Лікарський засіб для інтраспінального введення на основі 3-(1н-імідазол-4-ілметил) індан-5-олу, спосіб індукування аналгезії, спосіб лікування ссавця (варіанти)

1 Застосування 3-(1 Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі як активного інгредієнта лікарського засобу для інтраспінального введення 2 Застосування за п 1, де лікарський засіб містить пдрохлорид 3-(1 Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу 3 Застосування за п 1, де лікарський засіб вводять підоболонковим способом 4 Застосування за п 1, де лікарський засіб вводять епідурально 5 Застосування за будь-яким з пп 1-4, де лікарський засіб вводять людині у КІЛЬКОСТІ ВІД приблизно ЗО до 500 мкг/пацієнта 6 Застосування за п 5 для індукування аналгезії 7 Застосування за п 5 як допоміжного засобу для анестезії 8 Спосіб індукування аналгезії, який включає введення ссавцеві, який потребує її, ефективної КІЛЬКОСТІ 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)шдан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі інтраспінально 9 Спосіб за п 8, де вводять пдрохлорид 3-(1Німідазол-4-ілметил)-шдан-5-олу 10 Спосіб за п 8, де 3-(1 Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фармацевтично прийнятний складний ефір або сіль вводять підоболонковим способом 11 Спосіб за п 8, де 3-(1 Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фармацевтично прийнятний складний ефір або сіль вводять епідурально 12 Спосіб за будь-яким з пп 8-11, де ссавцем є людина 13 Спосіб за п 12, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно ЗО до 500 мкг/пацієнта 14 Спосіб за п 13, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 50 до 200 мкг/пацієнта 15 Спосіб за будь-яким одним з пп 8-11, де ссавцем є невеликий ссавець 16 Спосіб за п 15, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 1 до ЮОмкг/пацієнта 17 Спосіб за п 16, де невеликим ссавцем є собака або кішка 18 Спосіб за п 17, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 3 до ЗО мкг/пацієнта 19 Спосіб за п 18, де невеликим ссавцем є собака або кішка 20 Спосіб використання 3-(1Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі як допоміжного засобу для анестезії, який включає введення ссавцеві, який потребує м, ефективної КІЛЬКОСТІ даного лікарського засобу інтраспінально 21 Спосіб за п 20, де вводять пдрохлорид 3-(1Німідазол-4-ілметил)-шдан-5-олу 22 Спосіб за п 20, де 3-(1Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фармацевтично прийнятний складний ефір або сіль вводять підоболонковим способом 23 Спосіб за п 20, де 3-(1Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фармацевтично прийнятний складний ефір або сіль вводять епідурально 24 Спосіб за будь-яким з пп 20-23, де ссавцем є людина 25 Спосіб за п 24, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно ЗО до 500 мкг/пацієнта 26 Спосіб за п 25, де ефективна введена КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 50 до 200 мкг/пацієнта 27 Спосіб лікування ссавця 3-(1Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-олом, його енантюмером або його фармацевтично прийнятним складним ефіром або сіллю, де спосіб включає введення вказаного лікарського засобу ссавцеві інтраспінально протягом періоду часу, достатнього для досягнення терапевтичної дії 28 Спосіб за п 27, де ссавцем є людина О ю (О З 61152 29 Спосіб за п 27, де 3-(1 Н-імідазол-432 Спосіб за п 31, де лікують штраопераційний ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фабіль рмацевтично прийнятний складний ефір або сіль 33 Спосіб за п 31, де лікують післяопераційний вводять підоболонковим способом біль 30 Спосіб за п 27, де 3-(1 Н-імідазол-434 Спосіб за п 31, де лікують родовий біль ілметил)шдан-5-ол, його енантюмер або його фа35 Спосіб за п 31, де лікують хронічний біль рмацевтично прийнятний складний ефір або сіль 36 Спосіб за п 31, де лікують спастичну паравводять епідурально плегію 31 Спосіб за будь-яким одним з пп 27-30, де вводять пдрохлорид 3-(3-Н-імідазол-4-ілметил)-шдан5-олу Передумови створення винаходу Даний винахід відноситься до нового способу введення 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтичне прийнятного складного ефіру або солі ВІДПОВІДНО ДО цього, даний винахід відноситься до штраспінального введення 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі для індукування аналгезії Інтраспінальне введення передбачає епідуральне, підоболонкове та штрарахідіальне введення ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО, даний винахід відноситься до способу індукування аналгезії у ссавця введенням 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)шдан5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі інтраспінально Зокрема, даний винахід відноситься до штраспінального введення 3-(1Н-імідазол-4ідмеІил)шдсш-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі для індукування аналгезії без седативного ефекту Крім того, даний винахід відноситься до способу застосування 3-(1Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-олу, його снам помор) joo його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі як допоміжного засобу для індукування анестезії шляхом введення даного лікарського засобу інтраспінально Даний винахід відноситься також до способу лікування ссавця введенням 3-(1Німідазол-4-ілметил)шдан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі інтраспінально Крім того, даний винахід відноситься до застосування 3-(1Німідазол-4-ілметил)шдан-5-олу, його енантюмеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі при виготовленні лікарського засобу для штраспінального введення 3-(1Н-Імідазол-4-ілметил)шдан-5-ол має формулу 3-(1Н-Імідазол-4-ілметил)шдан-5-ол описується у WO 97/12874 як агоніст сі2-рецептора, який можна використати при лікуванні гіпертензії, глаукоми, мігрені, діареї, ішемії, звикання до надмірного вживання ХІМІЧНИХ речовин, тривожних-станів, особливо, вираженого страху операції, та різних неврологічних, м'язово-скелетних, психіатричних та пізнавальних порушень, а також як седативний та аналгезуючий агент, назального проти застій ного або протинабряклого засобу та як допоміжний засіб для індукування анестезії Ентеральний, місцевий та парентеральні шляхи введення та спосіб отримання сполуки описуються у WO 97/12874 Опюїди, особливо морфін, звичайно використовують для штраспінального та епідурального введення для індукування аналгезії Однак, у ВІДПОВІДНОСТІ з Eisenach J Е (Ехр Орт Invest Drugs З, (10), 1994, 1005-1010), основною причиною, яка обмежує використання штраспінального морфіну, є від 0 1 до 0,2% випадків серйттюго пригноблення дихання, що має місце через проміжок часу від шести до дванадцяти годин після ін'єкції Агоністи сі2-рецептора розроблені для індукування аналгезії шляхом введення їх підоболонковим або епідуральним способом У даний час єдиним агоністом сі2-рецептора, схваленим FDA (Управлінням по контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США) для індукування аналгезії епідуральним введенням, є клонідин (DURACLON®) У ВІДПОВІДНОСТІ З Laitm S & Wallac М (ли паралізовані, пацюка використали для випробування даного лікарського засобу Вимірювання аналгезуючої та іншої фармакологічної активності Аналгезуюча та інша фармакологічна активність (седативний ефект, ослаблення рухової координації), гіпотермічна дія та інгібування моторики шлунково-кишковою тракту) 3-(1 Н-імідазол-4ілметил)шдан-5-олу та клонідину після підоболонкового введення вивчали на пацюках таким чином Аналгезуюча активність Аналгезію при точковому ударі по хвосту досліджували приладом для вимірювання аналгезії при точковому ударі по хвосту (Ugo Basile, Italy) Випробування на аналгезію проводили не раніше, ніж через чотири дні після катетеризації Пацюків завжди витримувяли для звикання у камерах знерухомлювання які використовували у вимірюваннях аналгезії Хвіст пацюка був виведений за межі камери і його вміщували на точку нагріву апаратури Таким чином, гарячий інфрачервоний промінь повинен «ударити» по хвосту Коли пацюк реагував і висмикувала хвіст від променя, прилад для вимірювання аналгезії автоматично вимірював затримку висмикування хвоста Вимірювання «удару» по хвосту завжди повторювали три рази, один за одним, щоб знизити ефект можливої неспецифічної реакції Точку нагріву хвоста просували повільно у напрямку до кінця хвоста, так щоб промінь не нагрівав ту ж саму площу хвоста у межах одного вимірювання Максимальна затримка (границя часу) була встановлена до 5 секунд, щоб запобігти опіку хвоста Спочатку вимірювали час затримки реакції хвоста на вплив променя до введення лікарського засобу і потім пацюкам вводили Юмкл розчин) лікарського засобу шприцом Гамі 10 льтона Безпосередньо після того, як катетер був промитий 10 мкл стерильного фізіологічного розчину, кінець був герметизованим запальничкою Аналгезію тестували через ЗО хвилин після введення лікарського засобу шляхом вимірювання аналгезії при «ударі» по хвосту, як описано вище Дані аналгезії при точковому ударі по хвосту були представлені у вигляді величин %МРЕ (% максимального можливого впливу) Затримки при точковому «ударі» по хвосту (середнє значення трьох вимірювань) були обчислені як величини %МРЕ таким чином (затримка після введення лікарського засобу - затримка до введеннялікарського засобу)/(час відключення - затримка до введення лікарського засобу) х 100% Криві залежності доза-відповідна реакція були побудовані на основі величин %МРЕ і дози були показані на логарифмічній шкалі (див фігуру 1) Величини EDso (доза, яка індукує 50% максимальної дії) графіків доза-відповідна реакція були визначені за допомогою програмного забезпечення Graph Pad Prism v 1 03 (San Diego, USA) Оцінка побічного ефекту Вплив на рухому узгоджену дію оцінювали на випробувальному стенді з обертовим ступінчастим валиком для пацюків (Ugo Basile, Italy) Він складається з чотирьох барабанів (діаметр 70мм), розділених п'ятьма фланцями Швидкість обертання барабан і и регулювали до 4 обертів за хвилину Валик обертали проти напрямку руху пацюка, тому він повинен був рухатися вперед, щоб залишитися на валику Пацюків спочатку тренували, щоб вони залишалися на валику протягом, щонайменше, двох хвилин Якщо пацюк був не здатний задовольняти цьому критерію, його не використовували у даиом) дослідженні Вибраних тварин катетеризували для випробування впливу лікарських засобів на час, протягом якого вони були здатні залишатися на барабані Седативний ефект (дії на моторну активність) вимірювали у поліпропіленовій КЛІТЦІ (38 х 22 х 15 см) для тварин з прозорою поліпропіленового кришкою за допомогою системи активності з фотопромшем (PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, SanJDiego, USA) Система складається з 16 окремих порожнин (відділень), сполучених з контрольним блоком комп'ютера У кожному відділенні було три фотопроменя, Відділення оточували клітку на висоті 5 см Переривання променів підраховували як рухову активність Вплив температури тіла вимірювали пальчиковим термометром (Ellab, Denmark) з ректальним зондом Через п'ятнадцять хвилин після ін'єкції лікарського засобу пацюка вміщували на прилад з обертовим валиком та вимірювали час падіння Після вимірювання на обертовому валику пацюка вміщували у клітку для вимірювання рухова активності, оточену відділеннями з фотопроменями, і вказану активність вимірювали протягом 10 хвилин Відразу після вимірювання рухова активність (тобто приблизно через ЗОхв після введення) вимірювали внутрішню температуру Вплив 3-(1 Німідазол-4-ілметил)шдан-5-олу та клонідину на рухову активність показано у вигляді гістограми на фігурі 2 Величини р обчислювали для доз Юмкг 12 11 61152 та ЗОмкг, «*» означає статистичну значущість р < тів наводяться у таблиці 2 Вони показують, що 30,05 і «**» означає статистичну значущість р 30 10 5,7 А/В 42,9 С/А >42,9 D/A Відношення 14,3 Е/А 8.1 випробування на точковий удар по хвосту зниження у спонтанній руховій активності зниження у проведенні експерименту на обертовому валику -1 °С в температурі тіла Приклад З Аналгезуючі активності та седативні ефекти 3(1 Н-імідазол-4-ілметил)шдан-5-олу випробовували in vivo на пацюках після введення водного розчину гідрохлоридної солі даного лікарського засобу внутрішньовенно та підшкірно Ці результати порівнюють з результатами аналгезії та седативного ефекту, отриманими у прикладі 2 Аналгезуючу активність та седативний ефект після внутрішньовенного (у вену хвоста) та підшкірного введення вивчали у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ способами, описаними у прикладі 2 Результати наво Сполука В 6,4 5 >10 4 3,5 0/8 >1,6 0,6 0.5 дяться у таблиці 3 Вони показують, що необхідна доза 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)шдан-5-олу, щонайменше, у 14 разів більше при введенні внутрішньовенно та, щонайменше, у 142 рази більше при введенні підшкірне, ніж КІЛЬКІСТЬ даного лікарського засобу, необхідна при введенні підоболонковим способом для досягнення аналізуючої активності 3 іншого боку, не існує великої різниці у кількостях, необхідних для індукування седативного ефекту при введенні підшкірним або підоболонковим способом 13 61152 14 Таблиця З Потенція аналгезуючихта седативних ефектів 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)шдан-5-олу у пацюка при внутрішньовенному (і v ), підшкірному (s с ) та підобо юпкивиму введенні (І t ) Індекс ED50, мкг/пацюка sс А Аналгезія >300 В Седативний ефект 80 ВІДПОВІДНИЙ результат мкг/пацюка з таблиці 2, помножений на 3 для отримання мкг/кг іv >30 >30 Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що хоча були показані і описані певні варіанти здійснення винаходу, різні, модифікації та зміна можуть бути зроблені без відхилення від суті та обсягу даного винаходу Інші варіанти здійснення винаходу будуть очевидні фахівцям у даній області на основі опису it 2,Г 90* та практичного використання описаного тут винаходу Припускається, що опис та приклади повинні розглядатися тільки як ілюстративні, причому дійсний обсяг та суть даного винаходу визначаються наступною формулою винаходу Посилання, обговорені тут, зокрема вводяться в опис як посилання у всій їх повноті 1004 '• -О-СшнукаА —О— Сполука 003 01 03 ДОЗИ (МКГІяіщюга 1 З 10 ЗО it) ФіГ 1 Фіг 2 Комп'ютерна верстка Н Кураєва Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119