Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта та спосіб її виготовлення

Номер патенту: 42062

Опубліковано: 15.10.2001

Автори: Керч Янез, Кофлер Боян, Ребіч Лобоміра Барбара

Є ще 8 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначена для одноразового щоденного перорального вживання, яка відрізняється тим, що містить ядро, яке складається з першої та другої фаз, причому

перша фаза містить аморфний активний інгредієнт у кількості від 0,05 мг до 300 мг, водорозчинний полімерний полівінілпіролідон в діапазоні від 1 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, поверхнево-активну речовину в діапазоні від 0,1 до 20% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та простий ефір целюлози в діапазоні від 10 до 70% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, а

друга фаза містить простий ефір целюлози в діапазоні від 5 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, суміш моно-, ди- і тригліцеридів в діапазоні від 0 до 10% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та звичайні ад'юванти, і покриття, яке становить третю фазу та є плівковим покриттям, що складається з ефіру гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом у ваговому співвідношенні покриття до ядра в діапазоні від 2 до 10% по масі або з продукту сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 15% по масі та звичайних ад'ювантів.

2. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт обирається з групи активних інгредієнтів але цим не обмежується, діючих як аналгетики, проти судомні речовини, лікарські засоби проти паркінсонізму, анестезуючі речовини, антибіотики, протималярійні речовини, гіпотензивні засоби, антигістамінні засоби, жарознижувальні засоби, альфа-блокатори альфа-адренергічні агоністи, бактеріциди, бронхолітичні засоби, бета-адренергічні стимулятори, бета-адренергічні блокатори, протизаплідні  засоби, серцево-судинні активні інгредієнти, інгібітори каналу кальцію, сечогінні засоби, снодійні засоби, гормони, гіперглікемічні речовини, гіпоглікемічні речовини, міорелаксанти та контрактори, парасимпатомт:метичні засоби, заспокійливі засоби, симпатоміметичні засоби, транквілізатори, лікарські речовини проти мігрені, вітаміни.

3. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що активний компонент вибраний з групи, що включає ніфедипін, фелодипін, хлоргідрат нікардипіну, бензолсульфонат амлодипіну та фенофібрат. .

4. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься водорозчинний полімерний полівінілпіролідон із середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 1 100 000 г/моль.

5. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься водорозчинний полімерний полівінілпіролідон зі значенням К в діапазоні від 10 до 95.

6. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься поверхнева-активна речовина, вибрана з групи, що містить, але не обмежується цим, лаурилсульфат натрію, різні типи полоксамерів, натуральні або синтетичні лецитини та складні ефіри сорбітану з різноманітними жирними кислотами, складні ефіри поліетиленоксидованого сорбітану з різноманітними жирними кислотами, похідні поліетиленоксидованого касторового масла, похідні поліетиленоксидованого гідрогенізованого касторового масла, складні ефіри поліетиленоксиду з різними жирними кислотами.

7. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, вибраний з наступної групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, пропілцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу.

8. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 5000 г/моль до 50 000 г/моль.

9. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, який є гідроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% та вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12%.

10 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, вибраний з наступної групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, пропілцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілме-тилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу.

11. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 50 000 г/моль до 300 000 г/моль.

12. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, який є гідроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% та вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12%.

13. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься суміш моно-, ди- і тригліцеридів, яка складається з від 20 до 60% по масі тригліцериду, від 25 до 65%, по масі дигліцериду, від 10 до 20% по масі моногліцериду та від 0 до 5% по масі гліцерину.

14. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що суміш моно-, ди- і тригліцеридів вибирається з групи, яка містить, але не обмежується цим, суміш моно-, ди- і тристеарогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітогліцеринів, суміш моно-, ди- і триолеатогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітостеарогліцеринів

15. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми містяться ад'юванти, вибрані з групи, але не обмежені нею, лактоза, крохмаль, сахароза, желатин, карбоксиметилцелюлоза, структурована натрієм карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, структурований полівінілпіролідон, стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат алюмінію, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, силіційований тальк.

16. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом із вмістом метоксильних груп в діапазоні від 18 до 25%, вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 10% та карбоксибензоїльних груп в діапазоні від 20 до 35%.

17 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом з середньою молекулярною масою від 2000 г/моль до 100 000 г/моль.

18. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату з вмістом метакрилових груп в діапазоні від 40 до 50%.

19. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату з середньою молекулярною масою в діапазоні від 100 000 г/моль до 300 000 г/моль.

20. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, вибрані з групи, яка складається, але не обмежується цим списком, з поліетиленгліколів з різними молекулярними масами, три-ацетину, дибутилсебацату, триетилцитрату, таких простих ефірів целюлози, як гідроксипропілцелюлоза. гідроксипропілметилцелюлоза, таких добавок, як тальк, таких барвників, як синтетичний окис заліза(3), синтетичного гідрату окису заліза(3), двоокису титану.

21 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:10 до 10:1.

22 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:3 до 3:1.

23. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною й активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,1:100 до 10:1.

24. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною й активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,5:100 до 3:1.

25. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:20:30 до 10:2:1

26. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:2:3 до 3:2:1.

27. .Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром целюлози у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 5:1 до 1:5.

28. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі та простим ефіром целюлози у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 31 до 1:3.

29. Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вона має форму таблеток або капсул.

30. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, яка містить ядро, що складається з першої та другої фаз, причому перша фаза містить аморфний активний інгредієнт у кількості від 0,05 до 300 мг, водорозчинний полімерний полівінілпіролідон в діапазоні від 1 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, поверхнево-активну речовину в діапазоні від 0,1 до 20% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та простий ефір целюлози в діапазоні від 10 до 70% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, друга фаза містить простий ефір целюлози в діапазоні від 5 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, суміш моно-, ди- і тригліцеридів в діапазоні від 0 до 10% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та звичайні ад'юванти, і покриття, яке становить третю фазу, причому це плівкове покриття містить ефір гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 10% по масі, або продукт сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 15% по масі та звичайні ад'юванти, який відрізняється тим, що активний інгредієнт, поверхнево-активна речовина та водорозчинний полімерний полівінілпіролідон розчинюються в органічному розчиннику за температури від 30°С до 70°С, одержаний в результаті розчин в грануляторі з рідким шаром розпилюється на простий ефір целюлози у рідкому шарі, одержаний гранулят однорідно змішується з простим ефіром целюлози та іншими звичайними ад'ювантами за кімнатної температури і гранулят пресується в таблетки, які покриваються плівковим покриттям.

31. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що як органічний розчинник вибирається розчинник із групи спиртів, кетонів, простих ефірів, складних ефірів, аліфатичних вуглеводнів, галогенізованих вугле­воднів, циклоаліфатичних, ароматичних, гетероциклічних розчинників або їхньої суміші.

32 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що як органічний розчинник вибирається розчинник етанол, метанол, ізопропіловий спирт, n-бутиловий спирт, ацетон, діетиловий ефір, етілацетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, суміш таких розчинників, як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол та їхні суміші.

33. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми, за пунктом 30, який відрізняється тим, що активний інгредієнт вибирається з групи активних інгредієнтів, але не обмежується цим, діючих як аналгетики, протисудомні речовини, лікарські засоби проти паркінсонізму, анестезуючі речовини, антибіотики, протималярійні речовини, гіпотензивні засоби, антигістамінні засоби, жарознижувальні засоби, альфа-блокатори, альфа-адренергічні агоністи, бактеріциди, бронхолітичні засоби, бета-адренергічні стимулятори, бета-адренергічні блокатори, протизаплідні засоби, серцево-судинні активні інгредієнти, інгібітори каналу кальцію, сечогінні засоби, снодійні засоби, гормони, гіперглікемічні речовини, гіпоглікемічні речовини, міорелаксанти і контрактори, парасимпатоміметичні  засоби,  заспокійливі  засоби,  симпатоміметичні  засоби, транквілізатори, лікарські речовини проти мігрені, вітаміни.

34. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30. який відрізняється тим, що активний компонент вибраний з групи, що включає ніфедипін, фелодипін, хлоргідрат нікардипіну, бензолсульфонат амлодипіну та фенофібрат.

35. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить водорозчинний полімерний полівінілпіролідон з середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 1 100 000 г/моль

36. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить водорозчинний полімерний полівінілпіролідон зі значенням К в діапазоні від 10 до95.

37. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, яка містить, але не обмежується цим, лаурилсульфат натрію, різні типи полоксамерів, натуральні або синтетичні лецитини, складні ефіри сорбітану з різноманітними жирними кислотами, складні ефіри поліетиленоксидованого сорбітану з різноманітними жирними кислотами, похідні поліетиленоксидованого касторового масла, похідні поліетиленоксидованого гідрогенізованого касторового масла, складні ефіри поліетиленоксиду з різними жирними кислотами.

38. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, вибраний з групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, пропілцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу.

39. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 5000 г/моль до 50000 г/моль.

40. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, який є гідроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% і вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12%.

41. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, вибраний з групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, пропілцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу.

42. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 50 000 г/моль до 300 000 г/моль.

43. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, який є гідроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% і вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12%.

44. Спосіб виготовлення .трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить суміш моно-, ди- и тригліцеридів, яка становить від 20 до 60% по масі тригліцериду, від 25 до 65% по масі дигліцериду, від 10 до 20% по масі моногліцериду та від 0 до 5% по масі гліцерину.

45. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що суміш моно-, ди- і тригліцеридів вибирається з групи, яка містить, але не обмежується цим, суміш моно-, ди- і тристеарогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітогліцеринів, суміш моно-, ди- і триолеатогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітостеарогліцеринів.

46. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, які вибираються з групи, але не обмежуються нею, такі як лактоза, крохмаль, сахароза, желатин, карбоксиметилцелюлоза, структурована натрієм карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, структурований полівінілпіролідон, стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат алюмінію, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, силіційований тальк.

47. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом із вмістом метоксильних груп в діапазоні від 18 до 25%, вмістом гідроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 10% і вмістом карбоксибензоїльних груп в діапазоні від 20 до 35%.

48. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру гідроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом з середньою молекулярною масою від 2000 г/моль до 100 000 г/моль.

49. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату зі вмістом метакрилових груп в діапазоні від 40 до 50%.

50. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризації метакрилової кислоти й етилакрилату з середньою молекулярною масою в діапазоні від 100 000 г/моль до 300 000 г/моль.

51. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, вибрані з групи, яка складається, але не обмежується цим, поліетиленгліколей з різними молекулярними масами, триацетину, дибутилсебацату, триетилцитрату, таких простих ефірів целюлози, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, таких добавок, як тальк, таких барвників, як синтетичний окис заліза(3), синтетичного гідрату окису заліза(З), двоокису титану.

52. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:10 до 10:1.

53. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:3 до 3:1.

54. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною і активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,1:100 до 10:1.

55. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною і активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,5:100 до 3:1.

56. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:20:30 до 10:2:1.

57. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1:2:3 до 3:2:1.

58. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 5:1 до 1:5.

59. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром у другій фазі трифазової фармацевтичної форми становить від 3:1 до 1:3.

60. Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом 30, який відрізняється тим, що трифазова фармацевтична форма має форму таблеток або капсул.

Текст

1 Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначена для одноразового щоденного перорального вживання, яка відрізняється тим, що містить ядро, яке складається з першої та другої фаз, причому перша фаза містить аморфний активний інгредієнт у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,05 мг до 300 мг, водорозчинний полімерний полівшілпіролідон в діапазоні від 1 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, поверхнево-активну речовину в діапазоні від 0,1 до 20% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та простий ефір целюлози в діапазоні від 10 до 70% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, а друга фаза містить простий ефір целюлози в діапазоні від 5 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, суміш моно-, ди- і тригліцеридів в діапазоні від 0 до 10% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та звичайні ад'юванти, і покриття, яке становить третю фазу та є плівковим покриттям, що складається з ефіру пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом у ваговому співвідношенні покриття до ядра в діапазоні від 2 до 10% по масі або з продукту сополімеризаци метакрилової кислоти й етилакрилату у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 15% по масі та звичайних ад'ювантів 2 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт обирається з групи активних інгредієнтів, але цим не обмежується, діючих як аналгетики, протисудомні речовини, лікарські засоби проти паркінсоніз ю му, анестезуючі речовини, антибіотики, протималярійні речовини, гіпотензивні засоби, антипстаМІННІ засоби, жарознижувальні засоби, альфаблокатори альфа-адренерпчні агоністи, бактеріциди, бронхолітичні засоби, бета-адренерпчні стимулятори, бета-адренерпчні блокатори, протизаплідні засоби, серцево-судинні активні інгредієнти, інгібітори каналу кальцію, сечогінні засоби, СНОДІЙНІ засоби, гормони, пперглікемічні речовини, гіпоглікемічні речовини, мюрелаксанти та контрактори, парасимпатоміметичні засоби, заспокійливі засоби, симпатоміметичні засоби, транквілізатори, лікарські речовини проти мігрені, вітаміни 3 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що активний компонент вибраний з групи, що включає ніфедипін, фелодипін, хлорпдрат нікардипшу, бензолсульфонат амлодипшута фенофібрат 4 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься водорозчинний полімерний полівшілпіролідон із середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 1 100 000 г/моль 5 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься водорозчинний полімерний полівінілпіролідон зі значенням К в діапазоні від 10 до 95 6 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься поверхнево-активна речовина, вибрана з групи, що містить, але не обмежується цим, лаурилсульфат натрію, різні типи полоксамерів, натуральні або синтетичні лецитини та складні ефіри сорбітану з різноманітними жирними кислотами, складні ефіри поліетиленоксидованого сорбітану з різноманітними жирними кислотами, ПОХІДНІ поліетиленоксидованого касторового масла, ПОХІДНІ поліетиленоксидованого пдрогенізованого касторового масла, складні ефіри поліетиленоксиду з різними жирними кислотами 7 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, вибраний з наступної групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гід роксиетил целюлозу, пропіл целюлозу, гідрокси о (О о 42062 пропіл целюлозу, гід роксипропіл метил целюлозу, карбоксиметил целюлозу 8 Трифазова фармацевтична форма за пунісгом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 5000 г/моль до 50 000 г/моль 9 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в першій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, який є пдроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% та вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12% 10 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, вибраний з наступної групи, яка містить, алене обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гід роксиетил целюлозу, пропілцелюлозу, гід роксипропіл целюлозу, гід роксипропіл метил целюлозу, карбоксиметил целюлозу 11 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 50 000 г/моль до 300 000 г/моль 12 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься простий ефір целюлози, який є пдроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% та вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12% 13 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми міститься суміш моно-, ди- і тригліцеридів, яка складається з від 20 до 60% по масі тригліцериду, від 25 до 65%, по масі дигліцериду, від 10 до 20% по масі моногліцериду та від 0 до 5% по масі гліцерину 14 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що суміш моно-, ди- і тригліцеридів вибирається з групи, яка містить, але не обмежується цим, суміш моно-, ди- і тристеарогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітогліцеринів, суміш моно-, ди- і триолеатогліцеринів, суміш моно-, ди-1 трипальмітостеарогліцеринів 15 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що в другій фазі фармацевтичної форми містяться ад'юванти, вибрані з групи, але не обмежені нею, лактоза, крохмаль, сахароза, желатин, карбоксиметилцелюлоза, структурована натрієм карбоксиметилцелюлоза, полівшілпіролідон, структурований полівшілпіролідон, стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат алюмінію, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, СИЛІЦІйований тальк 16 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом із вмістом метоксильних груп в діапазоні від 18 до 25%, вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 10% та карбоксибензоільних груп в діапазоні від 20 до 35% 17 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру гід роксипропіл метил целюлози зі фталевим ангідридом з середньою молекулярною масою від 2000 г/моль до 100 000 г/моль 18 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату з вмістом метакрилових груп в діапазоні від 40 до 50% 19 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату з середньою молекулярною масою в діапазоні від 100 000 г/моль до 300 000 г/моль 20 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, вибрані з групи, яка складається, але не обмежується цим списком, з поліетиленгліколів з різними молекулярними масами, триацетину, дибутилсебацату, триетилцитрату, таких простих ефірів целюлози, як гід роксипропіл целюлоза, гід роксипропіл метил целюлоза, таких добавок, як тальк, таких барвників, як синтетичний окис заліза(З), синтетичного гідрату окису заліза(З), двоокису титану 21 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним ПОЛІВІнілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 10 до 10 1 22 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 3 до 3 1 23 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною й активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,1 100 до 101 24 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхнево-активною речовиною й активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,5 100 до 3 1 25 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 20 30 до 10 2 1 26 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 2 3 до 3 2 1 42062 27 Трифазова фармацевтична форма за пунісгом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром целюлози у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 5 1 до 1 5 28 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі та простим ефіром целюлози у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 3 1 до 1 З 29 Трифазова фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вона має форму таблеток або капсул 30 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, яка містить ядро, що складається з першої та другої фаз, причому перша фаза містить аморфний активний інгредієнт у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,05 до 300 мг, водорозчинний полімерний ПОЛІВІНІЛпіролідон в діапазоні від 1 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, поверхнево-активну речовину в діапазоні від 0,1 до 20% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та простий ефір целюлози в діапазоні від 10 до 70% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, друга фаза містить простий ефір целюлози в діапазоні від 5 до 40% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми, суміш моно-, ди- і тригліцеридів в діапазоні від 0 до 10% по масі відносно загальної маси фармацевтичної форми та звичайні ад'юванти, і покриття, яке становить третю фазу, причому це плівкове покриття містить ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 10% по масі, або продукт сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату у ваговому співвідношенні покриття відносно ядра в діапазоні від 2 до 15% по масі та звичайні ад'юванти, який відрізняється тим, що активний інгредієнт, поверхнево-активна речовина та водорозчинний полімерний полівшілпіролідон розчинюються в органічному розчиннику за температури від 30°С до 70°С, одержаний в результаті розчин в грануляторі з рідким шаром розпилюється на простий ефір целюлози у рідкому шарі, одержаний гранулят однорідно змішується з простим ефіром целюлози та іншими звичайними ад'ювантами за кімнатної температури і гранулят пресується в таблетки, які покриваються плівковим покриттям цетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, суміш таких розчинників, як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол та їхні суміші 33 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми, за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що активний інгредієнт вибирається з групи активних інгредієнтів, але не обмежується цим, діючих як аналгетики, протисудомні речовини, лікарські засоби проти паркінсонізму, анестезуючі речовини, антибіотики, протималярійні речовини, гіпотензивні засоби, антипстамінні засоби, жарознижувальні засоби, альфа-блокатори, альфаадренерпчні агоністи, бактерициди, бронхолітичні засоби, бета-адренерпчні стимулятори, бета-адренерпчні блокатори, протизаплідні засоби, серцевосудинні активні інгредієнти, інгібітори каналу кальцію, сечогінні засоби, СНОДІЙНІ засоби, гормони, пперглікемічні речовини, гіпоглікемічні речовини, мюрелаксанти і контрактори, парасимпатоміметичні засоби, заспокійливі засоби, симпатоміметичні засоби, транквілізатори, лікарські речовини проти мігрені, вітаміни 31 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що як органічний розчинник вибирається розчинник із групи спиртів, кетонів, простих ефірів, складних ефірів, аліфатичних вуглеводнів, галогенізованих вуглеводнів, циклоаліфатичних, ароматичних, гетероциклічних розчинників або їхньої суміші 32 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що як органічний розчинник вибирається розчинник етанол, метанол, ізопропіловий спирт, пбутиловий спирт, ацетон, діетиловий ефір, етіла 38 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, вибраний з групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гід роксиетил целюлозу, пропіл целюлозу, гід роксип роп іл целюлозу, пдроксипропіл метил целюлозу, карбоксиметилцелюлозу 39 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози з середньою молеку 34 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що активний компонент вибраний з групи, що включає ніфедипін, фелодипін, хлорпдрат нікардипіну, бензолсульфонат амлодипшу та фенофібрат 35 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить водорозчинний полімерний полівшілпіролідон з середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 1 100 000 г/моль 36 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить водорозчинний полімерний полівшілпіролідон зі значенням К в діапазоні від 10 до 95 37 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, яка містить, але не обмежується цим, лаурилсульфат натрію, різні типи полоксамерів, натуральні або синтетичні лецитини, складні ефіри сорбітану з різноманітними жирними кислотами, складні ефіри поліетиленоксидованого сорбітану з різноманітними жирними кислотами, ПОХІДНІ поліетиленоксидованого касторового масла, ПОХІДНІ поліетиленоксидованого пдрогенізованого касторового масла, складні ефіри поліетиленоксиду з різними жирними кислотами 42062 лярною масою в діапазоні від 5000 г/моль до 50000 г/моль 40 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунісгом ЗО, який відрізняється тим, що перша фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, який є пдроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% і вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12% 41 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, вибраний з групи, яка містить, але не обмежується цим, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, пропіл целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, пдроксипропіл метил целюлозу, карбоксиметил целюлозу 42 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози з середньою молекулярною масою в діапазоні від 50 000 г/моль до 300 000 г/моль 43 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози, який є пдроксипропілметилцелюлозою з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% і вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12% 44 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить суміш моно-, ди- і тригліцеридів, яка становить від 20 до 60% по масі тригліцериду, від 25 до 65% по масі дигліцериду, від 10 до 20% по масі моногліцериду та від 0 до 5% по масі гліцерину 45 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що суміш моно-, ди- і тригліцеридів вибирається з групи, яка містить, але не обмежується цим, суміш моно-, ди- і тристеарогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітогліцеринів, суміш моно-, ди- і триолеатогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітостеарогліцеринів 46 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що друга фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, які вибираються з групи, але не обмежуються нею, такі як лактоза, крохмаль, сахароза, желатин, карбоксиметилцелюлоза, структурована натрієм карбоксиметилцелюлоза, ПОЛІВІнілпіролідон, структурований полівшілпіролідон, стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат алюмінію, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, СИЛІЦІйований тальк 47 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом із вмістом метоксильних груп в діапазоні від 18 до 25%, вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 10% і вмістом карбоксибензоільних груп в діапазоні від 20 до 35% 48 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з ефіру пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом з середньою молекулярною масою від 2000 г/моль до 100 000 г/моль 49 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату зі вмістом метакрилових груп в діапазоні від 40 до 50% 50 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить плівкове покриття, яке складається з продукту сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату з середньою молекулярною масою в діапазоні від 100 000 г/моль до 300 000 г/моль 51 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що третя фаза фармацевтичної форми містить ад'юванти, вибрані з групи, яка складається, але не обмежується цим, з поліетиленгліколей з різними молекулярними масами, триацетину, дибутилсебацату, триетил цитрату, таких простих ефірів целюлози, як пдроксипропілцелюлоза, пдроксипропіл метил целюлоза, таких добавок, як тальк, таких барвників, як синтетичний окис заліза(3), синтетичного гідрату окису заліза(З), двоокису титану 52 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 10 до 10 1 53 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 3 до 3 1 54 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхневоактивною речовиною і активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,1 100 до 10 1 55 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між поверхневоактивною речовиною і активним інгредієнтом знаходиться в діапазоні від 0,5 100 до 3 1 56 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 20 ЗО до 10 2 1 57 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівшілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 1 2 3 до 3 2 1 42062 58 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром у другій фазі трифазової фармацевтичної форми знаходиться в діапазоні від 5 1 до 1 5 59 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі і простим ефіром у другій фазі трифазової фармацевтичної форми становить від 3 1 до 1 З 60 Спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми за пунктом ЗО, який відрізняється тим, що трифазова фармацевтична форма має форму таблеток або капсул Цей винахід стосується галузі фармацевтичної промисловості та, зокрема, нового медичного препарату з пролонгованою дією для перорального вживання (таблетки з пролонгованим виділенням), основу якого становить поєднання аморфного активного інгредієнта, водорозчинного полімерного полівінілпіролідону, простого ефіру целюлози та суміші моно-, ди- і тригліцеридів, складного ефіру пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом або сополімером на основі метакрилової кислоти та етилакрилату Зокрема, винахід стосується нової трифазової фармацевтичної форми, такої, як таблетки та капсули, з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, стабілізованого полімерами, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначена для одноразового щоденного перорального вживання, особливо підходить для активних інгредієнтів, які мають аморфну форму або одну чи більше поліморфні форми, які виявляють слабку розчинність у кристалічній формі залежно від поліморфної форми, розмірів часток і площі питомої поверхні активного інгредієнта Активний інгредієнт може використовуватися в аморфній або будь-якій поліморфній формі, яка перетворюється на аморфну форму під час виготовлення трифазової фармацевтичної форми, яка пропонується Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначена для одноразового щоденного перорального вживання, містить ядро, яке складається з першої та другої фази, і покриття, яке становить третю фазу Трифазова фармацевтична форма містить як першу фазу аморфний активний інгредієнт, водорозчинний полімерний ПОЛІВІНІЛПІролідон і простий ефір целюлози як носи аморфного активного інгредієнта і, водночас, як уповільнювач кристалізації аморфного активного інгредієнта, а також як поверхнево-активна речовина, що поліпшує розчинність активного інгредієнта і сприяє поглинанню аморфного активного інгредієнта зі шлунково-кишкового тракту, як другу фазу форма містить агенти пролонгованої дії, такі як простий ефір целюлози та суміш моно-, ди- і тригліцеридів, а третю фазу становить слабо розчинне або гастрорезистентне плівкове покриття, яке в перші кілька годин після вживання контролює виділення активного інгредієнта і може містити складний ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом або продукт сополімерізацм на основі метакрилової кислоти та етилакрилату Існує нагальна потреба у розробці фармацевтичних форм, розчинність і швидкість розчинення активного інгредієнта яких не залежала б від його поліморфної форми, впорядкованості структури, розміру часток та площі питомої поверхні ВІДОМІ на сьогодні фармацевтичні форми з пролонгованою дією активного інгредієнта, що містять кристалічно активний інгредієнт у фармацевтичній формі, мають таку істотну ваду, що через наявність кристалічного активного інгредієнта в деяких поліморфних модифікаціях швидкість виділення активного інгредієнта залежить від поліморфної модифікації, розмірів кристала і, отже, від площі питомої поверхні активного інгредієнта Інтенсивність розчинення кристалічної речовини непостійна та змінюється залежно від різного розподілу форми і розмірів кристалів активного інгредієнта Прості ефіри целюлози різної в'язкості та молекулярної маси з метою керування швидкістю виділення використовуються досить давно У патенті США 4,259,314 подано опис способу виготовлення сухого фармацевтичного препарату з контрольованим і пролонгованим виділенням, що забезпечувалося сумішшю пдроксипропілметилцелюлози і пдроксипропілцелюлози разом із гігроскопічним активним інгредієнтом N A Shaikh, S Е Abidi и L H Block (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13 (8), 1345-1369 (1987) вивчили вплив концентрації етилцелюлози у фармацевтичному препараті на швидкість виділення активного інгредієнта (наприклад, ацетамшофен, теофілін) Було виявлено що вища в'язкість етилцелюлози, то нижча швидкість виділення активного інгредієнта з твердої дисперсної системи У патенті США 4,389,393 подано опис основного носія для активних інгредієнтів, який складається з однієї чи більше пдроксипропілметилцелюлоз із різним вмістом метоксильної або пдроксипропоксильної груп та різними середніми молекулярними масами, сполучення яких дає фармацевтичний препарат із пролонгованим виділенням У патенті США 4,792,452 подано опис фармацевтичної форми з керованим виділенням активного інгредієнта (обраного з групи антагоністів кальцію), який не залежить від значення рН середовища, містить до 45% по масі полімеру залежно від значення рН і є сіллю альпнової кислоти, наприклад, альгінат натрію, та гелеутворюючим засобом незалежно від значення рН, таким, приміром, як пдроксипропілметилцелюлоза У WO 87/00044 подано опис використання бімодальної пдроксипропілметилцелюлози в осно 42062 ві носія, який разом із активним інгредієнтом дає бімодальний профіль виділення активного інгредієнта У WO 91/17743 подано опис фармацевтичного препарату для повільного виділення гранул, який містить етилцелюлозу з низькою та високою в'язкістю У патенті США 5,009,895 подано опис основи носія у сполученні з активним інгредієнтом (наприклад, ібупрофеном або його сіллю), яка формується та пресується у тверду фармацевтичну форму з пролонгованим виділенням активного інгредієнта Основу становлять дві пдроксипропілметилцелюлози різної в'язкості В такому співвідношенні, що швидкість виділення активного інгредієнта має нульовий порядок У цій фармацевтичній формі є також полівінілпіролідон (Povidon USP), який діє як сполучна речовина У ЕР-А-596 203 подано опис фармацевтичної форми, що містить тверді частки, виготовлені змішуванням активного інгредієнта (наприклад, ніфедипін) із водорозчинним розплавом, що складається з двох видів полімерів з різною в'язкістю (полімер А з в'язкістю ВІД 1000 до 120 000 мПа • с, полімер В із в'язкістю ВІД 1 до 500 мПа • с) як носій Опис дозування форми із вмістом простих ефірів целюлози з різними молекулярними масами подано в патенті США 4,871,548 У патенті США 5,015,479 подано опис фармацевтичного препарату для одноразового щоденного вживання у вигляді адсорбата із вмістом аморфного дигідропіридину (такого як фелодипін, нікардипін, ніфедипін) та полівінілпіролідон із середньою молекулярною масою понад 55 000 г/моль, роль якого полягає у ЗМІНІ ШВИДКОСТІ розчинення дигідропіридину від структурованого ПОЛІВІнілпіролідону та запобіганні кристалізації дигідропіридину Дипдропіридин та полівінілпіролідон поглинаються на структурованому полівінілпіролідоні, змішуються з полімером, який желатинізує в присутності води (наприклад, ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, полівінілпіролідон, пдроксиетилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза тощо) КІЛЬКІСТЬ та співвідношення між водорозчинними та водонерозчинними полімерами щодо в'язкості полівінілпіролідону забезпечують потрібне пролонговане виділення Метою винаходу є виготовлення нового фармацевтичного препарату для одноразового щоденного перорального вживання, за якого аморфний активний інгредієнт виділяється з постійною та контрольованою швидкістю нульового порядку, а також розчинність і швидкість розчинення активного інгредієнта якого залежить від його поліморфної форми, кристалічності, розмірів часток і площі питомої поверхні Ця мета досягається приготуванням ВІДПОВІДНО ДО винаходу трифазової фармацевтичної форми, в якій активний інгредієнт в аморфній формі стабілізується сумішшю полімерів, що складається з водорозчинного полімерного полівінілпіролідону та простих ефірів целюлози різної в'язкості Виділення аморфного активного інгредієнта з трифазової фармацевтичної форми визначається сумішшю водорозчинного полімерного полівінілпіролідону, поверхнево-активної речовини, простих ефірів різної в'язкості, суміші моно-, ди- та тригліцеридів і, крім того, на виділення має вплив плівкове покриття, що містить складний ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом або продукт сополімеризацм на основі метакрилової кислоти та етилакрилату Аморфний активний інгредієнт, що стабілізується полімерами, диспергується в суміші цих полімерів на молекулярному рівні та має через це завжди однаковий розмір часток, однакову площу питомої поверхні, а, отже, постійну швидкість виділення впродовж 24 годин Для різних активних інгредієнтів фармацевтичний препарат, що пропонується, має подібну біологічну доступність, як свідчать КЛІНІЧНІ випробування, яку можна порівнювати з відомими комерційними препаратами, виготовленими на основі цілком різних принципів виділення активного інгредієнта (наприклад, принцип осмоса в OROSсистемі, описаний в патентах США 4,327,725, 4,612,008 4,765,989 і 4,783,337, придатний для різних активних інгредієнтів, таких як ніфедипін) Основна мета винаходу стосується нової трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, що має ядро, яке складається з першої та другої фаз із вмістом аморфного активного інгредієнта, водорозчинного полімерного полівінілпіролідону, поверхнево-активної речовини, простих ефірів целюлози та суміші моно-, ди- та тригліцеридів, і покриття, яке становить третю фазу і містить складний ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом або продукт сополімеризацм на основі метакрилової кислоти та етилакрилату На рисунку 1 схематично наведено трифазову фармацевтичну форму На цьому рисунку перша фаза трифазової фармацевтичної форми містить аморфний активний інгредієнт (0), поверхнево-активну речовину (1), водорозчинний полімерний полівінілпіролідон (2) і простий ефір целюлози (3) Друга фаза трифазової фармацевтичної форми містить простий ефір целюлози (4) другої фази та суміш (5) моно-, ди- і тригліцеридів Третю фазу становить плівкове покриття, яке містить складний ефір пдроксипропілметил целюлози зі фталевим ангідридом або продукт сополімеризацм на основі метакрилової кислоти та етилакрилату Перша фаза трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, містить аморфний активний інгредієнт, водорозчинний полімерний полівінілпіролідон, поверхнево-активну речовину та простий ефір целюлози У новій трифазовій фармацевтичній формі з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеній для одноразового щоденного перорального вживання, ВІДПОВІДНО до винаходу можуть використовуватися різні активні інгредієнти у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,05 мг до 300 мг, які існують в аморфній формі або в одній чи більше поліморфних модифікаціях з поганою розчинністю в кристалічній формі залежно від їхньої поліморфної форми, розмірів часток і площі питомої поверхні У ролі активних інгредієнтів у трифазовій фармацевтичній формі з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеній для одноразового щоденно 42062 го перорального вживання, можуть використовуватися різні активні інгредієнти, що діють як аналгетики, протисудомні речовини, лікарські засоби проти паркінсонізму, анестезуючі речовини, антибіотики, протималярійні речовини, гіпотензивні засоби, антипстамінні засоби, жарознижувальні засоби, альфа-блокатори, альфа-адренерпчні агоністи, бактеріциди, бронхолітичні засоби, бета-адренерпчні стимулятори, бета-адренерпчні блокатори, протизаплідні засоби, серцево-судинні активні інгредієнти, інгібітори каналу кальцію, сечогінні засоби, СНОДІЙНІ засоби, гормони, пперглікемічні речовини, гіпоглікемічні речовини, міорелаксанти і контрактори, парасимпатомиметичні засоби, заспокійливі засоби, симпатомиметичні засоби, транквілізатори, лікарські речовини проти мігрені, вггамши та багато інших Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначена для одноразового щоденного перорального вживання, особливо придатна для дипдропіридинів, обраних з групи, що містить пдрохлорид нікардипшу, бензолсульфонат амлодипіну, ніфедипін, фелодипін і фенофібрат й ІНШІ активні інгредієнти з низькою розчинністю у воді Водорозчинний полімерний полівінілпіролідон у першій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, запобігає кристалізації аморфного активного інгредієнта і водночас є носієм аморфного активного інгредієнта, поліпшує змочуваність і швидкість розчинення аморфного активного інгредієнта Як водорозчинний полімерний полівінілпіролідон може використовуватися полівінілпіролідон зі значенням К (відносна в'язкість сполуки у водному розчині щодо води) в інтервалі від 10 до 95, переважно, в інтервалі від 24 до 32, з середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 1 100 000 г/моль, переважно, в інтервалі від 25 000 г/моль до 50 000 г/моль Водорозчинний полімерний полівінілпіролідон існує в трифазовій фармацевтичній формі в інтервалі від 1 до 40% по масі, краще, від 4 до 20% по масі, по відношенню до загальної маси трифазової фармацевтичної форми У першій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, додання поверхнево-активної речовини поліпшує змочуваність, розчинність і швидкість розчинення та забезпечує повне поглинання розчиненого аморфного активного інгредієнта зі шлунково-кишкового тракту Як поверхнево-активна речовина можуть використовуватися ІОННІ поверхнево-активні речовини, приміром, лаурилсульфат натрію, або не ІОННІ поверхнево-активні речовини, такі як різні типи полоксамерів (сополімери поліетиленоксиду і поліпропіленоксиду), натуральні або синтетичні лецитини та складні ефіри сорбітанової й жирної кислот (такі як Span" (Atlas Chemie)), складні ефіри поліетиленоксиду сорбітанової та жирної кислот (таких як Tween® (Atlas Chemie)), поліетиленоксидоване гідрогенізоване касторове масло (таке як Cremophor" (BASF)), поліетиленоксидова ні стеарати (такі як Myrj (Atlas Chemie)) або ІНШІ сполучення перелічених поверхнево-активних речовин У трифазовій фармацевтичній формі поверхнево-активна речовина існує в інтервалі від 0,1 до 20% по масі, краще, від 0,2 до 10% по масі щодо загальної маси трифазової фармацевтичної форми Для забезпечення змочуваності активного інгредієнта та його поглинання зі шлунково-кишкового тракту потрібне співвідношення мас між поверхнево-активною речовиною й активним інгредієнтом міститься в діапазоні від 0,1 100 до 101, краще, в інтервалі від 0,5 100 до 3 1 Простий ефір целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, діє як носій аморфного активного інгредієнта, який водночас уповільнює його кристалізацію Як простий ефір целюлози можуть використовуватися метилцелюлоза, етилцелюлоза, пдроксиетил целюлоза, пропіл целюлоза, пдроксипропілцелюлоза, гід роксипропілметил целюлоза, карбоксиметилцелюлоза, переважно пдроксиетилцелюлоза, пдроксипропілцелюлоза і пдроксипропілметилцелюлоза із в'язкістю в діапазоні від 3 до 1500 мПа • с, краще, в інтервалі від 5 до 400 мПа • с, із середньою молекулярною масою в діапазоні від 5000 г/моль до 50 000 г/моль, краще, в діапазоні від 10 000 г/моль до ЗО 000 г/моль Як простий ефір целюлози може використовуватися пдроксипропілметилцелюлоза з вмістом метоксильних груп у діапазоні від 19 до 30% та з вмістом пдроксипропоксильних груп у діапазоні від 4 до 12% У першій фазі трифазової фармацевтичної форми простий ефір целюлози присутній в КІЛЬКОСТІ від 10 до 70% по масі, краще, від 20 до 60% по масі щодо загальної маси трифазової фармацевтичної форми Для забезпечення стабільної аморфної форми активного інгредієнта в новій трифазовій фармацевтичній формі з постійною швидкістю розчинення потрібне вагове співвідношення між водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, має становити від 1 10 до 10 1, краще в діапазоні від 1 3 до 3 1 Поєднання носив, тобто водорозчинного полімерного полівінілпіролідону та простого ефіру целюлози, має подвійний ефект і перевагу, бо під час цього стабілізується аморфна форма активного інгредієнта і, водночас, змінюється виділення аморфного активного інгредієнта в такий спосіб, що воно стає пролонгованим, повторюваним і незалежним від аморфної або поліморфної форми активного інгредієнта, розміру його часток і площі питомої поверхні Для забезпечення стабільної форми активного інгредієнта з постійною швидкістю розчинення потрібне вагове співвідношення між аморфним активним інгредієнтом, водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози в першій фазі трифазової фармацевтичної форми має становити від 1 20 ЗО до 10 2 1, краще в діапазоні від 1 2 3 до 3 2 1 42062 Друга фаза трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, містить простий ефір целюлози, суміш моно-, дита тригліцеридів й ІНШІ ДОПОМІЖНІ засоби (ад'юванти), корисні при виготовленні твердих фармацевтичних форм таких, приміром, як наповнювачі, сполучні речовини, ДОПОМІЖНІ речовини, що сприяють набряканню, гліданти, змащувальні речовини тощо Прості ефіри целюлози та суміш моно-, ди- і тригліцеридів змінює швидкість виділення таким чином, что досягається постійне виділення (виділення нульового порядку) аморфного активного інгредієнта впродовж 24 годин У другій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, за прості ефіри целюлози, які желатинизують у присутності води, можуть використовуватися метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідрокс и етил целюлоза, пропіл целюлоза, пдроксипропілцелюлоза, пдроксипропілметил целюлоза, карбоксиметил целюлоза, краще пдроксипропілцелюлоза та гідрокси пропіл мети л целюлоза з в'язкістю В діапазоні від 1500 до 150 000 мПа • с, краще в інтервалі від 4000 до 100 000 мПа • с, із середньою молекулярною масою в діапазоні від 50 000 г/моль до 300 000 г/моль, краще в діапазоні від 80 000 г/моль до 250 000 г/моль За простий ефір целюлози може використовуватися пдроксипропілметил целюлоза з вмістом метоксильних груп в діапазоні від 19 до 30% і вмістом пдроксипропоксильних груп в діапазоні від 4 до 12% У другій фазі трифазової фармацевтичної форми простий ефір целюлози присутній у КІЛЬКОСТІ від 5 до 40% по масі, краще, від 10 до 30% по масі по відношенню до загальної маси трифазової фармацевтичної форми Прості ефіри целюлози у другій фазі діють як засіб забезпечення пролонгованого і контрольованого виділення аморфного активного інгредієнта Таким чином, прості ефіри целюлози в першій та другій фазах трифазової фармацевтичної форми мають різні функції Суміш моно-, ди- і тригліцеридів діє як глідант із пролонгованим виділенням Як суміш моно-, ди- і тригліцеридів може використовуватися суміш моно-, ди- і тристеарогліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітогліцеринів, суміш моно-, ди- і триолеатгліцеринів, суміш моно-, ди- і трипальмітостеарогліцеринів, краще, суміш моно-, ди- і трипальмітостеарогліцеринів з ваговим вмістом від 20 до 60% по масі тригліцериду, від 25 до 65% по масі дигліцериду, від 10 до 20% по масі моногліцериду та від 0 до 5% по масі гліцерину, краще від 35 до 45% по масі тригліцериду, від 40 до 50% по масі дигліцериду, від 12 до 16% по масі моногліцериду та від 1 до 2% по масі гліцерину Суміш моно-, ди-1 тригліцеридів присутня у другій фазі трифазової фармацевтичної форми в КІЛЬКОСТІ ВІД 0 до 10% по масі, краще від 0 до 5% по масі по відношенню до загальної маси трифазової фармацевтичної форми Для забезпечення постійного та контрольованого виділення нульового порядку аморфного активного Інгредієнта з трифазової фармацевтич ної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, необхідне вагове співвідношення між простим ефіром целюлози в першій фазі та простим ефіром целюлози у другій фазі має становити від 5 1 до 1 5, краще від 3 1 до 1 З У другій фазі трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, крім згаданих інгредієнтів можуть міститися й ІНШІ нетоксичні наповнювачі, які використовуються у фармацевтичних формах Трифазова форма може також містити один чи більше таких заповнювачів, як лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт, сорбіт, вторинний кислий фосфат кальцію, силікат алюмінію, хлористий натрій тощо, одну або більше сполучних речовин, таких як крохмаль, желатин, карбоксиметил целюлоза, полівінілпіролідон, структурований полівінілпіролідон, альгінат натрію, мікрокристалічна целюлоза тощо, одну або більше розщеплюючих речовин, таких як крохмаль, структурована натрієм карбоксиметилцелюлоза, структурований полівінілпіролідон, гліколевокислий натрій (крохмаль) тощо, один або більше глідантів, таких як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат алюмінію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, цетанол, стеарол, поліетиленгліколі різної молекулярної маси, тальк тощо, одну або більше змащувальних речовин, таких як стеаринова кислота, стеарати кальцію, магнію або алюмінію, силіційований тальк тощо Третя фаза трифазової фармацевтич ноі форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, представлена мало розчинним або гастростійким плівковим покриттям для додаткової затримки виділення та для адаптації до швидкості виділення m vivo відомих комерційних препаратів Це плівкове покриття містить - ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом із середньою молекулярною масою в діапазоні від 2000 г/моль до 100 000 г/моль, із вмістом метоксильных груп від 18 до 25%, вмістом пдроксипропоксильних груп від 4 до 10%, вмістом карбоксибензоільних груп від 20 до 35%, в'язкістю в інтервалі від 120 до 180 мПа • с, вагове співвідношення покриття стосовно ядра становить від 2 до 10% по масі, краще від 3 до 7% по масі, або - продукт сополімеризацм метакрилової кислоти і етилакрилату з середньою молекулярною масою від 100 000 г/моль до 300 000 г/моль, вмістом метакрилових груп від 40 до 50% і в'язкістю в інтервалі від 100 до 200 мПа • с, вагове співвідношення покриття стосовно ядра становить від 2 до 15% по масі, краще від 3 до 10% по масі На доповнення до вже згаданих полімерів у третій фазі може також міститися один чи більше пластифікаторів, таких як поліетиленгліколі різної молекулярної маси, триацетин, дибутилсебацат, триетилцитрат, такі прості ефіри целюлози, як пдроксипропілцелюлоза, пдроксипропілметил целюлоза тощо, такі добавки, як тальк, такі барвники, як 42062 синтетичний окис заліза (3), синтетичний гідрат окису заліза (3), двоокис титану тощо Метою винаходу є також спосіб виготовлення трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, в якій за активний інгредієнт може використовуватися аморфна або поліморфна форма активного інгредієнта На першому етапі виготовлення трифазової фармацевтичної форми з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта, призначеної для одноразового щоденного перорального вживання, активний інгредієнт, поверхнево-активна речовина і водорозчинний полімерний полівінілпіролідон розчинюються в органічному розчиннику за температури від 30°С до 70°С, в грануляторі рідкого шару отриманий розчин розпиляється на простий ефір целюлози у рідкому шарі Як активний Інгредієнт може використовуватися аморфна форма або поліморфна форма активного інгредієнта, яка в процесі співосадження ВІДПОВІДНО до винаходу перетворюється на аморфну форму, стабілізовану водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози Органічний розчинник, який використовується з цією метою, може вибиратися з групи спиртів, кетонів, простих ефірів, складних ефірів, вуглеводнів аліфатичного ряду, галогензаміщених вуглеводнів, циклоаліфатичних, ароматичних, гетероциклічних розчинників або їхньої суміші Типовими розчинниками можуть бути етанол, метанол, ізопропіловий спирт, п-бутиловий спирт, ацетон, днетиповий ефір, етилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, такі суміші цих розчинників, як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол та їхні суміші У разі, якщо вибрана поліморфна форма активного інгредієнта, то в процесі способу виготовлення, що пропонується, вона перетвориться на аморфну форму, котра стабілізується водорозчинним полімерним полівінілпіролідоном і простим ефіром целюлози Одержаний гранулят повторно гранулюється крізь сито з коміркою завбільшки 0,5 мм за кімнатної температури Другий етап виготовлення трифазової фармацевтичної форми здійснюється у такий спосіб за кімнатної температури отриманий на першому етапі гранулят гомогенно змішується з простим ефіром целюлози та іншими звичайними ад'ювантами, які використовуються при виготовленні твердих фармацевтичних форм, таких як лактоза, полівінілпіролідон, структурований полівінілпіролідон, крохмаль, вторинний кислий фосфат кальцію, силікат алюмінію, стеарат магнію, тальк або, як звичайно, з заповнювачами, сполучними речовинами, розщеплювальними речовинами, глідантами, змащувальними речовинами і т ін Компоненти пресуються в таблетки за допомогою відомих таблетувальних машин Таким чином можна виготовити таблетки з постійним і контрольованим виділенням активного інгредієнта відносно простим і економічним шляхом На третьому етапі виготовлення трифазової фармацевтичної форми нанесенням плівкового покриття досягається додаткова затримка виділен ня аморфного активного інгредієнта з трифазової фармацевтичної форми та порівняна in vivo швидкість виділення активного інгредієнта відносно швидкостей виділення активного інгредієнта у відомих комерційних препаратах Плівкове покриття може складатися з - продуктів сополімеризацм метакрилової кислоти й етилакрилату або - ефіру пдроксипропілметил целюлози зі фталевим ангідридом Плівкове покриття виготовляється розчиненням полімерів в органічному розчиннику, в суміші органічних розчинників або в їх суміші з водою Як органічний розчинник можуть використовуватися етанол, метанол, ізопропанол або ацетон До розчину полімерів додаються такі пластифікатори, як поліетиленгліколі з різною молекулярною масою, триацетин, триетилцитрат, дибутилсебацат і т ш У кристалізаторі з основною масою покриття розпиляється на ядра, після чого за допомогою кольорового покриття вони захищаються від впливу світла У плівковому покритті для захисту від світла використовуються такі ефіри целюлози, як пдроксипропілметил целюлоза, пдроксипропілцелюлоза і т ін , такі пластифікатори, як поліетиленгліколі з різною молекулярною масою, триацетин, триетилцитрат, дибутилсебацат і т ш , такі барвники, як синтетичний окис заліза (3), синтетичний гідрат окису заліза (3), двоокис титану і т ш Сполучення аморфної форми активного інгредієнта, водорозчинного полівінілпіролідону, поверхнево-активної речовини, простих ефірів целюлози та суміші моно-, ди- і тригліцеридів, виготовлених у певному співвідношенні між окремими компонентами системи ВІДПОВІДНО ЗІ способом, що пропонується, який є простим і технологічним, а також економічно прийнятним, ще й досі не описано в лггературі Гранулят аморфного активного інгредієнта, водорозчинного полімерного полівінілпіролідону, простих ефірів целюлози та інших інгредієнтів, придатних для виготовлення твердих фармацевтичних форм, мають хорошу стискувальність, виготовлені у такий спосіб таблетки тверді, мають низьку ламкість і уможливлюють постійне контрольоване виділення аморфного активного інгредієнта Винахід ілюструється, але в жодному разі не обмежується наведеними нижче прикладами Приклад 1 Ядро таблетки, яке складається з першої та другої фази трифазової фармацевтичної форми, що містить 60 мг ніфедипшу Склад однієї таблетки Ніфедипін 60,0 мг Полівінілпіролідон К25 150,0 мг Лаурилсульфат натрію 4,8 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 50 мПа • с 203,8 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 100 000 мПа • с 99,4 мг Ludipress 50,0 мг Тальк 6,0 мг Стеарат магнію 6,0 мг Було виготовлено серію з 2500 таблеток за таким способом Кристалічний ніфедипін (150,0 г), лаурилсульфат натрію (12,0 г) і полівінілпіролідон К25 42062 (375,0 г) (Koltidon 25 BASF, Plasdone K-25 ISP GAF) розчинили в етанолі (1830,0 г) при інтенсивному перемішуванні за температури від 55°С до 60°С Отриманий розчин (2367 г), нагрітий до температури 55°С - 60°С у рідкому шарі за температури повітря на вході від 70°С до 80°С розпилили на пдроксипропілметилцелюлозу з в'язкістю 50 мПа • с (Methocel F50 Premium, Dow Chemicals) і з середньою молекулярною масою 19 000 г/моль Приготовлений у такий спосіб гранулят (1046 г) висушили у рідкому шарі та здійснили повторну грануляцію крізь сито з коміркою 0,5 мм До грануляту додали пдроксипропілметилцелюлозу (248,5 г) з в'язкістю 100 000 мПа • с (Methocel K100M, Premium, Daw Chemicals) і середньою молекулярною масою 215 000 г/моль, Ludipress (125,0 г) (93,4% по масі моногідрату лактози + 3,2% по масі ПОЛІВІ нілпіролідону КЗО (Kolhdon ЗО) + 3, 4% по масі структурованого полівінілпіролідону (Kolhdon CL, BASF Германія)), тальк (12,0 г) і стеарат магнію (12,0 г), і все це однорідно змішали за кімнатної температури Приготовлений у такий спосіб гранулят з аморфним ніфедипіном було таблеговано у звичайній таблетувальній машині та отримано таблетки масою 580 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат типу 2 (USP 23), 100 RPM Середовище 0,10% Tween 80 (полюксиетилен(20)сорбітан моноолеат) у штучному шлунковому соку з рН 1,2, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 340 нм Таблиця 1 Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 1 2,6 2 6,4 4 14,6 6 21,8 8 31,1 12 50,0 14 58,3 16 67,0 18 75,5 20 85,7 22 97,2 24 100,7 Як свідчить наведена вище таблиця, впродовж 24 години активний інгредієнт виділявся з Стеарат магнію 6,0 мг Таблетки виготовлялися у такий самий спосіб, що і в прикладі 1, тільки пдроксипропілметилцелюлозу з в'язкістю 100 000 мПа • с (Methocel К100М, Premium, Dow Chemicals) замінили на пдроксипропілметилцелюлозу з в'язкістю 15 000 мПа • с і середньою молекулярною масою 125 000 г/моль (Methocel K15MP, Dow Chemicals) Було отримано таблетки з масою 630 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 2 (USP 23), 100 RPM Середовище 0-2 години штучний шлунковий сік, 4000 мл 2-24 години штучний шлунковий сік, 4000 мл Температура 37°С КОМПОЗИЦІЇ З ПОСТІЙНОЮ ШВИДКІСТЮ Приклад 2 Ядро таблетки, яке складається з першої та другої фази трифазової фармацевтичної форми, що містить 60 мг ніфедипіну Склад однієї таблетки Ніфедипін 60,0 мг Полівінілпіролідон К25 150,0 мг Лаурилсульфат натрію 4,8 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 50 мПа • с 203,8 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 15 000 мПа • с 149,4 мг Ludipress 50,0 мг Тальк 6,0 мг КІЛЬКІСНИЙ 340 нм 10 аналіз УФ спектрофотометрія, 42062 Таблиця 2 Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 1 4,2 2 9,1 4 18,1 6 26,2 8 37,3 12 55,1 14 65,6 16 81 7 18 95,5 24 99,8 Як свідчить наведена вище таблиця, впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з композиції З ПОСТІЙНОЮ ШВИДКІСТЮ Таблетки виготовлялися у такий самий спосіб, що і в прикладі 1, тільки гідроксипропілметил целюлозу з в'язкістю 100 000 мПа • с (Methocel K100M, Premium, Daw Chemicals) замінили на пдроксипропілметилцелюлозу з в'язкістю 4000 мПа • с і середньою молекулярною масою 90 000 г/моль (Methocel K4MP, Dow Chemicals) та Precirol АТО 5 (суміш моно-, ди- і три гліцериді в 14% пальм ітостеарин моногліцерид, 45% пальм ітостеарин д и гліцерид, 40% пальмітостеарин тригліцерид, Gattefosse) Було отримано таблетки з масою 670 мг Тест на розчинність (швидкість виділення Апаратура апарат 2 (USP 23) 100 RPM Середовище 0,1% Tween 80 (полюксиетилен(20)сорбітан моноолеат) у штучному шлунковому соку, рН 1,2, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 340 нм Приклад 3 Ядро таблетки, яке складається з першої та другої фази трифазової фармацевтичної форми і містить 60 мг ніфедипіну Склад однієї таблетки Ніфедипін 60,0 мг Полівінілпіролідон 150,0 мг Лаурилсульфат натрію 4,8 мг Гідроксипропілметил целюлоза 50 мПа•с 203,8 мг Гідроксипропілметил целюлоза 4000 мПа • с 179,4 мг Precirol АТО 5 10,0 мг Ludipress 50,0 мг Тальк 6,0 мг Стеарат магнію 6,0 мг Таблиця З Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 1 4,4 2 8,3 4 14,4 6 22,6 8 29,5 12 46,0 14 55,5 16 86,8 24 101,9 11 42062 Після сушіння (20 годин за 35°С) таблетки було покрито кольоровим плівковим покриттям, яке складається з пдроксипропілметилцелюлози (4,5 г) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co , Як свідчить наведена вище таблиця, впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з композиції З ПОСТІЙНОЮ ШВИДКІСТЮ Приклад 4 Трифазова фармацевтична форма - таблетка з постійним і контрольованим виділенням, що містить 60 мг ніфедипшу Ядра з таким самим окладом, що і в прикладі 1, виготовлялися за способом, який описано у прикладі 1 Для приготування плівкового покриття на 1000 таблеток знадобилися такі інгредієнти Гідроксипропілметил целюлоза фталат 40,00 г Триетилцитрат 4,00 г Гідроксипропілметилцелюлоза 4,50 г Гідроксипропілцелюлоза 4,50 г Тальк 0,75 г Двоокис титану 2,90 г Синтетичний гідрат окису заліза(З) 0,85 г Поліетиленгліколь 400 1,50 г Карнаубський віск 0,48 г Ефір пдроксипропілметилцелюлози зі фталевим ангідридом (40 г) (НРМСР, Shin Etsu Chemical Co , Токіо) І триетилцитрат (4,0 г) розчинили при змішуванні в суміші етанолу (284,8 г) і води (71,2 г) за температури 30°С Цей розчин розпилили на таблетки так, щоб отримати плівкове покриття з ваговим співвідношенням 7,5% по масі відносно ядра Токіо) З В'ЯЗКІСТЮ 6 мПа • с і пдроксипропілце люлози (4,5 г) (Klucel EF, Hercules, Wirhngton) з середньою молекулярною масою 60 000 г/моль і в'язкістю 5 - 10 мПа • с, обидві речовини дисперговано в етанолі (89,5 г) і воді (38,3 г), потім туди додали тальк (0,7 г), двоокис титану (2,9 г), синтетичний жовтий гідрат окису заліза (3) (80,8 г) (Sicopharm® Gelb 10, BASF) і поліетиленгліколь (1,5 г) з молекулярною масою 400 г/моль (Роїуglycol 400, Hoechst) Кольорове плівкове покриття становило 2,5% по масі ВІДНОСНО ядер Таблетки з кольоровим покриттям було, крім того, отполіровано карнаубським воском (0,5 г) (Camauba Wachs 2442 Р 100, Kahl, Германія) Було отримано трифазову фармацевтичну форму - таблетки масою 639 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 1 (USP 23), 100 RPM Середовище 0-2 години штучний шлунковий сік рН 1,2 1000 мл 2-24 години 1% л аур и л сульфата натрію у штучному шлунковому соку рН 6,9, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз Уф спектрофотометрія, 340 нм Таблиця 4 Процентне відношення виділеного ніфедипшу залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 2 1,3 4 10,7 6 20,8 8 30,3 12 51,2 18 81,8 20 90,2 22 97,6 24 101,4 Як свідчить наведена вище таблиця впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з трифазової композиції з постійною швидкістю Порівняльне дослідження біологічної рівнозначності Було проведено порівняльне дослідження біологічної рівнозначності фармацевтичного препарату, що пропонується, зі складом, описаним у прикладі 4 (таблетки з пролонгованим виділенням 60 мг ніфедипшу - позначені лггерою N) і комерційного препарату (таблетки з пролонгованою дією 60 мг ніфедипшу - позначені лггерою Р) Дослідження проводилося як подвійне сліпе випробування за допомогою 11 добровольців лікарського препарату і під час дослідження добровольцям не дозволялося вживати алкоголь, каву або шоколад ні в якому вигляді За ніч до випробування добровольцям не дозволялося вживати їжу Вони запивали таблетку 200 мл води За дві години вони мали 200 мл фруктового соку, за 4 години після вживання вони мали звичайний сніданок, за 10 годин після вживання вони мали звичайну вечерю і за 14 годин після вживання - легку закуску Після сніданку вживання рідини не обмежувалося Через певні інтервали часу після вживання таблетки бралися проби крові і за допомогою рідинної хроматографії з високим рівнем характеристик (HPLG) визначалася концентрація активного інгредієнта в плазмі ЧОЛОВІКІВ у ВІЦІ від 24 до 36 років (середній вік 28,6 років) За 24 години до кожного вживання 12 42062 Таблиця 5 Середня концентрація ніфедипіну в плазмі залежно від часу після вживання таблетки Час після вживання (години) Концентрація ніфедипіну в плазмі (нг/мл) Р N 1 1 1 4 15 20 6 22 18 12 28 29 18 25 24 24 27 28 ЗО 23 23 48 6 6 Наведена вище таблиця свідчить, що значення плазмової концентрації відповідають композиції з пролонгованим виділенням Фармакокінетичні параметри обох порівнюваних препаратів (таблетки з пролонгованим виділенням 60 мг ніфедипіну - позначення N і комерційний препарат, таблетки з пролонгованим виділенням 60 мг ніфедипіну - позначення Р) статистично суттєво не відрізняються один від одного Приклад 5 Трифазова фармацевтична форма - таблетка з постійним і контрольованим виділенням, що містить 60 мг ніфедипіну Ядра з тією ж самою композицією, що і в прикладі 1, було виготовлено згідно зі способом, який описано в прикладі 1 Для приготування плівкового покриття на 1000 таблеток знадобилися такі інгредієнти Eudragit L100-55 18 60г Поліетиленгліколь 6000 3,12 г Тальк 4,28 г Гідроксипропілметилцелюлоза 4,50 г Гідроксипропілцелюлоза 4,50 г Поліетиленгліколь 400 1,50 г Тальк 0,75 г Двоокис титану 2,90 г Синтетичний гідрат окису заліза (3) 0,85 г Карнаубський віск 0,48 г Продукт сополімеризацм (18,6 г) метакрилової кислоти і етилакрилату (Eudragit L100-55, Rohm Pharma) розчинили в суміші етанолу (143,6 г) і води (89,3 г), і туди додали розчин поліетиленгліколю з молекулярною масою 6000 г/моль (Роїуglycol 6000, Hoechst) у ВОДІ (6,4 г) і тальк (4,3г) Приготовлена у такий спосіб дисперсна суміш розпилялася на ядра так, що маса плівкового покриття становила 26,0 мг на одну таблетку, тобто 4,5% по масі відносно ядра Потім таблетки висушували впродовж 20 годин за температури 35°С Кольорове покриття наносили у такий самий спосіб, що і в прикладі 4 Як результат отримали трифазову фармацевтичну форму - таблетки масою 621 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 1 (USP 23), 100 RPM Середовище 0-2 години штучний шлунковий сік рН 1,2, 1000 мл 2-24 години 1% лаурилсульфата натрію в штучному шлунковому соку рН 6 9, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 340 нм Таблиця 6 Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 2 1,0 4 10,7 6 21,0 8 29,9 12 52,3 18 87,2 20 95,1 24 101,8 13 42062 Як свідчить наведена вище таблиця, впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з трифазової КОМПОЗИЦІЇ З ПОСТІЙНОЮ ШВИДКІСТЮ Триетилцитрат 1,8 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 3,0 мг Гідроксипропілцелюлоза 3,0 мг Тальк 0,5 мг Двоокис титану 1,9 мг Синтетичний гідрат окису заліза (3) 0,6 мг Поліетиленгліколь 400 1,0 мг Карнаубський віск 0,1 мг Ядра виготовили у такий самий спосіб, що і в прикладі 1, а плівкове покриття за способом, який описано в прикладі 4 Як результат отримали трифазову фармацевтичну форму - таблетки масою 400 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 2 (USP 23), 100 RPM Середовище 0-2 години 1,3% лаурилсульфату натрію в 0,1 М НСІ, 750 мл 2-24 години 1% л ay рил сульфату натрію в фосфатному буферному розчині, рН = 6,8,1000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 340 нм Приклад 6 Трифазова фармацевтична форма - таблетка з постійним і контрольованим виділенням, що містить ЗО мг ніфедипшу Склад однієї таблетки ЯДРО Ніфедипін 30,0 мг Полівінілліролідон КЗО 75,0 мг Лаурилсульфат натрію 2,4 мг Гідроксипропілметил целюлоза 50 мПа•с 101,9 мг Гідроксипропілметил целюлоза 100 000 мПа • с 83,9 мг Ludipress 70,0 мг Тальк 6,0 мг Стеарат магнію 0,8 мг ПЛІВКОВЕ ПОКРИТТЯ Гідроксипропілметил цел юлоза фталат 18,2 мг Таблиця 7 Процентне відношення виділеного ніфедипшу залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 2 3,6 4 14,4 6 27,1 8 38,9 12 59,1 18 88,4 24 102,8 Як свідчить наведена вище таблиця, впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з трифазової фармацевтичної форми з постійною швидкістю ПЛІВКОВЕ ПОКРИТТЯ Гідроксипропілметилцелюлоза фталат 51,8 мг Триетилцитрат 5,2 мг Гідроксипропілметилцелюлоза 6,0 мг Гідроксипропілцелюлоза 6,0 мг Тальк 1,0 мг Двоокис титану 3,9 мг Синтетичний гідрат окису заліза (3) 1,1 мг Поліетиленгліколь 400 2,0 мг Карнаубський віск 0,6 мг Ядра виготовили у такий самий спосіб, що і в прикладі 1, а плівкове покриття за способом, який описано в прикладі 4 Як результат отримали трифазову фармацевтичну форму - таблетки масою 837 мг Приклад 7 Трифазова фармацевтична форма - таблетка з постійним і контрольованим виділенням, що містить 90 мг ніфедипшу Склад однієї таблетки ЯДРО Ніфедипін Полівінілпіролідон К25 Лаурилсульфат натрію Гідроксипропілметилцелюлоза 50 мПа•с Гідроксипропілметилцелюлоза 100000 мПа • с Ludipress Тальк Стеарат магнію 90,0 мг 225,0 мг 7,2 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 2 (USP 23), 100 RPM Середовище 0,1% Tween 80 (полюксиетилен(20)сорбітан моноолеат) в штучному шлунковому соку рН 1,2, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 340 нм 226,6 мг 115,2 мг 80,0 мг 8,0 мг 8,0 мг 14 42062 Таблиця 8 Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 2 3,2 4 13,2 8 30,1 12 49,3 16 62,0 20 84,7 24 99,9 Як свідчить приведена вище таблиця впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з трифазової фармацевтичної форми з постійною швидкістю Приклад 8 Трифазова фармацевтична форма - таблетка з постійним і контрольованим виділенням, що містить 40 мг хлорпдрату нікардипіну Склад однієї таблетки Гідрохлорид нікардипіну 40,0 мг Полівінілпіролідон К25 25,0 мг Лаурилсульфат натрію 2,0 мг Гідроксипропілметил целюлоза 50 мПа • с 160,4 мг Гідроксипропілметил целюлоза 4000 мПа • с 142,4 мг Precirol АТО 5 2,5 мг Гідроксипропілцелюлоза 20,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 53,4 мг Тальк 3,0 мг Стеаринова кислота 1,3 мг Ядра виготовили у такий самий спосіб, що і в прикладі 1, а плівкове покриття за способом, описаним в прикладі 4 Як результат отримали трифазову фармацевтичну форму - таблетки масою 484 мг Тест на розчинність (швидкість виділення) Апаратура апарат 2 (USP 23), 100 RPM Середовище 0,1% Tween 80 (полюксиетилен(20)сорбітан моноолеат) в штучному шлунковому соку рН 1,2, 4000 мл Температура 37°С КІЛЬКІСНИЙ аналіз УФ спектрофотометрія, 358 нм Таблиця 9 Процентне відношення виділеного ніфедипіну залежно від часу розчинення Час розчинення (години) Процентне відношення виділеного ніфедипіну 2 3,4 4 13,2 6 21,8 8 30,2 12 52,0 14 58,3 16 67,0 18 78,5 20 87,7 22 96,2 24 100,8 Як свідчить наведена вище таблиця впродовж 24 годин активний інгредієнт виділявся з три фазової фармацевтичної швидкістю 15 форми з постійною 42062 1 -а фаза 2-а фаза 3-а фаза Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 16

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Three-phase pharmaceutical form with constant and sustained release of amorphous active ingredient and methods for its manufacture

Автори англійською

KERC JANEZ, REBIC LJUBOMIRA BARBARA, KOFLER BOJAN

Назва патенту російською

Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и контролируемым высвобождением аморфного активного ингредиента и способ ее изготовления

Автори російською

Керч Янез, Ребич Лобомира Барбара, Кофлер Боян

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/38, A61K 47/32, A61K 9/22, A61K 47/26

Мітки: аморфного, спосіб, контрольованим, активного, постійним, виготовлення, виділенням, трифазова, форма, інгредієнта, фармацевтична

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/16-42062-trifazova-farmacevtichna-forma-z-postijjnim-i-kontrolovanim-vidilennyam-amorfnogo-aktivnogo-ingrediehnta-ta-sposib-vigotovlennya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Трифазова фармацевтична форма з постійним і контрольованим виділенням аморфного активного інгредієнта та спосіб її виготовлення</a>

Подібні патенти