Піразолопіридини та їх застосування

1. Сполука наступної формули: C2 2 (19) 1 3 но, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл; або фармацевтично прийнятні солі або N-оксиди цих сполук. 2. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х1,Х2, Х3 та Х4 незалежно являє собою CRX. 3. Сполука за п. 2, в якій кожний з Rx незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, (гетероарил)ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. 4. Сполука за п. 2, в якій кожний з Rx незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, трифторметил, алкокси, галоген, гідрокси, ціано, гуанідино, амідино, -NH2 , -NH(незаміщений алкіл), -NH(гідроксіалкіл), -NH(алкоксіалкіл), NH(карбоксіалкіл), -N(незаміцений алкіл)2, NH(гетероциклоалкіл), -NH(гетероарил), NН((гетероциклоалкіл)алкіл), -NH(аралкіл), NH(гетероаралкіл), -NH-CO-алкіл, -NH-COгетероарил, гетероциклоалкіл або гетероарил. 5. Сполука за п. 2, в якій кожний з Rx незалежно являє собою водень. 6. Сполука за п. 2, в якій кожний з Х2, Х3 і Х4 незалежно являє собою -СН-, -С(СН3)-, -С(ОН)-, C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, С(NH(незаміщений алкіл))-, -С(NH(арил))-, С(NH(аралкіл))-, -С(NH(гетероарил))-, С(NH(гетероарилалкіл))-, -С(NH-СО-(незаміщений алкіл))-, -С(NH-СО-(арил))-, -С(NH-СО(гетероарил))-, -С(NH-СО-(аралкіл))-, -С(NH-СО(гетероарилалкіл))-, -C(NH-SO2-(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-(apил))-, -С(NH-SO2(гетероарил))-, -С(NH-SO2-(аралкіл))-, -С(NH-SO2(гетероарилалкіл))-, -C(NH-SO2-NH(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-NH(apил))-, -С(NH-SO2 80295 4 NH(гетероарил))-, -С(NH-SO2-NH(apaлкіл))-, C(NH-SO2-NH(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)або -С(карбокси)- і X1 являє собою -СН-. 7. Сполука за п. 2, в якій m являє собою 0, 1 або 2. 8. Сполука за п. 7, в якій кожний R1 незалежно являє собою незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. 9. Сполука за п. 7, в якій m являє собою 1 і R1 являє собою 6-алкіл, 6-алкеніл, 6-циклоалкіл. 10. Сполука за п. 7, в якій і Y1 і Y2 являють собою N. 11. Сполука за п. 10, в якій n являє собою 1 або 2, і кожний з R2 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -N(алкіл)(циклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -CONH2, -СONH(алкіл), -СО-N(алкіл)2 , NH-CO-алкіл, -N(алкіл)-СО-алкіл, -СО2-алкіл, -ОСО-алкіл, -SO2-NH2, -SO2-NH(алкіл), -SO2N(алкіл)2, -NH-SO2-алкіл, -N(алкіл)-SO2-алкіл, -NHCO-NH(алкіл), -N(алкіл)-СО-NН(алкіл), -NН-SО2NН(алкіл), -N(алкіл)-SО2-NН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. 12. Сполука за п. 11, в якій R2 є заміщеним в положенні 3 і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -NH-СО-NH(алкіл),N(алкіл)-СО-NH(алкіл), -NН-SО2-NН(алкіл), N(алкіл)-SО2-NН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. 13. Сполука за п. 12, в якій m являє собою 1, і R1 являє собою 6-метил, 6-етил, 6-пропіл, 6трифторметил, 6-вініл або 6-циклопропіл. 14. Сполука за п. 1, в якій m являє собою 0, 1 або 2. 15. Сполука за п. 14, в якій R1 є заміщеним по положенню 5 або 6. 16. Сполука за п. 15, в якій R1 являє собою одну з наступних груп: С1-4алкіл, С1-4 алкокси, С1-4алкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. 17. Сполука за п. 14, в якій кожний R1 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламі 5 но, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -N(алкіл)(циклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -CONH2, -СОNH(алкіл), -СО-N(алкіл)2, NH-CO-алкіл, -N(алкіл)-СО-алкіл, -СО2-алкіл, -ОСО-алкіл, -SO2-NH2, -SO2-NH(алкіл), -SO2N(алкіл)2, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил. 18. Сполука за п. 17, в якій m являє собою 1, і R1 являє собою одну з наступних груп: 6-метил, 6етил, 6-пропіл, 6-трифторметил, 6-вініл або 6циклопропіл. 19. Сполука за п. 1, в якій і Y1 і Y2 являють собою N. 20. Сполука за п. 19, в якій n являє собою 1 або 2, і кожний з R2 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, N(алкіл)(циклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -CONH2, -СОNН(алкіл), -СО-N(алкіл)2, -NHCO-алкіл, -N(алкіл)-СО-алкіл, -СО2-алкіл, -О-СОалкіл, -SO2-NH2, -SO2-NH(алкіл), -SO2-N(алкіл)2, NH-SO2-алкіл, -N(алкіл)-SO2-алкіл, -NH-CONH(алкіл), -N(алкіл)-СО-NH(алкіл), -NH-SO2NН(алкіл), -N(алкіл)-SO2-NН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. 21. Сполука за п. 20, в якій n являє собою 1, і кожний R2 незалежно являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -NH-СО-NH(алкіл), N(алкіл)-СО-NH(алкіл), -NH-SO2NH(алкіл), N(алкіл)-SO2-NH(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. 22. Сполука за п. 21, в якій R2 є заміщеним в положенні 3. 23. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х2, Х3 і Х4 незалежно являє собою -СН-, -С(ОН)-, -C(NH2)-, С(NH(незаміщений алкіл))-, -С(NH(арил))-, С(NH(аралкіл))-, -С(NH(гетероарил))-, С(NH(гетероарилалкіл))-, -С(NH-СО-(незаміщений алкіл))-, -С(NH-СО-(арил))-, -С(NH-СО(гетероарил))-, -С(NH-СО-(аралкіл))-, -C(NH-CO(гетероарилалкіл))-, -С(NН-SО2-(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-(арил))-, -C(NH-SО2(гетероарил))-, -C(NH-SO2-(apалкіл))-, -С(NН-SО2(гетероарилалкіл))-, -C(NH-SО2-NH(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-NH(apил))-, -C(NH-SO2NН(гетероарил))-, -С(NH-SО2-NH(аралкіл))-, С(NН-SО2-NН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)або -С(карбокси)-. 24. Сполука за п. 1, в якій X1 являє собою -СН-. 25. Сполука за п. 1, в якій X1 являє собою N. 26. Сполука за п. 1, в якій Х2 являє собою N. 27. Сполука за п. 1, в якій Х3 являє собою N. 80295 6 28. Сполука за п. 1, в якій Х4 являє собою N. 29. Сполука за п. 1, наприклад, наступні сполуки: 4-(2-піридин-2-ілпіразоло[1,5-а]піридин-3-іл)піримідин-2-іламін, 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піридин3-іл]-піримідин-2-іламін, 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-піразоло[1,5а]піридин, 4-[2-(6-хлоропіридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піримідин-3-іл]-піримідин-2-іламін, 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4ілпіримідин-4-іл)-піразоло[1,5-а]піримідин, 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піразин-3іл]-піримідин-2-іламін, 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піримідин-3-іл]-піримідин-2-іламін і 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піримідин-3-іл]-піримідин-2-іламін або фармацевтично прийнятні солі або N-оксиди цих сполук. 30. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 31. Фармацевтична композиція за п. 30, що містить сполуку формули І за п. 29 і фармацевтично прийнятний носій. 32. Спосіб інгібування сигнального шляху TGFb в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. 33. Спосіб за п. 32 інгібування сигнального шляху TGFb в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29. 34. Спосіб інгібування рецепторів TGFb типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення згаданої клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули І за п. 1. 35. Спосіб за п. 34 інгібування рецепторів TGFb типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення згаданої клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули І за п. 29. 36. Спосіб зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається TGFb , який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. 37. Спосіб за п. 36 зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається TGFb , який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29. 38. Спосіб лікування або профілактики фіброзних станів в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. 39. Спосіб за п. 38 лікування або запобігання фіброзним станам в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29. 40. Спосіб за пп. 38 або 39, де фіброзні стани вибрані з групи, яка включає наступні захворювання: склеродермія, вовчаковий нефрит, захворювання 7 80295 8 сполучної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, легеневі фібрози неясного походження, хронічні обструктивні захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське ураження легень, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, нефропатію, викликану гіпертензією, печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, нирковий фіброз, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний склоризуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, фіброїди, фіброму, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційну артеріопатію, фібрози, викликані радіотерапією, фібрози, викликані хіміотерапією і опіковий рубець. 41. Спосіб пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. 42. Спосіб за п. 41 пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі, що включає введен ня в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29. 43. Спосіб лікування розладів і захворювань, опосередкованих надмірним виділенням TGFb , що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. 44. Спосіб за п. 43 лікування розладів і захворювань, опосередкованих надекспресією TGFb , що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І за п. 29. 45. Спосіб за пп. 43 або 44, де вказане захворювання або розлад вибрані з групи, яка складається з наступних захворювань: руйнування мієлінового шару нейронів при розсіяному склерозі, хвороба Альцгеймера, церебральна ангіопатія, ракові захворювання лускатих клітин, множинна мієлома, меланома, гліома, гліобластоми, лейкемія і ракові пухлини (карциноми) легень, груднини, яєчників, шийки матки, печінки, жовчного тракту, травного тракту, підшлункової залози, простати, головних і шийних відділів. Дана, що не є попередньою, заявка претендує на пріоритет попередньої [заявки 60/408 811 Сполучених Штатів Америки, поданої 6 вересня 2002]. TGFβ (Трансформуючий фактор росту β) є членом великого сімейства димерних поліпептидних факторів росту, яке включає активіни, інгібіни, кісткові морфогенетичні білки (BMPs), фактори росту і диференціації (GDFs) і мюлерову інгібуючу субстанцію (MIS). TGFβ існують в трьох ізоформах (TGFβ1, TGFβ2 і TGFβ3) і присутні в більшій частині клітин, так як і в їх рецепторах. Характер експресії кожної ізоформи визначається або тканиноспецифічністю, або стадією розвитку організму. Кожна ізоформа TGFβ синтезується як білокпопередник, який внутрішньоклітинно розщеплюється на С-кінцеву ділянку (латентно зв'язаний пептид (LAP)) і N-термінальну ділянку, відому як зрілий або активний TGFβ. LAP звичайно нековалентно зв'язаний зі зрілим TGFβ перед виділенням з клітини. Комплекс LAP-TGFβ не може зв'язатися з рецепторами TGFβ і не є біологічно активним. TGFβ, як правило, вивільняється (і активується) з комплексу за допомогою різноманітних механізмів, включаючи механізм взаємодії з тромбоспондином-1 або плазміном. Услід за активацією TGFβ зв'язується з високоафінним рецептором тину II (TGFβRII), тобто конститутивно активною серин/треонін-кіназою. Зв'язаний з лігандом рецептор типу II фосфорилює рецептор TGFβ тину І (Alk5) в ділянці, збагаченій гліцином/серином, що дозволяє рецептору типу І активувати і фосфорилювати сигнальнімолекули Smad2 або Smad3, які йдуть далі в послідовності синтезу. [Див., наприклад, Huse et. al., Moll. Cell 8:671-682(2001)]. Фосфорильовані Smad2 або Smad3 можуть потім утворити комплекс з Smad4, і повний гетерокомплекс Smad перено ситься на ядро і регулює зчитування різних TGFβреактивних генів. [Див., наприклад, Massague, J. Ann.Rev.Biochem.Med. 67: 773 (1998).] Активіни також є членами надсімейства TGFβ, які відрізняються від інших TGFβ тим, що вони являють собою гомо- або гетеродимери активінів βа або βb. Активіни передають сигнал таким же чином, як TGFβ, тобто шляхом зв'язування з конститутивним серин-треоніновим рецептором кінази, рецептором активіну типу II (ActRIIB) і активування серин-треонінового рецептора типу І, а саме 4, щоб фосфорилювати Smad2 або Smad3. Подальше утворення гетерокомплексу Smad зі Smad4 також приводить до активініндукованої регуляції транскрипції генів. Дійсно, TGFβ і споріднені фактори, такі як активін, регулюють широкий ряд клітинних процесів, наприклад, зупинку клітинних циклів в епітеліальних і кровотворних клітинах, керування розмноженням і диференціюванням мезенхімних клітин, активацію клітин зони запалення, імунодепресію, загоєння ран, утворення позаклітинного матрикса. [Див., наприклад, Massague, J.Ann.Rev.Cell.Biol.6: 594-641 (1990); Roberts, A.B. and Sporn M.B. Peptide Growth Factors and Their Receptors, 95: 419472 Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, A.B. and Sporn M.B. Growth Factors 8: 1-9 (1993); and Alexandrow, M.G., Moses, H.L. Cancer Res. 55: 14521457 (1995).] Гіперактивність сигнального шляху TGFβ лежить в основі багатьох захворювань людини (наприклад, надмірного відкладення позаклітинного матрикса, понадміру високого рівня запальної реакції, фіброзних захворювань і прогресуючих ракових захворювань). Схожим чином, передача сигналу активіну і надекспресія активіну пов'язані з патологічними розладами, які включають в себе накопичення позаклітинного 9 80295 матрикса, фібрози [див., наприклад, Matsuse, Т. et al., Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 13: 17-24 (1995): Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am.J.Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905912 (1997); Pavlowski, J.E., et al., J.Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)] та запальні реакції [див., наприклад, Rosendahl, A. et al., Am. J. Repir. Cell Моl. Biol.25:60-68(2001)]. Дослідження показали, що TGFβ та активін можуть діяти синергічно, викликаючи утворення позаклітинного матрикса [див., наприклад, Sugiyama, Μ. Et al., Gastroenterology 114: 550-558, (1998)]. Отже, бажано розробити модулятори (наприклад, антагоністи) компонентів сигнальних шляхів сімейства TGFβ для того, щоб запобігати/виліковувати захворювання, пов'язані з неправильним функціонуванням цього сигнального шляху. Сполуки формули (І) є несподівано потужними антагоністами рецепторів сімейства TGFβ типу І, Аlk5 і/або Аlk4. Таким чином, сполуки формули (І) можуть бути застосовані для запобігання і/або лікування захворювань, таких як фібрози (наприклад, нирковий фіброз, легеневий фіброз та печінковий фіброз), прогресуючі ракові пухлини або інші захворювання, для який є бажаним зменшення сигнальної активності сімейства TGFβ. У першому варіанті реалізації, винахід являє собою сполуку формули (І): (I) Будь-який з Х1, Х2, Х3 та Х4 незалежно є CRx або N за умови, що тільки два з числа Х1, Х2, Х3 та Х4 можуть бути N одночасно. Кожний з Υ1 та Y2 незалежно являє собою CRy або N, за умови, що, принаймні, один з Υ1 та Y2 повинен бути N. Іншими словами, кільце, яке містить кільцеві атоми Y1 та Y2, може бути піримідинілом або піридилом. Кожний з R1 незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. Кожний з R2 незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, ацил, галоген, гідрокси, ΝN2, -NH(алкіл), -N(алкіл)2, -NH(циклoалкiл), 10 N(алкіл)(циклоалкіл), -NH(гетероциклоалкіл), NН(гетероарил), -NH-алкіл-гетероциклоалкіл, -NHалкіл-гетероарил, -NH(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, ароїл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсулфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіла міно, арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамідо або карбамоїл. m має значення 0, 1, 2, 3 або 4; якщо m³2, то дві сусідні групи R1 можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. n має значення 0, 1, 2 або 3; якщо п>2, то дві сусідні групи R2 можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. Дивись приклади 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента нижче. Кожний з Rx і Ry незалежно являє собою одну з наступних груп: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, аралкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетероароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)амінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, 11 (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл. Як визначено вище, якщо m³2, дві сусідні групи R1 можуть об'єднуватися з утворенням 4-8членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. Тобто 2-піридильне кільце може об'єднатися з 4-8 членним циклічним фрагментом, з утворенням такого фрагмента, як 7Н-[1]піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-[1]піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,7-дигідро-фуро[3,4-b]піридиніл або 3,4дигідро-1Н-тіопірано[4,3-с]піридиніл. Конденсований циклічний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками такими як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, і галогеналкіли, такі як трифторметил; див. визначення «алкілу» нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Аналогічно, в тому випадку, якщо n³2, дві сусідні групи R2 можуть об'єднуватися з утворенням 48-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента, формуючи тим самим кільце, сконденсоване з піридильною або піримідинільною групою. Деякі приклади таких фрагментів показані нижче: 4-8-членні циклічні фрагменти, утворені двома сусідніми групами R2, можуть бути необов'язково заміщеними такими замісниками, як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл та галогеналкіли, такі, як трифторметил; див. визначення «алкілу» нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбо 80295 12 ніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. В одному з втілень, кожний з Х1, Х2, Х3 та Х4 незалежно являє собою CRx. В одному з втілень, кожний з Х2, Х3 та Х4 незалежно являє собою -СН-, -С(СН3)-, -С(ОН)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CONHOH)-, -С(NН(незаміщений алкіл))-, С(NН(арил))-, -С(NH(аралкіл))-, С(NH(гетероарил))- ,-С(NH(гетероарилалкіл))-, С(NН-СО-(незаміщений алкіл))-, -С(NH-СО-(арил)), -С(NН-СО-(гетероарил))-, -С(NН-СО-(аралкіл))-, С(NН-СО-(гетероарилалкіл))-, -С(NH-SО2(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-(apил))-, -С(NНSО2-(гетероарил))-, -С(NH-SО2-(аралкіл))-, -С(NHSО2-(гетероарилалкіл))-, -С(NH-SО2NН(незаміщений алкіл))-, -C(NH-SO2-NH(арил))-, C(NH-SO2-NH(гетероарил))-, -C(NH-SO2NH(аралкіл))-, -C(NH-SO2-NН(гетероарилалкіл))-, С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)- та Х1 являє собою -СН-. В одному з втілень, як Y1, так і Y2 являють собою N. В одному з втілень, m має значення 0, 1 або 2 (наприклад, m дорівнює 1). В одному з втілень R1 заміщений по 5 або по 6 положеннях (наприклад, R1 може бути монозаміщеним або по 5, або по 6 положеннях або R1 може бути дизаміщеним і по 5, і по 6 положеннях). В одному з втілень R1 є однією з наступних груп: С1-4алкіл, С1-4алкокси, С14алкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. В одному з втілень n має значення 1 або 2 (наприклад, n дорівнює 1). В одному з втілень кожний R1 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл (наприклад, 6-метил, 6-етил, 6-н-пропіл або 6-ізопропіл), гідроксіалкіл, галогеналкіл (наприклад, 6-трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл (наприклад, 6-вініл), алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, (наприклад, -ΝH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно або моно(гетероаралкіл)аміно), карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл (наприклад, -CONH2, СОNH(алкіл), CO-N(алкіл)2), алкілкарбоніламіно (наприклад, -NH-CO-алкіл або -N(алкіл)-СО-алкіл), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл (наприклад, -SO2-NH2, -SО2NН(алкіл) або -SО2-N(алкіл)2), циклоалкіл (наприклад, 6-циклопропіл), гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. В одному з втілень кожний R2, незалежно від решти, являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл (наприклад, амінометил), арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно (наприклад, -NH 13 піперидиніл або -NH-морфоліно), моногетероариламіно (наприклад, -NH-тетразоліл, -NH-піразоліл або -NH-імідазоліл), моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно (наприклад, -NH(CH2)1-3-пiпepидинiл або -NH-(СН2 )1-3-морфоліно), моно(гетероаралкіл)аміно (наприклад, -NH-(CH2)13-тетразоліл, -NH-(СН2)1-3-піразоліл або -NН-(СН2)13-імідазоліл), -N(алкіл)(циклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, CONH2, -СОNH(алкіл), -СО-N(алкiл)2, -NH-COалкіл, -N(алкіл)-СО-алкіл, -СО2-алкіл, -О-СО-алкіл, -SO2-NH2, -SO2-NH(aлкiл), -SO2-N(алкіл)2, -NH-SO2алкіл, -N(алкіл)-SО2-алкіл, -NH-СО-NH(алкіл), N(алкіл)-СО-NH(алкіл), -NH-SO2-N(алкіл), N(алкіл)-SO2-NH(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил). Наприклад, R2 знаходиться в положенні 3 і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -NH2, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -NH-CO-NH(алкiл), N(алкіл)-СО-NН(алкіл), -NH-SO2-NH(aлкiл), N(алкіл)-SО2-NH(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. В одному з втілень кожний Rx, незалежно від решти, є однією з наступних груп: воднем, незаміщеним алкілом, гідроксіалкілом, (наприклад, гідроксі-С1-4алкілом, таким, як гідроксіетил), галогеналкілом (наприклад, трифторметилом), аміноалкілом, арилоксіалкілом, гетероаралкілоксіалкілом, алкокси (наприклад, С1-4алкокси, таким як метокси або С1-4галогеналкокси, наприклад, OCF3), галогеном (наприклад, хлором або бромом), гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -NH2, -NH(алкіл), -N(алкіл)2 , NH(гетероциклоалкіл), -NH(гeтepoapил), NH(гетероциклоалкіл-алкіл), -NH(аралкіл) або NН(гетероаралкіл)), карбокси, (гетероарил)ацилом, амінокарбонілом (наприклад, -CONH2, -CO-NH-(CH2)0-3-COOH, -CO-NH-(CH2 )0-3-OH, CO-NH-(CH2)0-3 -гетероарил (наприклад, -СО-NН(СН2)0-3-тетразоліл, -СО-NН-(СН2 )0-3 піразоліл або CO-NH(СН2)0-3-імідазоліл), -СО-NН-(СН2 )0-3гетероциклоалкіл (наприклад, -СО-НН-(СН2 )0-3піперидиніл або -СО-NН-(СН2)0-3-морфолiно) або CO-NH-(CH2)0-3 -арил (наприклад, -СО-NН-(СН2 )0-3феніл), гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфанілом, гетероциклоалкілом (наприклад, морфоліно, піразиніл або піперидиніл), (гетероциклоалкіл)алкілом (наприклад, морфоліно-С1-4алкіл, піразиніл-С1-4алкіл або піперидинілС1-4алкіл), гетероарилом (наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил) або гетероаралкілом (наприклад, імідазоліл-С1-4алкіл, піразолілС1-4алкіл, тетразоліл-С1-4алкіл або піридил-С14алкіл). Окремими прикладами груп –NH(алкіл) є: NH(галогеналкіл) (наприклад, -NHCF3), NН(карбоксіалкіл) (наприклад, -NН(СН2)1-3СООН) і -NН(гідроксіалкіл) (наприклад, -NH (СН2)1-3ОН). Окремими прикладами груп -NH (гетероарил) є: NH(тетразоліл), -NН(піразоліл) і -NН(імідазоліл). Окремими прикладами груп -NН(гетероциклоалкіл 80295 14 алкіл) є: -NH(піперазинілалкіл) (наприклад, NH(CH2 )1-3-піперизин) і -NН(морфоліно-алкіл) (наприклад, -NН(СН2)1-3 -морфолін). Окремими прикладами груп -NН(гетероаралкіл) є: NH(тетразолілалкіл) (наприклад, -NН(СН2 )1-3тетразол), -NH(піразоліл-алкіл) (наприклад, NН(СН2 )0-3-піразол) і -NH(імідазоліл-алкіл) (наприклад, -NН(СН2)0-3-імідазол). В одному з втілень, Ry являє собою одну з наступних груп: водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл (наприклад, трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -NH2 , -NH(aлкiл), -N(алкіл)2, -NН(циклоалкіл), NH(гетероциклоалкіл), -NH(гeтepoapил), NH(гетероциклоалкіл-алкіл), -NH(apaлкiл) або NН(гетероаралкіл)), карбокси, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. В одному з втілень Х1 є N. Наприклад, X1 являє собою N, і кожний з Х2, Х3 і Х4, незалежно від решти, являє собою CRx. В одному з втілень Х2 є N. Наприклад, Х2 являє собою N, і кожний з Х1, Х3 і Х4, незалежно від решти, являє собою CRx. В одному з втілень Х3 є N. Наприклад, Х3 являє собою N, і будь-який з Х1, Х2 і Х4 незалежно від решти, являє собою CRx. В одному з втілень Х4 є N. Наприклад, Х4 являє собою N, і будь-який з Х1, Х2 і Х3, незалежно від решти, являє собою CRx. Як деякі приклади сполуки формули (І) можуть бути приведені наступні речовини: 4-(2-піридин-2іл-піразоло[1,5-а]піридин-3-іл)-піримідин-2-іламін, 4-[2-(6-метил-піридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піридин3-іл]-піримідин-2-іламін, 2-(6-метил-піридин-2-іл)-3(2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)-піразоло[1,5а]піридин, 4-[2-(6-хлорпіридин-2-іл)-піразоло[1,5с]піримідин-3-іл]-піримідин-2-іламін, 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-іл-піримідин-4-іл)піразоло[1,5-а]піримідин, 4-[2-(6-метил-піридин-2іл)-піразоло[1,5-а]піразин-3-іл]-піримідин-2-іламін, 4-[2-(6-метил-піридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піримідин-3-іл]-піримідин-2-іламін і 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл]піримідин-2-іламін. N-оксопохідні або фармацевтично прийнятні солі будь-якої із сполук формули (І), також знаходяться в об'ємі даного винаходу. Наприклад, атом азоту імідазольного кільця або азотовмісний гетероциклічний замісник можуть утворювати оксид в присутності відповідного окислювача, такого, як мета-хлорпербензойна кислота або перекис водню. Сполука формули (І), яка є кислотною за своєю природою (наприклад, що мають в складі карбоксил або фенольну гідроксигрупу), може утворювати фармацевтично прийнятні солі, таких металів, як натрій, калій, кальцій або солі золота. У об'єм даного винаходу також входять солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими, як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і N 15 метилглікаміни. Сполука формули (І) може бути оброблена кислотами з утворенням кислотноадитивних солей. Приклади таких кислот включають в себе наступні кислоти: соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, метилсульфонову, фосфорну, пара-бромфенілсульфонову, вугільну, янтарну, лимонну, бензойну, щавлеву, малонову, саліцилову, яблучну, фумарову, аскорбінову, малеїнову, оцтову кислоту і інші мінеральні і органічні кислоти, добре відомі фахівцям в даній галузі. Кислотно-адитивні солі можуть бути отримані при обробці сполук формули (І) в формі вільної основи достатньою кількістю кислоти (наприклад, соляної кислоти) для того, щоб утворилася кислотно-адитивна сіль (наприклад, гідрохлорид). Кислотно-адитивна сіль може бути перетворена зворотно в форму вільної основи, за допомогою обробки її розбавленим водним розчином відповідної основи (наприклад, гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію або аміаку). Сполуки формули (І) можуть також знаходитися, наприклад, в формі ахіральних сполук, рацемічних сумішей, оптично активних сполук, чистих діастереомерів або суміші діастереомерів. Сполуки формули (І) виявляють несподівано високу спорідненість до сімейства рецепторів TGFβ тину І, Alk5 і/або Аlk4, наприклад значення ІС50, нижче ніж 10мкмоль, при умовах, описаних нижче в прикладах 2 і 3. Деякі сполуки формули (І) показують значення ІС50, нижче за 0,1мкмоль. Сполуки формули (І) також можуть бути модифіковані шляхом надання ним відповідних функціональних властивостей, щоб поліпшити біологічну селективність. Подібні модифікації відомі в техніці, і вони дають можливість, в тому числі, підвищити біологічне проникнення в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшити пероральну доступність, підвищити розчинність, щоб зробити можливим введення ліків шляхом ін'єкції, змінити метаболізм і/або змінити швидкість виведення. Приклади таких модифікацій включають (але не обмежуються цим) етарифікацію поліетиленгліколями, утворення похідних з півалатами або залишками жирних кислот, перетворення в карбамати, гідроксильованих ароматичних кілець або заміна вуглецю гетероатомами в ароматичних кільцях. У іншому варіанті реалізації, даний винахід являє собою фармацевтичний склад, що включає сполуки формули (І) (або комбінацію двох або більше сполук формули (І)) і фармацевтично прийнятний носій. У представлений винахід також включається медикаментозний склад, що включає будь-яку із сполук формули (І), окремо або у вигляді комбінації, разом з відповідним наповнювачем. У наступному варіанті реалізації, винахід являє собою спосіб інгібування сімейства рецепторів TGFβ типу (І), Alk5 і/або Alk4 (наприклад, значення ІС5о менше за 10мкмоль, переважніше менше за 1мкмоль, ще більш переважно менше за 0,1мкмоль) в клітині, включаючи стадію приведення в контакт з клітиною ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Також в рамках 80295 16 даного винаходу знаходиться спосіб інгібування сигнального шляху TGFβ і/або активіну в клітині або в організмі (наприклад, ссавця, такого як людина), включаючи стадію приведення в контакт з клітиною або введення в організм ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Також в рамках даного винаходу знаходиться спосіб лікування організму або захист організму від розладів, що є результатом підвищеного рівня TGFβ і/або активності активіну (наприклад, через надмірне вироблення TGFβ). Спосіб включає стадію введення в організм ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Умови включають накопичення надлишку позаклітинного матрикса, фіброзні стани (наприклад, склеродермія, вовчаковий нефрит, захворювання з'єднувальної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, гострі ураження легень, легеневі фібрози неясного походження, хронічне обструктивне захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське ураження легень, гломерулонефрити, діабетична нефропатія, нефропатія, викликана перенапруженням, печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний склерозуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичний рак, фіброїди, фіброма, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційна артеріопатія і опіковий рубець); демієлізацію нейронів, розсіяний склероз; хворобу Альцгеймера; церебральну ангіопатію; і ТGFβіндуковані метастази пухлинних клітин і карцином (наприклад, ракових пухлин лускатих клітин, множинних мієлом, меланом, гліом, гліобластом, лейкемії і ракових пухлин легень, грудних залоз, яєчників, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати, головного і шийного відділів). У контексті даного винаходу термін «алкіл» означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що включає 1-8 (наприклад, 1-6 або 1-4) вуглецевих атомів. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають в себе(але не обмежуються вказаним): метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил і 2етилгексил. Алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкіл карбонілокси. У контексті даного винаходу термін «алкеніл» означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і, 17 щонайменше, один подвійний зв'язок. Як і алкільна група, алкенільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкенільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. У контексті даного винаходу термін «алкініл» означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкінільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими, як: алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкіл карбонілокси. У контексті даного винаходу під «аміно» групою мається на увазі -NRxRy, де кожний з Rx і Ry незалежно є воднем, гідроксилом, алкілом, алкоксилом, циклоалкілом, (циклоалкіл)алкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, (гетероциклоалкіл)алкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. У тому випадку, коли «аміно» група не є термінальною (наприклад, алкілкарбоніламіногрупа), вона представлена у вигляді -NRх-. Rx має ті ж значення, що вказані вище. У контексті даного винаходу терміном «арил» означається феніл, нафтил або бензоконденсована група, що складається з 2-3 кілець. Наприклад, бензоконденсована група може включати феніл, конденсований з одним або двома С48карбоциклічними фрагментами, як наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. Арил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, 80295 18 гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. У контексті даного винаходу під терміном «аралкіл» розумієтьсяалкільна група (наприклад, Сі^алкільна група), заміщена арильною групою. Як «алкіл», так і «арил» були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. У контексті даного винаходу під терміном «циклоалкіл» мається на увазі аліфатичне карбоциклічне кільце, що складається з 3-10 (наприклад, 48) атомів вуглецю. У число прикладів циклоалкільних груп включаються: циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл і біцикло[3.2.3]ноніл. Під циклоалкенільною групою в рамках даного винаходу мається на увазі неароматичне карбоциклічне кільце, що складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю і що включає один або декілька подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентил, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідро-нафтил, біцикло[2.2.2]октеніл і біцикло[3.3.1]ноненіл. Група циклоалкіл або циклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. У контексті даного винаходу термін «гетероциклоалкіл» має на увазі 3-10-членну (наприклад, 48-членну) насичену кільцеву структуру, в якій один або декілька атомів кільця є гетероатомами, наприклад, Ν, Ο або S. Приклади гетероциклоалкільних груп включають: піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, ізооксазолідиніл, морфолініл, октагідро-бензофурил, октагідро-хроменіл, октагідротіохроменіл, октагідро-індоліл, октагідро-піридиніл, декагідро-хінолініл, октагідро-бензо[b]тіофеніл, 2окса-біцикло[2.2.2]октил, 1-аза-біцикло[2.2.2]октил, 19 3-аза-біцикло [3.2.1.]октил і 2,6-діокса-трицикло [3.3.1.03,7]ноніл. Під терміном «група гетероциклоалкеніл» в рамках даного винаходу мається на увазі 3-10-членна (наприклад, 4-8-членна) неароматична кільцева структура, що має один або декілька подвійних зв'язків, де один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатоми, наприклад, Ν, Ο або S. Група гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий, як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Під терміном група «гетероарил» в даному винаході розуміють моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має 5-15 кільцевих атомів, в числі яких один або декілька атомів являють собою гетероатоми, наприклад, Ν, Ο або S, причому одне або декілька кілець в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. Окремими прикладами гетероарилів є: піридил, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, ксантин, тіоксантин, фенотіазин, дигідроіндол і бензо[1,3]діоксол. Гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил,алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Під терміном група «гетероаралкіл» в даному винаході розуміють алкільну групу, (наприклад, група С1-4алкіл), яка заміщена групою гетероарил. Обидва терміни «алкіл» і «гетероарил» були визначені вище. Під терміном «циклічний фрагмент» в даному винаході маються на увазі циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил 80295 20 або гетероарил, причому кожний з цих термінів був визначений вище. Під терміном «ацил» в даному винаході мається на увазі формільна група або алкіл-С(=О)-, причому термін «алкіл» був визначений вище. Ацетил і півалоїл є прикладами ацильних груп. У даному винаході під терміном «карбамоїл» розуміють групу, що має структуру -O-CO-NRxRy – NRx-CO-O-Rz, де Rx і Ry були визначені вище і Rz являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. У даному винаході терміни «карбокси» і «сульфо» група відносяться до груп -СООН і -SO3H, відповідно. У даному винаході термін «алкокси» група відноситься до групи алкіл-О-, де термін «алкіл» був визначений вище. У даному винаході термін «сульфокси» група відноситься до -O-SO-Rx або -SO-O-Rx, де Rx був визначений вище. У даному винаході термін «галоген» або «гало» група відноситься до групи фтор, хлор, бром або йод. У даному винаході термін «сульфамоїл» група відноситься до однієї з структур -SO2-NRxRy або – NRx-SO2-Rz, де Rx, Ry і Rz були визначені вище. У даному винаході термін «сульфамід» група відноситься до структури -NR X-S(O)2-NRyRz, де Rx, Ry і Rz були визначені вище. У даному винаході термін «сечовина» відноситься до структури –NRx-CO-NRyRz і термін «тіосечовина» відноситься до структури -NRx-CSNRyRz, де Rx, Ry і Rz були визначені вище. Під терміном «ефективна кількість» в даному винаході розуміють кількість, яка потрібна, щоб отримати терапевтичний ефект при прийомі пацієнтом, і ця кількість звичайно визначається в залежності від віку, площі поверхні (тіла), ваги і стану пацієнта. Взаємозв'язок дозування для тварин і людей (оснований на міліграмах на квадратний метр поверхні тіла) [описаний Freireich et al., Cancer Chemoter. Rep., 50: 219 (1966)]. Площа поверхні тіла може бути заздалегідь визначена на основі росту і ваги пацієнта. [Див., наприклад, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]. Під терміном «пацієнт» в даному винаході розуміють ссавця, включаючи людину. Антагоніст являє собоюмолекулу, яка сполучається з рецептором без активації останнього. Він конкурує з ендогенним лігандом(лігандами), або субстратом(субстратами) за ділянку(ділянки) зв'язування рецептора і, таким чином, інгібує здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Оскільки сполуки формули (І) є антагоністами рецепторів TGFβ типу І (Alk5) і/або активінових рецепторів тину І (Alk4), ці сполуки можуть бути використані для інгібування наслідків сигнальної трансдукції TGFβ і/або активіну, таких як утворення позаклітинного матрикса (наприклад, колагену або фібронектину), диференціація стромальних клітин в міофібробласти і стимуляція і міграція запальних клітин. Отже, сполуки формули (І) інгі 21 бують патологічне запалення і фібротичні реакції у відповідь, і володіють терапевтичною застосовністю при лікуванні/профілактиці розладів або хвороб, при яких є бажаним зменшення активності TGFβ і/або активіну (наприклад, різні типи фіброзів або прогресуючих ракових пухлин). Якщо не вказано інакше, технічні і наукові терміни, що використовуються в даному винаході, мають те ж значення, в якому вони звичайно розуміються в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Всі публікації, заявки на патенти, патенти і інші посилання, що згадуються в даному винаході, включені сюди у всій повноті за допомогою посилання. У доповнення до цього, матеріали, способи і приклади є лише ілюстративними і не призначені бути такими, що обмежують. Інші відмітні особливості і переваги даного винаходу будуть ясні з нижченаведеного докладного опису і формули винаходу. Загалом, винахід відноситься до сполук формули (І), які демонструють несподівано високу спорідненість до Alk5 і/або Alk4 рецепторів типу І сімейства TGFβ. Синтез сполук формули (І) Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані за допомогою ряду відомих способів з комерційно доступних або відомих вихідних сполук. За одним способом, сполуки формули (І), синтезують відповідно до схеми 1, приведеної нижче. Зокрема, сполуки формули (II) (де кожний з Х1, Х2, Х3 і X4 був визначений вище) можуть зазнавати диполярного циклоприєднання з ацетиленом формули (III) в інертному розчиннику (наприклад, СН2Сl2) в присутності відповідної основи (наприклад, КОН) з утворенням проміжної сполуки формули (IV), як показано нижче. Проміжна сполука може вступати в реакцію з аміном формули (V), де RA є нижчим алкілом (наприклад, С1-4алкілом, таким як метил) і RB є прийнятною відхідною групою (наприклад, С14алкокси, такий як етокси), з утворенням подальшої проміжної сполуки формули (VI). Подальша реакція цієї проміжної сполуки з такими реагентами, як необов'язково заміщений гуанідин (де R, показаний на схемі 1, може являти собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил) або тіосечовина приводить до сполук формули (І). З іншого боку, проміжна сполука формули (IV) може бути алкілована за допомогою реакції з діетоксикетоном в полярному розчиннику (наприклад, в діоксані) при підвищеній температурі (наприклад, 90°С) з утворенням ще однієї проміжної сполуки формули (VII). Ця проміжна сполука може потім взаємодіяти з карбонатом гуанідинію при підвищеній температурі (наприклад, 100°С) з утворенням сполуки формули (І) з амінопіримідиноновим замісником. Ця сполука формули (І) може бути надалі перетворена в інші сполуки формули (І) (наприклад, перетворенням амінопіримідинонового замісника в діамінопіримідиновий замісник, як показано на схемі 1). 80295 22 Деякі інші методи отримання похідних сполук формули (І) показані нижче на схемі 2. Схема 3 показує ще один спосіб отримання сполук формули (І). Зокрема, сполуки формули (II) можуть циклізуватися з ацетиленом формули (VIII), утворюючи проміжну сполуку формули (IX). Взаємодія цієї проміжної сполуки з гідроксидом натрію з подальшою обробкою бромуючим реагентом (N-бромсукцинімідом) приводить до сполуки формули (X). Подальша реакція сполуки формули (X) з реагентом формули (XI) або формули (XII) приводить до утворення сполук формули (І). [Див. для довідки Stille, Angew. Chem. In. Ed. Engl. 25,508 (1996) та Suzuki et al., Synth. Commun. 11,513(1981)]. 23 Ацетилени формули (III) та формули (VIII), що є вихідними сполуками для процедур синтезу, представлених на схемах 1 та 3, відповідно, можуть бути отримані відповідно до схеми 4, приведеної нижче. Зокрема, 2-галогенпіридин (XIII) може, насамперед, реагувати з триметилсилілацетиленом з утворенням триметилсиланілетиніл-заміщеного піридину (XIV), захисну групу якого згодом видаляють за допомогою основи (наприклад, NaOH, K2СО3 або фториду тетрабутиламонію), в результаті чого отримують 2етинілпіридин формули (XV). Подальша взаємодія цієї сполуки з оцтовим ангідридом та метилхлорформіатом приводить до утворення сполук формул (III) та (VIII), відповідно. Далі, сполуки формули (І) можуть бути синтезовані відповідно до схеми 5, приведеної нижче. Зокрема, діарилацетилен формули (XVI) або кетон формули (XVII) може циклізуватися з амінуючим реагентом (наприклад, О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіном), приводячи до утворення сполуки формули (XVIII), яку можна бромувати (наприклад, N-бромсукцинімідом) з утворенням сполуки формули (X). Подальша взаємодія сполуки формули (X) з реагентом формули (XI) або реагентом формули (XII) приводить до утворення сполук формули (І). 80295 24 Вихідна сполука формули (XVII) може бути синтезована відповідно до способу, аналогічному показаному вище на схемі 4, наприклад, при з'єднанні відповідного піридилацетилену з 2галогенпіридином. [Див. для довідки Yamanake et al., Chem.Pharm.Bull. 1890 (1988)]. Сполуки формули (XVII) також можуть бути синтезовані відповідно до відомих способів, [див., наприклад, Cassity et al., J.Org.Chem. 2286 (1978)]. У доповнення до схеми 2, сполуки формули (І) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І) відповідно до нижченаведеної схем 6 та 7. Відмітимо, що Rc являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Для фахівця в даній галузі техніки буде очевидно, що деякі проміжні сполуки можуть потребувати захисту, раніше, ніж вони будуть піддані синтетичним перетворенням, відповідно до описаних вище. Щоб ознайомитися з відповідними захисними групами, [див., наприклад, T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1981)]. Застосування сполук формули (І) Як описано вище, гіперактивність сигнальних шляхів сімейства TGFβ може приводити до відкладення позаклітинного матрикса, підвищувати рівень запальної реакції, що може потім вести до 25 фіброзів в тканинах та органах (наприклад, в легенях, нирках та печінці) й, зрештою, приводить до відмови роботи органу. [Див., наприклад, Border, W.A. та Ruoslahti Ε., J.Clin.Invest. 90:1-7 (1992) та Border, W.A. та Noble, N.A. N. Engl. J. Med. 331:1286-1292 (1994)]. Дослідження показали, що синтез TGFβ і/або матрична РНК активіну та рівень TGFβ і/або активіну підвищуються у пацієнтів страждаючих від різноманітних фіброзних розладів, наприклад, фіброзної хвороби легень, алкогольних та аутоімунних печінкових фіброзів, мієлофіброзів, легеневих фіброзів, викликаних блеоміцином та легеневих фіброзів неясного походження. Сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів Alk5 і/або Аlk4 сімейства TGFβ тину І і інгібують сигнальні шляхи TGFβ і/або активіну, є, отже, придатними для лікування і/або профілактики розладів і захворювань, опосередкованих підвищеним рівнем активності TGFβ і/або активіну. Як це поняття використовується в даному винаході, сполука інгібує сигнальний шлях сімейства TGFβ, коли вона зв'язується (наприклад, зі значенням ІС50, меншим 10мкмоль, більш переважно, меншим 1мкмоль, ще більш переважно, меншим 0,1мкмоль) з рецептором шляху (наприклад, Alk5 і/або Аlk4), конкуруючи, таким чином, з ендогенним лігандом (лігандами) або субстратом (субстратами) за сайт зв'язування рецептора і зменшуючи здатність рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду або субстрату. Вищезазначені розлади і захворювання включають будь-які стани (а), відмічені присутністю понадміру високого рівня TGFβ і/або активіну; і/або (b) надмірного накопичення позаклітинного матрикса; і/або (с) підвищеної кількості і синтетичної активності міофібробластів. Ці розлади і захворювання включають (але не обмежуються ними): фіброзні стани, такі як: склеродермія, легеневі фібрози неясного походження, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, вовчаковий нефрит, нефропатію, викликану гіпертензією, рубці ротової порожнини і рогівки, печінкові і жовчні фібрози, гостре ураження легень, легеневі фібрози, постінфарктні кардіофібрози, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, фіброїди, фіброму, фіброаденоми і фібросаркоми. Інші фіброзні стани, для яких може бути терапевтично корисною профілактика за допомогою сполук формули (І), включають в себе: фібрози, викликані радіаційною терапією, фібрози, викликані хіміотерапією, хірургічні рубці, включаючи операційні спайки, ламнектомію і коронарний рестеноз. Було також знайдено, що підвищена активність TGFβ явно виявляється у пацієнтів з прогресуючими раковими захворюваннями. Дослідження показали, що на пізніх стадіях різних ракових захворювань і пухлинні, і стромальні клітини з пухлинами загалом виробляють підвищену кількість TGFβ. Це веде до стимуляції ангіогенезу і клітинної рухомості, придушення імунної системи і збільшує взаємодію пухлини з позаклітинним матриксом. [Див., наприклад, Hojo, Μ. et al., Nature 397: 530-534 (1999)]. В результаті пухлинні клітини 80295 26 стають більш інвазивними і дають метастази у видалених органах. [Див., наприклад, Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614(1999) і Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)]. Таким чином, сполуки формули (І), які є антагоністами рецептора типу І TGFβ і інгібують сигнальний шлях TGFβ, також є корисними для лікування і/або профілактики різних ракових захворювань на пізніх стадіях, які приводять до підвищеного вироблення TGFβ. Такі пізні стадії ракових захворювань включають пухлини легень, грудини, печінки, жовчного тракту, травного тракту, головних і шийних відділів, підшлункової залози, простати, шийки матки, а також множинну мієлому, меланому, гліому і гліобластому. Важливо зазначити, що через хронічну і, в деяких випадках, локалізовану природу розладів і захворювань, яким сприяє надмірний рівень TGFβ і/або активіну, використання з лікувальною метою невеликихмолекул (таких як в даному винаході) є переважним для довготривалого лікування. Сполуки формули (І) виявляються корисними не тільки при лікуванні розладів і хвороб, які опосередковані підвищеним рівнем активності TGFβ і/або активіну, ці сполуки також можуть бути використані для профілактики вказаних розладів і захворювань. Відомо, що поліморфізм, який веде до підвищеного вмісту TGFβ і/або вироблення активіну, були співвіднесені з фіброзами і гіпертензією. Дійсно,високі рівні TGFβ в сироватці крові корелюють з розвитком фіброзів у пацієнтів з раком грудини, які отримували радіаційну терапію, з хронічною реакцією «трансплантат проти хазяїна», з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією, з облітеруючим ендофлебітом у реципієнтів трансплантатів і з перитонеальним фіброзом у пацієнтів, що зазнають безперервного амбулаторного перитонеального діалізу. Таким чином, рівні TGFβ і/або активіну в сироватці крові і рівні TGFβ і/або інформаційної РНК активіну в тканині можуть бути виміряні і використані як діагностичні і прогностичні ознаки розладів і захворювань, які опосередковані надекспресією TGFβ і/або активіну, і поліморфізм в гені для TGFβ, який визначає вироблення TGFβ і/або активіну, також може бути використаний в прогнозі схильності до подібних розладів і захворювань. [Див., наприклад, Blobe, G.C. et al., N. Engl. J. Med. 342 (18) 1350-1358 (2000); Matsuse, T. et al., Am. J., Respir.Cell Моl Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am.J.Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905912 (1997); Pawlowski, J.E., et al., J.Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); and Sugiyama, Μ. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)]. Введення сполук формули (І) в організм Як визначено вище, ефективна кількість являє собою таку кількість, яка необхідна, щоб викликати терапевтичний ефект у пацієнта. Для сполук формули (І) ефективна кількість може полягати в межах від приблизно 1мг/кг до приблизно 150мг/кг (наприклад, від приблизно 1мг/кг до приблизно 100мг/кг). Як признається фахівцями в даній галузі техніки, ефективні дози також будуть варіюватися в залежності від способу введення в організм, ви 27 користання наповнювачів і можливості спільного застосування з іншими видами терапевтичного лікування, включаючи використання інших терапевтичних засобів і/або радіаційної терапії. Сполуки формули (І) можуть вводитися в організм будь-яким способом, придатним для введення фармацевтичних речовин. Ці способи включають (але не обмежуються цим): пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, медичні свічки, рідкі препарати для прийому всередину або ін'єкцій, або для використання як очних або вушних крапель, дієтичні домішки і препарати місцевої дії. Фармацевтично прийнятні склади включають водні розчини активної речовини, ізотонічні сольові розчини, 5% глюкозу або інший добре відомий фармацевтично прийнятний наповнювач. Солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини або інші солюбілізуючі агенти, добре відомі фахівцям в даній галузі, можуть бути використані як фармацевтичні наповнювачі для передачі фармацевтичних речовин. Що стосується шляхів введення в організм, лікарські склади можуть вводитися перорально, інтраназально, трансдермально, внутрішньошкірно, вагінально, внутрішньовушним, внутрішньоочним, внутрішньоротовим (защічно) способами, ректально, через слизові оболонки, через інгаляцію, шляхом імплантації (наприклад, хірургічно) або внутрішньовенно. Лікарські склади можуть вводитися тваринам (наприклад, ссавцям, таким як людина, інші (крім людини) примати, кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, щур, морська свинка, кролик, хом'як, піщанка, тхір, а також ящіркам, рептиліям або птахам). Сполуки формули (І) необов'язково можуть вводитися в поєднанні з одним або декількома засобами, якими інгібують сигнальний шлях TGFβ або лікують відповідні патологічні розлади (наприклад, фібрози або прогресуючі ракові захворювання) за допомогою іншого механізму дії. Приклади таких засобів включають ферментні інгібітори, що перетворюють ангіотензин, нестероїдні, стероїдні протизапальні засоби, хіміотерапію або радіацію, а також засоби, що є антагоністами зв'язування лігандів або активації рецепторів TGFβ, наприклад, анти-TGFβ, антитіла анти-рецепторів TGFβ або антагоністи рецепторів TGFβ типу II. Даний винахід надалі буде описаний в наступних прикладах, які не обмежують галузь винаходу, описану в формулі винаходу. Синтетичні процедури, проілюстровані у вищенаведених схемах 1 і 2, були застосовані для синтезу сполук, приведених нижче в заголовках. Приклад 1 4-[2-(6-Метил-піридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піридин-3-іл]-піримідин-2іламін Синтез сполуки, вказаної в заголовку, описаний нижче в частинах (a)-(f). (а) 2-метил-6-триметилсиланілетиніл-піридин Зневоднений триетиламін (45мл), PdCl2 (РРh3)2 (0,48ммоль) і йодид міді (І) (1,45ммоль) додають до розчину 6-бром-2-метилпіридину (48,2ммоль) в безводному ДМФА (110мл). До оранжевого розчину, який утворився, додають по краплях (триметилсиліл)ацетилен (62,6ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній темпе 80295 28 ратурі реакційну суміш концентрують у вакуумі і розбавляють 100мл ефіру, 100мл гексану і 100мл води. Емульсію, що утворилася, фільтрують через целітову пробку, промиваючи ефіром. Відділену органічну фазу промивають водою (їх), сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Отримують 8,86г темно-коричневого масла, що ідентифікується, як 1 2-метил-6-триметилсиланілетиніл-піридин. НЯМР (CDCl3, 400МГц): 0,24 (с, 9Н), 2,53 (с, 3Н), 7,06 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,64 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,75, 7,74 Гц, 1Н); MC(ESP+) 190,09 (M+1). (b) 2-етиніл-6-метил-піридин Розчин 2-метил-6-триметилсиланлетинілпіридин (46,8ммоль) в насиченому розчині карбонату калію в метанолі (115мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрують у вакуумі, розчиняють в 200мл ефіру, промивають водою (2´100мл), сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Отримують 4,8г темнокоричневого масла, що ідентифікується як 2етиніл-6-метил-піридин. 1H-ЯМР (CDCI 3, 400МГц): 2,53 (с, 3Н), 3,10 (с, 1Н), 7,10 (д, J=7,81 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,67Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=7,75, 7,74Гц, 1Н); МС(+/-) немає молекулярного іона. (с)4-(6-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-он Розчин 2-етиніл-6-метил-піридин (41,00ммоль) в 30мл безводного ТГФ додають по краплях до 1,0молярного розчину етилмагнійброміду/ТГФ (61,5ммоль) в безводному ТГФ (30мл) при 0°С в атмосфері азоту при виділенні газу. Після перемішування протягом 30 хвилин, розчин переливають по трубці в розчин оцтового ангідриду (82,0ммоль) в безводному ТГФ (30мл) при 0°С в атмосфері азоту. Через 45 хвилин реакцію гасять насиченим розчином хлориду амонію. Після того, як реакційна суміш нагріється до кімнатної температури, її розбавляють водою. Водну фазу екстрагують ефіром (2´100мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлористого амонію (2´), сушать/знебарвлюють над MgSO4/aктивованим вугіллям і концентрують у вакуумі. Отримують 6,54г коричневого масла, що ідентифікується як 4-(6метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-он. 1Н-ЯМР (CDCI 3, 400МГц): 2,45 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 7,19 (д, J=7,83Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,58Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=7,76, 7,76Гц, 1H); MC(+/-) немаємолекулярного іона. (d) 1-[2-(6-метил-піридин-2-іл)-піразоло[1,5а]піридин-3-іл]-етанон 1-амінопіридиній йодид (82ммоль) додають до розчину 4-(6-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-ону (41ммоль) в 60мл хлористого метилену при кімнатній температурі. Після охолоджування до 0°С, додають розчин гідроксиду калію (106,6ммоль) в 60мл води і двофазну суміш енергійно перемішують. Через 5 хвилин реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють 120мл суміші хлористого метилену з водою (1:1) і доводять рН до 7 концентрованою соляною кислотою. Водну фазу ретельно екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні фракції промивають водою, сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Отримують темно-коричневу тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняють в етилацетаті 29 (200мл) і екстрагують розбавленою однонормальною соляною кислотою. Об'єднані водні фракції промивають етилацетатом (1´), доводять рН до 8 за допомогою твердого бікарбонату і екстрагують етилацетатом (3´). Об'єднані органічні фракції промивають водою (1´), насиченим розчином солі (1´), сушать/знебарвлюють над MgSO4/активованим вугіллям і концентрують у вакуумі. Отримують 5,24г жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 1-[2-(6метил-піридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]етанон. 1Н-ЯМР (CDCI 3, 300МГц): 2,26 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 7,01 (дд, J=6,90, 6,90Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,80Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,20, 8,70Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,50Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=6,60, 7,80Гц, 1Н), 8,40 (д, J=9,00Гц, 1Н), 8,51 (д, J=6,60Гц, 1Н); МС(+/-) немає молекулярного іона. (е) 3-диметиламіно-1-[2-(6-метил-піридин-2іл)піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]-пропенон Розчин 1-[2-(6-метил-піридин-2-іл)піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]-етанону (20,85ммоль) в 80мл діетилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду нагрівають до 135°С в атмосфері азоту. Через три дні реакційну суміш концентрують у вакуумі до досягнення незмінної маси і ідентифікують як 3диметиламіно-1-[2-(6-метил-піридин-2іл)піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]-пропенон. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): 2,47 (с, 9Н), 4,96 (д, J=12,6Гц, 1Н), 7,07 (ддд, J=1,50, 6,90, 6,90Гц, 1Н), 7,30 (д, J=7,78Гц, 1Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,40 (д, J=12,3Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,50Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=7,50, 7,80Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=0,90, 8,25Гц, 1Н), 8,71 (дд, 0,90, 6,45Гц, 1Н); MC(ESP+) 307,12 (М+1). (f) 4-[2-(6-метил-піридин-2іл)-піразоло[ 1,5а]піридин-3-іл]-піримідин-2-іламін 21% розчин (за вагою) етилату натрію в етанолі (48,99ммоль) додають до суспензії гідрохлориду гуанідину (48,99ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (50мл). Негайно випадає осад хлориду натрію. До цієї суспензії додають розчин 3-диметиламіно-1-[2-(6-метил-піридин-2-іл)піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]-пропенону (20,85ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (50мл). Темну суспензію кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Теплу реакційну суміш виливають на лід (130г), колбу промивають водою і додають цю воду до крижаної суспензії. Суспензію перемішують 1,5 години, фільтрують, промивають холодною водою і сушать на повітрі. Отримують 2,63г жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]піримідин-2-іламін. Рідкий маточний розчин концентрують у вакуумі, суспендують в ізопропіловому спирті, фільтрують, промивають ізопропіловим спиртом, водою, хлористим метиленом і сушать на повітрі. Отримують 1,25г жовтувато-коричневого порошку, ідентифікованого як 4-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-піразоло[1,5-а]піридин-3-іл]піримідин-2-іламін. Обидві порції об'єднують, ще раз суспендують в хлористому метилені, тверду речовину відфільтровують, сушать на повітрі і отримують 3,62г жовтувато-коричневої твердої речовини. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): 2,44 (с, 3Н), 6,24 (д, J=5,40Гц, 1Н), 6,50 (ушир, с, 2Н), 7,06 80295 30 (ддд, J=1,40, 6,75, 6,90Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,80Гц, 1Н), 7,41 (ддд, J=1,05, 6,75, 7,80Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,50Гц, 1Н), 7,79 (д, J=7,50, 7,80Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,40Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=1,05, 9,15Гц, 1Н), 8,75 (дд, J=0,90, 6,45Гц, 1Н); МС (ESP+) 303,12 (М+1). Інгібіторна активність сполук формули (І) відносно TGFβ або активіну може бути оцінена за допомогою методів, описаних в наступних прикладах. Приклад 2 Безклітинний аналіз для оцінки інгібування аутофосфорилювання рецептора TGFβ типу І. Активність TGFβ рецептора тину І серинтреонін-кінази вимірюють як активність аутофосфорилювання цитоплазматичного домену рецептора, що містить N-кінцевий полігістидин, мітку сайта розщеплення TEV (вірус тютюнового гравіювання), наприклад, гістадин-TGFβRI. Домени поміченого гістидином рецептора цитоплазмічної кінази виділяють очищенням з клітинних культур інфікованих комах з використанням системи експресування бакуловірусу Gibco-BRL FastBac HTb. У 96-ямковий нікелевий радіаційний планшет (NEN Life Science, Perkin Elmer) додають 20мкл 33 розчину ATP з активністю Р-АТФ 1,25мкКюрі/25мкмоль АТР в аналітичному буферному розчині (50ммоль Hepes (N-2-гідроксіетилпіперазин-N-2-етансульфонова кислота), 60ммоль NaCl, 1ммоль MgCl2, 2ммоль DTT (Дитіотреїтол), 5ммоль МnСl2, 2% гліцерин і 0,015% Brij 35). 10мкл тестових сполук формули (І), приготованих у вигляді 5% розчину ДМСО, додають в радіаційний планшет. Потім пробу ініціюють доданням 20мкл випробувального буферного розчину, що містить 12,5пмоль гістадин-TGFβRI, в кожну лунку. Планшет інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, і після цього зупиняють реакцію одноразовим промиванням TBS (розчин Трісбуфера). Радіоактивність кожної лунки вимірюють зчитуванням за допомогою TopCount (Packard). Загальне зв'язування (не інгібування) визначають як відліки, виміряні в присутності розчину ДМСО, що не містить сполуки, яка тестується, а неспецифічне зв'язування визначають як відліки, виміряні в присутності ЕДТА або контрольного зразка, що не містить кінази. За альтернативним варіантом реакцію, проведену з використанням вищеперелічених реагентів і умов інкубації, але в пробірці для мікроцентрифуги, аналізують за допомогою сепарування на 420% гелі SDS-PAGE (електрофорез в поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію), причому включення радіоактивної мітки в смугу гістадинTGFβRI в 40kDa (кілоДальтон) на SDS-PAGE кількісно аналізують на приладі Storm Phosphoimager (Molecular Dynamics). Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІС 50, яке не перевищуюче 10 мкмоль; деякі демонструють значення ІС50, яке не перевищує 0,1мкмоль. Приклад 3 Безклітинний аналіз для оцінки інгібування активності кінази рецептора активіну типу І кінази. Інгібування активності аутофосфорилювання кінази рецептора активіну типу І (Alk4) тестовою 31 80295 сполукою формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 2, за винятком того, що замість гістадин-TGFβRI аналогічним чином використовують мічену гістидином форму Alk4 (His-Alk4). Приклад 4 Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності і цитотоксичності TGFβ. Біологічну активність сполук формули (І) визначають, вимірюючи їх здатність інгібувати індуковану гістадин-TGFβRI активність репортерів РАІлюциферази (РАІ-інгібітор активатора плазміногену) в клітинах HepG2. HepG2 клітини стійко трансфікують репортером РАІ-люциферази, вирощеного в середовищі DMEM (Середовище Ігла, модифіковане по Дульбеко), що містить 10% FBS (фетальна коров'яча сироватка), пеніцилін (100Од/мл), стрептоміцин (100мкг/мл), L-глутамін (2ммоль), натрієву сіль піровиноградної кислоти (1ммоль) і амінокислоти, що не є незамінними (1´). Трансфіковані клітини потім вміщують в 96-ямковий планшет при концентрації 2,5´104 клітин/ямку і виснажують протягом 36 годин в середовищі з 0,5% FBS при 37°С в інкубаторі з 5% СО2. Після цього клітини активують лігандом або 2,5нг/мл TGFβ в непоживному середовищі, що містить 1% ДМСО і містить або не містить тестовану речовину формули (І), і інкубують, як описано вище, протягом 24 годин. На наступний день вимивають реакційне середовище і визначають активність репортерів люциферази, використовуючи набір LucLite Luciferase Reporter Gene Assay kit (Packard, cat. no.6016911) відповідно до рекомендацій. Осередки зчитують за допомогою планшет-рідера Wallac Microbeta, зчитування осередків використовують для визначення значень ІС5о сполук формули (І) для інгібування TGFβіндукованої активності репортера РАІ-люциферази в клітинах HepG2. Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІС 50, що не перевищують 10мкмоль. Цитотоксичність визначають використовуючи умови клітинної культури, аналогічні описаним вище. Зокрема, життєздатність клітин визначають після інкубації протягом ночі за допомогою набору CytoLite cell viability kit (Packard, cat.no.6016901). Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення LD25, перевищуючі 10мкмоль. Приклад 5 Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності активіну Клітинне інгібування сигнальної активності активіну тестовими сполуками формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 4, за винятком того, що замість 2,5нг/мл Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 32 TGFβ додають до клітин в безсироватковому середовищі 100нг/мл активіну. Приклад 6 Аналіз TGFβ-індукованої експресії колагену. Отримання іморталізованих клітин, які експресують зелений флуоресціюючий білок під контролем промотору. Фібробласти отримують зі шкіри дорослих трансгенних мишей, які експресують зелений флуоресціюючий білок (GFP) під контролем промотору 1А1 колагену [див. Krempen, К. et al., Gene Exp. 8:151-163 (1999)]. Клітини іморталізують за допомогою температурно-чутливого великого Тантигену, який є активним при 33°С. Клітини обробляють при температурі 33°С, а потім температуру підвищують до 37°С для інактивації Т-антигену [див. Xu, S. et al., Exp.Cell Res.220: 407-414 (1995)]. Після приблизно 4 днів і одного поділу клітини припиняють розмножування. Клітини потім заморожують у вигляді аліквот, достатніх для заповнення одного 96-ямкового планшета. Аналіз TGFβ-індукованої експресії колагенуGFP Клітини розморожують, розводять в повному середовищі DMEM (містить амінокислоти, що не є незамінними, 1ммоль піровинограднокислого натрію і 2ммоль L-глутаміну) з 10% фетальної телячої сироватки і інкубують протягом ночі в атмосфері 5% СО2 при 37°С. На наступний день клітини трипсинізують і переносять в 96-ямковий формат по 30000 клітин в ямку в повному середовищі DMEM, що містить 2% фетальну телячу сироватку, але без фенолового червоного. Клітини інкубують при 37°С протягом 3-4 годин, щоб дати їм прилипнути до планшета, потім додають в потрійному повторі розчини, що містять сполуки формули (І), які тестуються, як без TGFβ, так і із вмістом 1нг/мл TGFβ. У кожну ямку додають також ДМСО до кінцевої концентрації 0,1%. Через 48 годин після додання розчину, що містить речовини, які тестуються, вимірюють флуоресцентну емісію GFP при довжині хвилі 530нм, що йде за збудженням при довжині хвилі 485нм, за допомогою мікропланшетрідера CytoFluor (PerSeptive Biosysteras). Потім дані виражають у вигляді відношення даних для TGFβ-індукованих ямок до неіндукованих для кожного зразка, що тестується. Інші втілення винаходу Потрібно розуміти, що хоч винахід був описаний в поєднанні з його детальним описом, попередній опис має на меті ілюструвати, але не обмежити галузь винаходу, яка обмежена об'ємом прикладеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в рамках нижченаведеної формули винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601