Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить інгібітори протонного насоса

1 Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить інгібітор протонного насоса, загусник, підлуговуючий агент та гідрофобний олійний носій 2 Композиція по п 1, в якій вказаний інгібітор протонного насоса являє собою омепразол 3 Композиція по п 1, в якій вказаний загусник являє собою пдрогенізовану касторову олію 4 Композиція по п 1, в якій вказаний гідрофобний олійний рідкий носій являє собою тригліцерид капринової /каприлової кислоти 5 Композиція по п 2, в якій вказаний підлуговуючий агент являє собою сорбат калію 6 Композиція по п 1, в якій вказаний інгібітор протонного насосу складає приблизно від 1 до 35 % по масі, а загусник складає приблизно від 2 до 9 % по масі 7 Композиція по п 6, в якій вказаний інгібітор протонного насосу являє собою омепразол, вказаний загусник являє собою пдрогенізовану касторову олію та вказаний гідрофобний рідкий носій являє собою тригліцерид капринової /каприлової кислоти 8 Композиція по п 1, в якій вказаний інгібітор протонного насосу являє собою омепразол, вказаний загусник являє собою пдрогенізовану касторову олію, вказана гідрофобна олія являє собою тригліцерид капринової/каприлової кислоти та вказаний підлуговуючий агент являє собою сорбат калію О У даному винаході пропонується стабільна пероральна фармацевтична композиція у формі пасти, що містить у якості активного інгредієнту інгібітор протонного насосу Композиція придатна для доставки лабільних у кислоті лікарських засобів тваринам, зокрема коням, та людям, що мають складнощі під час ковтання твердих лікарських форм, таких як таблетки та капсули Інгібітори протонного насосу (ІПН) становлять собою ефективні інгібітори секреції шлункової кислоти за рахунок шпбірування Н+/К+ АТР-ази, ферменту, що утягнений у кінцеву стадію виробки юну водня у париетальних клітинах Таким чином ІПН одержали застосування під час лікування хвороб людини, що пов'язані з шлунковою кислотою Ці хвороби включають виразок шлунку та дванадцятиперстної кишки Пептичні виразки є також розповсюдженими у деяких тварин, зокрема, у коней Хоча етіологія гастродуоденальних виразок у коней не встановлена, є думка, що у деяких випадках важливу роль грає стрес ІПН є високо лабільним у кислоті та, за рахунок цього, пероральні склади покриті ентеросо Зоя любільною оболонкою Покриті ентеросолюбільною оболонкою склади є коштовними та такими, що вимагають значних витрат час під час виробництва, та вимагають складної технології та устаткування Ще одним недоліком покритого ентеросолюбільною оболонкою складу є його чутливість до вологи Джерело WO 94/25070 описує пероральну композицію, що містить інгібітор протонного насосу у формі покритих ентеросолюбільною оболонкою сухих часток, що змішані з сухим гелеутворюючим агентом, суміш може бути перед введенням приготована у вигляді пастоподібного гелю Таким чином, композиція вимагає ентеросолюбільного покриття, що після цього за собою вищезгадані недоліки, що пов'язані з таким складом Крім того, так як такий вологий гель не є стабільним під час довгострокового зберігання при кімнатній температурі, він не може вироблятися та продаватися у вигляді готового до споживання складу, але повинен бути приготований ex tempore, під час прийому, що робить його незручним для використання (О о 42061 Описаний у цій заявці склад становить собою стабільний, готовий до споживання склад у вигляді півтвердої пасти, що містить інгібітор протонного насосу, що придатний для введення тваринам, таких як коні, велика рогата худоба, свині, та людям, котрі мають складнощі під час ковтання твердих лікарських форм, таких як таблетки та капсули Даний винахід може бути легко введено коням та легко приймається цими тваринами Склад згідно даному винаходу є стабільним під час довгострокового зберігання при кімнатній температурі Згідно даному винаходу запропоновується стабільна, готова до споживання пероральна композиція у вигляді пасти, що містить ІПН, котра може бути легко введена тваринам, таким як коні Більш конкретно, дана композиція містить один або декілька інгібіторів протонного насосу, гідрофобний олійний носій, що підлуговує агент та загусник Інгібітори протонного насосу, що використовуються у даному винаході становлять собою сполуки загальної формули І 1 4 оснО N ОСН NH OCH 2 CF 3 ОСН OCHF, А де Ra становить -сн, О або R1 та R'5 незалежно вибрані з числа наступних водень, низший алкіл, низша алкоксигрупа та галоген, R2 вибраний з числа наступних водень, низший алкіл, низша алкокси група, (низша алкокси) - (низша алкокси)група, низша фторалкоксигрупата ОСН .0 N R та R незалежно вибрані з низшого алкілу, А становить собою ОСН, або N R' R та R незалежно вибрані з числа наступних водень, низший алкіл, низша алкоксигрупа, низша фторалкоксигрупа, низший фторалкіл, галоген, N О С R . де R становить низший алкіл або низшу алкоксигрупу Прикладами інгібіторів протонного насосу формули І є Фіг 1 омепразол Фіг 2 ланзопразол Фіг З пантопразол Фіг 4 Е 3810 Фіг 5 лемшопразол Фіг 6 S 4216 Переважним інгібітором протонного насосу, що використовується у даному винаході, є сполука, відома як омепразол (omeprazole) Інгібіторами протонного насосу, що використовуються у даному винаході, є ВІДОМІ у технології сполуки, та способи їх одержання можуть бути винайдені у літературі Наприклад, омепразол описаний у ЕР 5129, ланзопразол (lanzoprazole) у ЕР 174726, пантопразол (pantoprazole) у ЕР 174726, пантопразол (pantoprazole) у ЕР 166287, та лемшопразол (lemmoprazole) - у GB 2163747 Гідрофобний олійний рідкий носій може становити собою любу фармацевтично придатну 42061 олію, котра є нерозчиненою або практично нерозчиненою у воді, приклади включають мінеральну олію, міндальну олію, бавовняну олію, етилолеат, ізопропілмірістат, ізопропілпальмггат, мірістиловий спирт, оксилдодеканол, олівкову олію, арахісову олію, сафлорову олію, сезамову олію, соєву олію та сквален Переважна гідрофобна олійна рідина становить собою один або декілька тригліцеридів Сб-Сі8-карбонових кислот, переважним тригліцеридом є тригліцерид капринової кислоти або тригліцерид каприлової кислоти, або суміш така як продукт, відомий під назвою Miglyol 810 (Huls America, Inc , New Jersey) Загусник може складати собою любий фармацевтично придатний загусник, котрий не розчинений або практично не розчинений у воді, приклади включають дюксид кремнію, воски, такі як касторовий воск або пдрогенізовану касторову олію, парафін, цєтостеаріловий спирт та тому подібне Переважним гідрофобним загусником є пдрогенізована касторова олія Придатними підлуговуючими агентами є, наприклад, фармацевтично придатні амінові основи, такі яктриєтаноламш, або солі карбонових кислот, такі як ацетат натрію, цитрат натрію, сорбат калію та таке подібне Переважним підлуговуючим агентом є сорбат калію Наведена композиція може включати додаткові інгредієнти, звичайно використовує мі під час складання лікарських препаратів для людини та у ветерінарм Наприклад, можуть додаватися смакові додатки, такі як коригенти з смаком карамелі, моркви, яблука та ковбаси, фарбувачі, такі як оксид заліза, дюксид титану, алюміневі лаки, підсолоджувачі, такі як цукор, натрій-сахарин, консерванти, такі як парабени, антиоксиданти, такі як 2,6-ді-трєт-бутил-п-крезол та трєт-бутил-4-метоксифенол, та регулюючи в'язкість агенти, такі як білий воск або синтетичні воски, такі як гліцерілтрибегенат, гліцерилтримірістат, пдрогенірувані гліцериди кокосової олії Композиція ЗГІДНО даного винаходу може бути одержана згідно диспергування активного інгредієнту, інгібітору протонного насосу, у формі порошка у гідрофобному рідкому носи, що містять любі ІНШІ ексціпієнти, за виключенням загусника Потім ДО суміші додають загусник та перемішують до одержання бажаної консистенції Одержаний таким чином склад у вигляді пасти може використовуватися для заповнення дозируючих шприців, котрі можуть використовуватися для безпосереднього введення активного лікарського препарату тварині, що вимагає лікування КІЛЬКІСТЬ шпбітора протонного насосу у кінцевій композиції може змінюватися від 1 до 35 ВІДСОТКІВ по масі переважно від приблизно 1 до приблизно 25% по масі Загусник складає приблизно від 2 до 9 ВІДСОТКІВ у кінцевій композиції, переважно, він складає від приблизно 5 до приблизно 7% по масі Гідрофобний носій наведений у КІЛЬКОСТІ приблизно від 60 до 95 ВІДСОТКІВ, у залежності від КІЛЬКОСТІ інших ексціпієнтів у пасті Підлуговуючий агент використовується у КІЛЬКОСТІ, ЩО достатня для того, щоби забезпечити некислотне середовище для лабільних інгібіторів протонного насосу, у типовому випадку КІЛЬКІСТЬ підлуговуючого агенту складає від приблизно 0,01 до приблизно 2% по масі, та звичайно достатньо 0,1% Включення лабільної у кислоті лікарської речовини у вказаний склад дає у результаті добру на смак пероральну та фармацевтично стабільну пасту Винахід та фармакологічно активний інгредієнт залишаються стабільними Композиція ЗГІДНО даному винаходу придатна для лікування хвороб типу пептичних виразок у тварин та людини Вона може використовуватися для того, щоб доставляти лабільні у кислоті лікарські препарати перорально з метою їх системної активності у випадку тварин Композиція також може використовуватися для доставки лабільних у кислоті лікарських препаратів у випадку людини, що має складнощі під час ковтання твердих лікарських форм, такі як покриті ентеросолюбільним покриттям таблетки та капсули Композиція може вводитися прямо у рот тварині, такій як кінь, котрому потрібна противиразкова терапія, переважно використовується дозируючий пасту шприц, щоб полегшити введення лікарського препарату Консистенція цієї пасти така, що вона не може легко витекти або бути викиданою, коли її розмістити на дорзальну частину язика тварини Паста практично вільна від пузирків повітря, що покращує точність дозировки Інша перевага цього складу полягає у тому, що можуть вводитися індивідуальні дози КІЛЬКІСТЬ КОМПОЗИЦІЇ, котру треба ввести, може змінюватися у залежності від конкретного виду тварини, що потребує лікування, конкретного активного інгредієнту у композиції, важкості хвороби, фізичного стану хворої тварини та інших факторів Кваліфікований в області лікування виразок лікар або ветеринар легко може визначити придатну дозу для конкретного реципієнту, що потребує лікування У цілому, може використовуватися діапазон доз від приблизно 0,2 мг/кг до приблизно 20 мг/кг Наступні приклади наведені для того, щоб більш повно проілюструвати винахід, та не можуть пояснюватися як такі, що обмежують об'єм даного винаходу любим чином Приклад 1 Порошок омепразолу 25,0 г Тригліцерид капріновоі/капрілової кислоти 67,9 г Сорбат калію 0,1 г Гідрогенізована касторова олія 7,0 г Сорбат калію (та, коли він присутній, додаткові ексціпієнти, ІНШІ ніж лікарський засіб або загусник) додають до триглщериду капріновоі/капрілової кислоти (Miglyol 810 ) під час перемішування Потім додають порошок омепразолу під час перемішування Насамкінець, додають пдрогенізовану касторову олію та перемішування продовжують на протязі приблизно ЗО хвилин Приклад 2 Порошок омепразолу Тригліцерид капріновоі/капрілової кислоти Матко жовтий (mapico yellow) 25,0 г 67,8 г Сорбат калію 0,1 г Гідрогенізована касторова олія 7,0 г 0,1 г 42061 Згідно методиці з прикладу 1 готували пасту вищевказаного складу, що містить омепразол Приклад З Порошок омепразолу 25,0 г Тригліцерид капріновоі/капрілової 67,8 г кислоти Матко червоний (mapico red) 0,1 г Згідно методиці з прикладу 1 готували пасту вищевказаного складу, що містить омепразол Приклад 5 Порошок омепразолу 22,0 г Тригліцерид капріновоі/капрілової 67,8 г кислоти 2,6-Ді-трет-бутил-п-крезол 0,01 г Сорбат калію Гідрогенізована касторова олія Матко жовтий (mapico yellow) Сорбат калію 0,1 г 7,0 г Згідно методиці з прикладу 1 готували пасту вищевказаного складу, що містить омепразол Приклад 4 Порошок омепразолу 10,0 г Тригліцерид капріновоі/капрілової 84,0 г кислоти Триетаноамш 1,0г Дюксид кремнію 0,1 г 0,1 г Гідрогенізована касторова олія 7,0 г Згідно методиці з прикладу 1 готували пасту вищевказаного складу, що містить омепразол 5,0 г Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03