для введення пацієнтам, що є людьми, для лікування захворювання. В одному варіанті реалізації сполуку згідно з цим винаходом вводять до складу у вигляді фармацевтично прийнятної солі, яка додатково містить один або більше органічних або неорганічних носіїв або наповнювачів, придатних для дерматологічних застосувань. Фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть включати один або більше засобів, що проникають через шкіру, зволожувачі, консерванти, желюючі засоби, захисні засоби, емульсії типу масло-у-воді, вода-у-маслі, вода-у-маслі-у-воді і масло-у-воді-у-кремнії. Фармацевтична композиція може містити наповнювачі, зв'язуючі засоби, змащуючі засоби, розчинники, дезінтегранти або підсилювачі проникнення через шкіру й буде вводитися переважно місцево. Активний інгредієнт використовують у кількості від близько 0,01 % до близько 20 % і, переважно, від близько 0,1 % до близько 10 % за масою на основі загальної маси композиції. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільної основи і які одержують у результаті реакції з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота або з органічною кислотою, такою як, наприклад, оцтова кислота, гліколева кислота, пропіонова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, памова кислота, лимонна кислота, метилсульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, мурашина й саліцилова кислота тощо. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345). В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри, в якому фармацевтичну композицію, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості 7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну вибирають із місцевого нанесення на шкіру, прямої ін'єкції, видів застосування й композицій, які можуть додатково збільшувати тривалість дії, таких як гранули з уповільненим вивільненням, суспензія, гель, розчин, крем, мазь, піни, емульсії, мікроемульсії, молочко, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, мікрокапсули, везикули, мікрочастки, вологі тканинні серветки, сухі тканинні серветки, тканинні серветки для обличчя. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри, в якому фармацевтичну композицію, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (R)-(-)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну вибирають із місцевого нанесення на шкіру, прямої ін'єкції, видів застосування й композицій, які можуть додатково збільшувати тривалість дії, таких як гранули з уповільненим вивільненням, суспензія, гель, розчин, крем, мазь, піни, емульсії, мікроемульсії, молочко, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, мікрокапсули, везикули, мікрочастки, вологі тканинні серветки, сухі тканинні серветки, тканинні серветки для обличчя. В іншому аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування захворювань шкіри й станів шкіри, в якому фармацевтичну композицію, що містить, складається в основному з або складається з терапевтично ефективної кількості (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну вибирають із місцевого нанесення на шкіру, прямої ін'єкції, видів застосування й композицій, які можуть додатково збільшувати тривалість дії, таких як гранули з уповільненим вивільненням, суспензія, гель, розчин, лосьйон, крем, мазь, піни, емульсії, мікроемульсії, молочко, сироватки, аерозолі, спреї, дисперсії, мікрокапсули, везикули, мікрочастки, вологі тканинні серветки, мило, бруски твердого мила, сухі тканинні серветки, тканинні серветки для обличчя. Даний винахід можна застосовувати в комбінації з лікуванням розацеа місцевим нанесенням таких засобів, як макроциклічні лактони із сімейства авермектину, макроліди, відомі як 6 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мілбеміцини, інші агоністи альфа 1 або альфа 2 рецепторів, ретиноїди, фітосфінгозин, екстракт зеленого чаю, азелаїнова кислота. Цей винахід також можна застосовувати в комбінації з іншими класами сполук, такими як: Протимікробні засоби (наприклад, антипаразитарні засоби, антибактеріальні засоби, протигрибкові засоби, противірусні засоби); Метронідазол, івермектин, кліндаміцин, еритроміцин, тетрациклін, доксициклін, міноциклін; Стероїдні й нестероїдні протизапальні засоби (такі як кортикостероїди, такролімус, пімекролімус, циклоспорин A); Засоби проти ангіогенезу; Антимікобактеріальні засоби (наприклад, дапсон); Сонцезахисні екрануючі засоби або сонцезахисні блокувальні засоби або будь-який засіб, що функціонує як сонцезахисний екран/блок (наприклад, діоксид титану, оксид цинку, авобензон); Антиоксиданти (наприклад, вітаміни С, Е, кверцетин, ресвератрол); Інші агоністи альфа рецепторів (наприклад, бримонідин, оксиметазолін, клофелін); Бета блокатори (наприклад, надолол, пропанолол, карведилол); Антигістамінні засоби; Ретиноїди (наприклад, третиноїн, адапален, тазаротен, ізотретиноїн, ретинальдегід) Пероксид бензоїлу; Ментол і інші "охолоджувальні" засоби; Сульфацетамід натрію й похідні; Протигрибкові засоби (наприклад, похідні імідазолу, плоієнові сполуки, аліламінові сполуки); Інгібітори серинової протеази (калікреїну) (наприклад, амінокапронова кислота); Обсяг даного винаходу не обмежений наведеними як приклад варіантами реалізації, які призначені тільки для ілюстрації окремих аспектів винаходу. Різні модифікації даного винаходу на додаток до тих, які розкриті в даному документі, будуть очевидні фахівцям у даній галузі техніки з уважного прочитання опису, включаючи наведену формулу винаходу. Передбачається, що всі такі модифікації будуть знаходитись в рамках прикладеної формули винаходу. Приклад 1 Аналіз кровообігу щура Вихідні дані Розацеа може бути викликана впливом тепла. Фізіологічною реакцією на охолодження тіла, опосередкованою симпатичною нервовою системою, є звуження судин шкіри, а реакцією на нагрівання тіла є розширення кровоносних судин шкіри. Агоністи α-адренергічних рецепторів, які діють на симпатичну частину нервової системи, можуть регулювати кровообіг шкіри у відповідь на зміни температури. Спосіб Спостереження за мікросудинною перфузією за допомогою лазерного доплера (спосіб лазерної доплеровської флоуметрії, ЛДФ) використовували для спостереження за перфузією еритроцитів у мікросудинній мережі подушечки задньої лапи. Лазерна доплеровська флоуметрія (ЛДФ) є спостереженням за перфузією за допомогою обладнання Oxyflo Microvascular Perfusion Monitor, від компанії Oxford Optronix Ltd., Великобританія. Коротко, 15 мкл предмета дослідження наносили місцево один раз або повторно (один раз на день протягом 4 послідовних днів) на одну подушечку задньої лапи анестезованих голих щурів лінії CD, а 15 мкл носія наносили на подушечку іншої лапи. У різні точки часу аж до 8 годин після останнього введення предмета дослідження, вимірювали й реєстрували динамічні зміни кровообігу кожні 15 секунд протягом 4 хвилин в інтервалі температури в 5 інтервалах (22 °C37 °C4 °C37 °C22 °C). Щурів поміщали на грілку з температурою 37 °C для підвищення їх температури, і на міхур з льодом, для зменшення їх температури до 4 °C. Порівнювали рівні кровообігу у двох лапах. На Фігурі 1 показано, що (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін для місцевого застосування значно інгібує індуковане температурою 37 °C розширення судин протягом періоду часу аж до 4 годин після одного місцевого нанесення на шкіру в концентрації 0,1 %. Після 4 днів місцевого застосування (один раз на добу), тривалість статистично значущого інгібування збільшується, щонайменше, до 6 годин. Розраховують % інгібування кровообігу як % різниці AUC 1 піка (перші 8 хвилин проміжку часу нагрівання й охолодження) зареєстрованих показань лазерного доплера між лапами, обробленими лікарським засобом і обробленими носієм. Дані є середніми значеннями % інгібування від 8-10 мишей на групу. Ці дані демонструють, що (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін для 7 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 місцевого застосування може інгібувати індуковане нагріванням розширення кровоносних судин шкіри (або загальний кровообіг шкіри) у щурів, і ефект одного місцевого нанесення (15 мкл 0,1 % гелю) триває протягом, щонайменше, 4 годин. Після повторного нанесення протягом 4 днів тривалість збільшується, щонайменше, до 6 годин. Приклад 2 Аналіз проникності через шкіру людини in vitro Шкіру тулуба людини ex vivo розрізали на чисельні більш дрібні секції, достатньо великі, 2 щоб відповідати номінальним статичним дифузійним коміркам Франца розміром 2 см . Відсік шкірного рецептора наповнювали до краю рецепторним розчином, що складається з 0,1 X забуференого фосфатом розчину з 0,1 % Олет-20, а епідермальну камеру (трубу) залишали відкритою до навколишнього зовнішнього середовища лабораторії. Комірки поміщали в дифузійний апарат, у якому рецепторний розчин, що знаходиться в контакті з нижньою поверхнею дерми, перемішували магнітною мішалкою за ~ 600 оборотів на хвилину, а його температуру підтримували при досягненні температури поверхні шкіри 32,0±1,0 °C. Щоб забезпечити цілісність кожної секції шкіри, перед нанесенням досліджуваних продуктів 3 визначали її проникність для насиченої тритієм води. Зразки шкіри, у яких абсорбція H2O 2 становила менше 1,56 мкл-екв/см , вважалися прийнятними. (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін наносили на три (3) повторні секції шкіри одного донора для кожного донора, оцінюючи трьох (3) донорів відносно терміну дії 2 призначеної дози. Дозу 5 мг композиції/см /секцію шкіри рівномірно розподіляли й утирали в поверхню шкіри за допомогою скляної палички. У намічених точках часу й наприкінці дослідження терміну дії дози рецепторний розчин повністю видаляли, а заданий об'єм аліквоти зберігали для наступного аналізу. Після того як збирали останній рецепторний зразок, донорний відсік (трубу) видаляли, а поверхню шкіри очищали двічі для збору неабсорбованої композиції з поверхні шкіри. Після очищення поверхні, зі шкіри за допомогою липкої стрічки видаляли роговий шар. Шматочки липкої стрічки екстрагували протягом ночі в ацетонітрилі й аналізували на вміст сполуки, що являє інтерес. Потім шкіру виймали з дифузійної комірки, розділяли на епідерміс і дерму, і кожний зразок шкіри екстрагували протягом ночі в розчині 50 %:50 % (об./об.) етанолу/води або 50 %:50 % (об./об.) метанолу води для епідермісу й дерми, відповідно. Зразки секцій шкіри аналізували на вміст (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. В очікуванні аналізу всі зразки зберігали за температури ~-20 °C (± 15 °C). Кількісний аналіз (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)5,6,7,8-тетрагідрохіноліну проводили за допомогою рідинної хроматографії з тандемною масспектрометрією (ПРХ/МС). Повторення у донорів усереднювали й розраховували стандартне відхилення для кожного ключового параметра. Потім порівнювали середні показники у донора й розраховували середнє значення зі стандартною помилкою середнього в популяції донорів. На Фігурі 2 показана швидкість черезшкірної абсорбції як потік (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну, що з'являється в рецепторному розчині під шкірою після введення дози 0,58 % (мас./мас.). На Фігурі 3 показане розподілення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну в кожному шарі шкіри після 48 годин впливу дози 0,58 % (мас./мас.) на шкіру тулуба людини ex vivo у вигляді відновленої маси. Дані свідчать про те, що (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін дійсно проникає усередину й через шкіру тулуба людини ex vivo при використанні дифузійної комірки Франца in vitro. Збільшення швидкості потоку в точках часу 18 і 36 годин (Фігура 2) і більш висока концентрація в епідермісі (Фігура 3) означає, що лікарський засіб депонується в шкірі, що узгоджується із тривалістю дії й збільшенням тривалості після повторних застосувань дози. Приклад 3 Мишача модель запалення шкіри, індукованого LL-37 Вихідні дані У порівнянні з нормальною шкірою, шкіра з розацеа пов'язана з підвищеними рівнями LL-37 кателіцидину. Внутрішньошкірне введення LL-37 мишам викликає запалення шкіри, подібне тому, що спостерігалося в шкірі з розацеа (Yamasaki 2007). Спосіб Гель (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або відповідний йому носій наносили на дорсальну поверхню вух мишам лінії BALB/с. Через годину після нанесення в ліве вухо внутрішньошкірно вводили пептид LL-37, а в праве вухо вводили фосфатно-сольовий буфер (ФСБ). Вимірювання товщини вуха виконували за допомогою штангенциркуля із цифровою індикацією (Mitutoyo) у різні точки часу аж до 8 година після ін'єкції LL-37. Показником 8 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 запалення є припухлість вуха. На Фігурі 4 показане статистично значуще інгібування запалення шкіри, індукованого LL-37 через 6 і 9 годин після місцевої обробки (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліном. Дані являють собою середні значення від 9-10 мишей на групу. Дані свідчать про те, що місцеве нанесення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну володіє протизапальним ефектом, що має відношення до лікування розацеа. Приклад 4 Мишача модель сонячної еритеми, індукованої ультрафіолетом В Вихідні дані Розацеа може бути викликана впливом ультрафіолетового (УФ) світла. Вплив на голих мишей опроміненням УФ-B приводить у результаті до відповіді, подібній сонячній еритемі, яка характеризується еритемою, розширенням кровоносних судин шкіри, тактильною гіперчутливістю й запаленням, що зберігаються протягом, щонайменше, 48 годин. Спосіб Голих мишей лінії SKH1, що лежать на животі з накритою лівою стороною, піддавали впливу 2 УФ-B за інтенсивності 120 мДж/см протягом 91 сек. Приблизно через 30 хв після опромінення наносили місцево на зону спини й дорсальну поверхню вух гель (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4илметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або відповідний йому носій. У різні точки часу аж до 48 годин після опромінення УФ-В, були виконані оцінки наступних показників: 1. Площа судинної мережі в опромінених і неопромінених вухах за аналізом зображень цифрових фотографій за допомогою програмного забезпечення Imagepro Premier (Media Cybernetics). Зображення, перетворені на сіру шкалу, розтягнуті з граничною бінаризацією півтонових зображень, на основі вихідних значень кожного вуха в пікселях, застосовують до зображень. Гранична бінаризація диференціює властивості заданого "об'єкта" (тобто судинної мережі) від вихідних даних (тобто тканини шкіри). Пікселі "об'єкта" потім квантифікують і реєструють як площу судинної мережі. 2. Еритема на опроміненій і неопроміненій спині за допомогою спектрофотометра Chromameter (Konica Minolta). 3. Оцінка тактильної гіперчутливості за допомогою тесту з пензлем для малювання. Гіперчутливість оцінюється за допомогою легкого погладжування боків миші невеликим пензлем для малювання кожні 5 хв протягом 35 хв. Поведінкову відповідь оцінюють у балах у такий спосіб: 0 – відповідь відсутня; 1- слабкий писк зі спробами відсунутися від пензля; 2 – сильний писк, викликаний пензлем, укуси пензля й сильні спроби втечі. Оцінки в балах у восьми часових точках підсумовують, таким чином максимальна оцінка гіперчутливості для кожної миші може скласти 16. Опромінений (правий) і неопромінений (лівий) боки оцінюють незалежно. На Фігурі 5 показано, що місцеве нанесення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну на спину через 30 хвилин після впливу УФ-B призводить до статистично значущого зменшення еритеми (вимірюють за допомогою спектрофотометра) майже до початкових рівнів, що триває протягом, щонайменше, 48 годин. Дані являють собою середнє значення від 6 мишей на групу. На Фігурі 6 показано, що місцеве нанесення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну на вухо через 30 хв після впливу УФ-B призводить до статистично значущого звуження судин шкіри (вимірюється як зменшення площі судинної мережі шкіри) майже до вихідних рівнів, що триває протягом, щонайменше, 48 година. Дані являють собою середнє значення від 6 мишей на групу. На Фігурі 7 показано, що місцеве нанесення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну на спину через 30 хвилин після впливу УФ-B призводить до статистично значущого зменшення тактильної гіперчутливості (оціненого в балах за відповіддю на погладжування пензлем для малювання), визначуваного через 4 години після опромінення УФB. Спостерігалося зменшення гіперчутливості на обох сторонах – тих, що піддавали впливу УФ і контрольних. Дані являють собою середнє значення від 6 мишей на групу. Дані свідчать про те, що місцеве нанесення (S)-(+)-7-(1H-імідазол-4-илметил)-5,6,7,8тетрагідрохіноліну має тривалий позитивний вплив на запалення, еритему (почервоніння) і гіперчутливість, які є ознаками й симптомами багатьох захворювань і станів шкіри. Одержані дані мають пряме відношення до лікування сонячної еритеми, розацеа й псоріазу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 60 1. Спосіб лікування станів шкіри у пацієнта, що страждає від них, який включає лікування зазначеного пацієнта фармацевтичною композицією, що містить терапевтично ефективну 9 UA 109359 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кількість 7-(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його окремих енантіомерів, або його окремих таутомерів, або його фармацевтично прийнятної солі. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить (R)-(-)-7-(1Німідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить (S)-(+)-7-(1Німідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан, що підлягає лікуванню, вибирають із: розацеа, блискавичної форми розацеа, сонячної еритеми, псоріазу, припливів жару, пов'язаних з менопаузою, припливу крові до обличчя й почервоніння, пов'язаних із припливами жару, еритеми, пов'язаної із припливами жару, припливів жару в результаті атопічного дерматиту після орхіектомії, лікування почервоніння й свербежу від укусів комах, фотостаріння, себорейного дерматиту, акне, алергійного дерматиту, телеангіектазії (розширення раніше існуючих дрібних кровоносних судин) на обличчі, ангіектазії, рінофіми (гіпертрофії носа з розширенням фолікулів), акнеподібних шкірних висипань (можуть бути мокнучими або покритими кіркою), відчуття поколювання або печіння, еритеми шкіри, гіперактивності шкіри з розширенням кровоносних судин шкіри, синдрому Лайєлла, синдрому Стівенса-Джонсона, локального свербежу й дискомфорту, пов'язаного з гемороєм, геморою, багатоформної еритеми малої, багатоформної еритеми великої, вузлуватої еритеми, набряклості під очима, кропивниці, шкірного свербежу, пурпури, варикозних вен, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, монетоподібного дерматиту, генералізованого ексфоліативного дерматиту, застійного дерматиту, простого хронічного лишаю, періорального дерматиту, псевдофолікуліту бороди, кільцеподібної гранульоми, актинічного кератозу, базально-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми й екземи. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан є розацеа. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан є псоріазом. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан є блискавичною формою розацеа. 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан є телеангіектазією обличчя. 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стан є еритемою шкіри. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція введена до складу, що підходить для місцевого застосування на шкіру, суспензій, гелів, розчинів, кремів, лосьйонів, мазей, пін, емульсій, мікроемульсій, молочка, сироватки, аерозолів, спреїв, дисперсій, мікрокапсул, везикул, мікрочасток, вологих тканинних серветок, сухих тканинних серветок, тканинних серветок для обличчя або прямої ін'єкції. 11. Виріб, що включає пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься усередині зазначеного пакувального матеріалу, який відрізняється тим, що фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним для лікування захворювання шкіри, і при цьому пакувальний матеріал включає етикетку, яка вказує, що фармацевтичний засіб може бути використаний для лікування захворювання шкіри, і при цьому зазначений фармацевтичний засіб містить ефективну кількість 7-(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його енантіомеру. 12. Виріб за п. 11, який відрізняється тим, що зазначений фармацевтичний засіб містить терапевтично ефективну кількість (S)-(+)-7-(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. 13. Спосіб лікування розацеа очей, птеригії або гіперемії кон'юнктивів у пацієнта, що страждає від них, який включає лікування зазначеного пацієнта фармацевтичною композицією, що містить терапевтично ефективну кількість 7-(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну або його окремих енантіомерів, або його окремих таутомерів, або його фармацевтично прийнятної солі. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить (R)-(-)-7(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. 15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить (S)-(+)-7(1Н-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну. 10 UA 109359 C2 11 UA 109359 C2 12 UA 109359 C2 13 UA 109359 C2 Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14