[4-(5-амінометил-2-фторфеніл)піперидин-1-іл]-(4-бром-3-метил-5-пропокситіофен-2-іл)метанон гідрохлорид як інгібітор триптази тучних клітин

1. Сполука формули І: 2 (19) 1 3 83738 4 адренергічний агоніст вибирають з альбутеролу, тербуталіну, формотеролу, фенотеролу або преналіну. 20. Фармацевтична композиція за п.17, в якій другою сполукою є антихолінергічний засіб. 21. Фармацевтична композиція за п.20, в якій антихолінергічним засобом є іпратропій бромід. 22. Фармацевтична композиція за п.17, в якій другою сполукою є протизапальний кортикостероїд. 23. Фармацевтична композиція за п.22, в якій протизапальний кортикостероїд вибирають з дипропі онату беклометазону, ацетоніду триамцинолону, флюнізоліду або дексаметазону. 24. Фармацевтична композиція за п.17, в якій другою сполукою є протизапальний агент. 25. Фармацевтична композиція за п.24, в якій протизапальним агентом є натрій кромоглікат або недокроміл-натрій. 26. Фармацевтична композиція за п.17, в якій другою сполукою є її фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід відноситься до заміщеної арилметиламінової сполуки, її отримання, лікарського препарату, що включає таку сполуку, її використання і її інтермедіатів. Запальні процеси із залученням тучних клітин, зокрема астма, стають все більш серйозною проблемою охорони здоров'я. Астма часто характеризується прогресивним розвитком гіперреактивної реакції трахеї і бронхів як на імуноспецифічні алергени, так і на загальні хімічні або фізичні стимули, яка приводить до формування хронічного запалення. Лейкоцити, які містять рецептори IgE, особливо тучні клітини і базофіли, присутні в епітелії і вистилаючій гладкій м"язовій тканині бронхів. Такі лейкоцити спочатку активуються за допомогою зв'язування специфічних вди хуваних антигенів з рецепторами IgE, а потім вивільняють ряд хімічних медіаторів. Наприклад, дегрануляція тучних клітин приводить до виділення протеогліканів, пероксидази, арилсульфатази В, хімази і триптази, що спричиняє звуження бронхіол. Триптаза зберігається в секреторних гранула х тучних клітин і є основною секреторною протеазою тучних клітин людини. Триптаза залучена до різноманітних біологічних процесів, в тому числі деградації судинорозширювальних і бронхорелаксуючих нейропептидів [Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, стор.133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, стор.947-951; і Tarn, et al., Am. J. Respir. Cell Мої. Biol., 1990, 3. стор.27-32] і модуляції бронхіальної відповіді на гістамін [Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, стор.175-179]. Тому інгібітори триптази можуть бути корисні як протизапальні агенти [К Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), стор.463-474], особливо при лікуванні хронічної астми [M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, стор.311-317], а також можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці алергічного риніту [S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, стор.220-227], синдрому хронічної подразливості кишечнику [S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, стор.1-13], псоріазу [А. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, стор.341-346], кон'юктивіту [A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, стор.34-40], атопічного дерматиту [A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, стор.871-877], ревматоїдного артриту [L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, стор.549555], остеоартриту [M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, стор.67-74], подагричного артриту, ревматоїдного спондиліту і хвороб руйнування суглобових хрящів. Крім того, було показано, що триптаза є ефективним мітогеном для фібробластів, що вказує на її участь в легеневому фіброзі при астмі і інтерстиціальних легеневих процесах [Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, стор.493-499]. Тому інгібітори триптази можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці фіброзних захворювань [J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, стор.1313-1321], наприклад, фіброзу, склеродермії, легеневого фіброзу, цирозу печінки, фіброзу міокарда, нейрофібром і гіпертрофічних рубців. Крім того, інгібітори триптази можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці інфаркту міокарда, інсульту, стенокардії і інших наслідків розриву атеросклеротичних бляшок [М. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, стор.115-122]. Було також виявлено, що триптаза активує простромелізин, який, в свою чергу, активує колагеназу, тим самим, ініціюючи руйнування хряща і періодонтальної сполучної тканини, відповідно. Тому інгібітори триптази можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці артриту, періодонтальних захворювань, діабетичної ретинопатії і росту пухлин [W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, стор.158-169]. Інгібітори триптази також можуть бути корисні при лікуванні анафілакції [L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, стор.27022710], розсіяного склерозу [М. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), стор.151-158], пептичних виразок і синцитіальних вірусних інфекцій. Заміщені арилметиламіни, представлені сполуками формули (А), їх отримання, фармакологічні препарати, що містить такі сполуки, і їх фармацевтичне використання при лікуванні хворобливих станів, які можуть коректуватися інгібуванням триптази, викладене в патентній заявці, що знаходиться на розгляді США з №09/843126. У загальну інформацію про сполуки формули (А) в патентній заявці США з №09/843,126 включена і сполука даного винаходу формули І. Разом з тим в патентній заявці США з №09/843126 конкретно не розкривається інформація про сполуку формули І. 5 83738 Відповідно, існує потреба в новій і корисній сполуці, яка володіє особливо цінними фармацевтичними властивостями в своїй здатності інгібувати триптазу. Така сполука повинна з легкістю знайти застосування в лікуванні пацієнтів, страждаючих хворобами, які можна полегшити введенням інгібітору триптази, наприклад, запальні стани з участю тучних клітин, запалення і захворювання або розлади, пов'язані з деградацією судинорозширювальних і бронхорелаксуючих нейропептидів. Даний винахід відноситься до сполуки формули І: або проліків, фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятного носія. Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І як інгібітору триптази, що передбачає введення сполуки в склад, який включає триптазу. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих або схильних до фізіологічних захворювань, при яких необхідне підвищення рівня інгібітору триптази, при цьому таке лікування передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. Даний винахід також відноситься до способу отримання сполуки формули І. Аспекти, особливості і переваги даного винаходу будуть більш зрозумілі з подальших докладних описів, що розглядаються в сукупності з супровідними фігурами, які приводяться виключно для ілюстрації і не носять обмежувального характеру для даного винаходу, до ни х відносяться: Фіг.1: Рівні сполуки І в плазмі, бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ) і легенях, виміряні через 2 години після введення сполуки І в дозі 1 мг/кг перорально. Значення являють собою середнє ± стандартна помилка для 6-8 тварин. Фіг.2: Рівні сполуки І в плазмі і легенях, виміряні через 24 години після введення. Значення 6 являють собою середнє ± стандартна помилка для 3-4 тварин. Визначення Використовувані вище і у всьому тексті даного опису і прикладеної формули винаходу наступні терміни, якщо не указано інакше, мають наступні прийняті значення: Використаний в даному описі термін «сполука даного винаходу» і еквівалентні йому вирази охоплюють сполуку формули І, як це описано вище, і включає проліки, фармацевтично прийнятну сіль і сольват, наприклад, гідрат. Точно так само посилання на інтермедіати, незалежно від того, чи включені вони самі в формулу винаходу, охоплюють солі і сольвати у випадках, де це допускається контекстом. Для повної ясності, конкретні випадки, де це допускається контекстом, іноді вказуються в тексті, але такі випадки носять чисто ілюстративний характер і не передбачають виключення інших випадків, де контекстом допускається подібне тлумачення. Термін «лікування» або «лікувати», що використовується в цьому документі, включає профілактичну терапію, а також лікування діагностованого стану хворого. «Пацієнт» означає людину або іншого ссавця. Вираз «ефективна кількість» описує кількість сполуки, ефективної в створенні бажаного терапевтичного ефекту. «Проліки» означає сполуку, яка придатна для введення пацієнту, не володіє небажаною токсичністю, не спричиняє подразнення, алергічної реакції і т. п.і в ході метаболічних процесів в організмі (наприклад гідролізу) може перетворюватися в сполуку даного винаходу. Докладне обговорення проліків приводиться в [Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, а також в Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], обидві роботи як посилання включені в цей документ. Конкретні або переважні варіанти здійснення Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих фізіологічними захворюваннями, які можна полегшити введенням пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Конкретні варіанти здійснення для фізіологічних захворювань, які можна лікувати за допомогою сполуки даного винаходу, включають, але, звичайно ж, не обмежуються перерахованим, запальні захворювання, наприклад, запалення суглобів, артрит, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит, травматичний артрит, краснушний артрит, псоріатичний артрит і інші хронічні запальні захворювання суглобів. Інші варіанти здійснення для фізіологічних захворювань, які можна лікувати з використанням даного винаходу, включають такі фізіологічні захворювання, як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), загострення ХОЗЛ, руйнування суглобового хряща, очного кон'юктивіту, весняного кон'юктивіту, синдром підвищеної подразливості кишечнику, астму, алергічний риніт, інтерстиціальні 7 83738 легеневі процеси, фіброз, склеродермію, легеневий фіброз, цироз печінки, фіброз міокарда, нейрофіброми, гіпертрофічні рубці, різні дерматологічні захворювання, наприклад, атопічний дерматит і псоріаз, інфаркт міокарда, інсульт, стенокардію і інші наслідки розриву атеросклеротичних бляшок, а також періодонтальне захворювання, діабетичну ретинопатію, ріст пухлин, анафілаксію, розсіяний склероз, пептичні виразки і синцитіальні вірусні інфекції. У одному з конкретних варіантів здійснень даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих астмою, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. У іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих ХОЗЛ, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. У іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих загостренням ХОЗЛ, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. У іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих алергічним ринітом, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. У іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих запаленням суглобів, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. У іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І для лікування пацієнтів, страждаючих синдромом підвищеної подразливості кишечнику, яке передбачає введення пацієнту фізіологічно ефективної кількості речовини. Крім того, даний винахід розповсюджується на фармацевтичну композицію, що включає сполуки формули І, др угу сполуку, вибрану з групи, яка включає бета-адренергічний агоніст, антихолінергічний засіб, протизапальний кортикостероїд і протизапальний агент, а також їх фармацевтично прийнятний носій. У такій композиції сполука формули І і др уга сполука присутні в кількостях, які забезпечують терапевтично ефективну активність, тобто адитивний або синергічний ефект. До конкретних запальних захворювань або порушень, які можна лікувати такою фармацевтичною композицією, серед інших, відноситься астма. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування пацієнтів, страждаючих запальними порушеннями, який передбачає введення пацієнту сполуки формули І і др угої сполуки, вибраної з групи, яка включає бета-адренергічний агоніст, антихолінергічний засіб, протизапальний кортикостероїд і протизапальний агент. У такому способі сполуки формули І і друга сполука присутні в кількостях, які забезпечують терапевтично ефективну 8 активність, тобто адитивний або синергічний ефект. У такому способі даного винаходу сполука даного винаходу може вводитися пацієнту перед другою сполукою, а друга сполука може вводитися пацієнту перед сполукою даного винаходу, або сполука даного винаходу і друга сполука можуть вводитися одночасно. Конкретні приклади адренергічних агоністів, антихолінергічних засобів, протизапальних кортикостероїдів і протизапальних агентів, що застосовуються відповідно до даного способу, описані нижче. Фармакологічні препарати Як відмічалося вище, сполука даного винаходу виявляє корисну фармакологічну активність і, відповідно, може включатися до складу фармацевтичних композицій і використовуватися в лікуванні пацієнтів, страждаючих певними медичними порушеннями. Таким чином, відповідно до додаткового аспекту, даний винахід передбачає фармацевтичні композиції, що складаються із сполуки винаходу і її фармацевтично прийнятного носія. Термін «фармацевтично прийнятний», який використовується в цьому документі, переважно означає затверджений директивним органом уряду, зокрема, федерального уряду або уряду штату, або внесений в Фармакопею США або іншу загальноприйняту фармакопею для використання на тваринах і, особливо, на людині. Придатні фармацевтичні носії описані в книзі "E.W. Martin Remington's Pharmaceutical Sciences". Відповідно до даного винаходу фармацевтичні композиції можуть готуватися по загальноприйнятих методиках з використанням однієї або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або наповнювачів. До допоміжних речовин, серед іншого, відносяться розріджувачі, наповнювачі, зв'язуючі, дезінтегруючі речовини, що полегшують ковзання речовини, змащувальні речовини, поверхнево-активні речовини, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники. Склади можуть мати форму таблеток, капсул, пілюль, складів з уповільненим вивільненням, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, ін'єкційних розчинів, еліксирів або сиропів, і можуть містити один або декілька агентів, вибираних з групи, яка містить підсолоджувачі, віддушки, барвники або стабілізатори, з тим щоб отримувати фармацевтично прийнятні препарати. Вибір носія і вміст активної речовини в носії звичайно визначається відповідно до розчинності і хімічних властивостей активної сполуки, конкретним способом введення і положеннями, які повинні дотримуватися в фармацевтичній практиці. Наприклад, для приготування таблеток можуть використовуватися наповнювачі, такі як лактоза, мікрокристалічна целюлоза, желатинований крохмаль, немодифікований крохмаль, силікативована мікрокристалічна целюлоза, манітол, сорбітол, ксилітол, декстрати, фр уктоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальційфосфат дигідрат, безводний дикальційфосфат, сульфат кальцію, поряд зі зв'язуючими, такими як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, желатинований кро 9 83738 хмаль, крохмаль, поліетиленгліколі, поліетиленоксид, полікарбофіли, желатин і камедь, і дезінтегруючі агенти, такі як натрієва сіль кроскармелози, натрієва сіль гліколяту крохмалю, кросповідон, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, альгінова кислота і деякі складні силікати в поєднанні зі змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, гідрогенізована рослинна олія, мінеральне масло, поліетиленгліколі, ефір гліцерину і жирних кислот, лаурилсульфат натрію і полегшуючі ковзання речовини, такі як двоокис кремнію, тальк, крохмаль, нарівні з деякими поверхнево-активними речовинами, такими як лаурилсульфат натрію, ефір сорбітану, поліоксіетиленові ефіри жирних кислот, полоксамер, поліоксіетиленовий ефір, докузат натрію, поліетоксильована касторова олія і бензалконій хлорид. Для приготування капсули зручно використовува ти наповнювачі, такі як лактоза, мікрокристалічна целюлоза, прежелатинований крохмаль, немодифікований крохмаль, силікативована мікрокристалічна целюлоза в чистому вигляді або суміш двох або більше наповнювачів з доданням або без додання зв'язуючих, які приведені вище, нарівні з відповідним поверхнево-активним агентом (агентами), дезінтегруючими речовинами, що полегшують ковзання речовинами, змащувальними речовинами і інші, як це вказано вище. При використанні водних суспензій вони можуть містити емульгатори або речовини, які сприяють утворенню суспензій. Можуть також використовуватися розріджувачі, наприклад, сахароза, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин і хлороформ або їх суміші. Такими фармацевтично прийнятними носіями можуть також бути стерилізована вода і масла, в тому числі нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісове масло, соєва олія, мінеральне масло, кунжутна олія і подібні до них масла. При внутрішньовенному введенні лікарського препарату переважним носієм є вода. Фізіологічні розчини і водні розчини декстрози і гліцерину також можуть використовуватися як рідкі носії, особливої для ін'єкційних розчинів. До відповідних фармацевтичних наповнювачів відносяться манітол, альбумін людської сироватки, крохмаль, глюкоза, лактоза, желатин, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, карбонат магнію, стеарат магнію, стеарат натрію, гліцеринмоностеарат, тальк, хлорид натрію, сухе збиране молоко, гліцерин, пропілен, гліколь, вода, етанол і подібні до них речовини. Такі препарати можуть мати форму розчинів, суспензій, таблеток, пілюль, капсул, порошків, лікарських форм з тривалим вивільненням речовини і подібних до них. Природно, фармацевтична композиція даного винаходу буде містити терапевтично ефективну кількість діючої речовини нарівні з відповідною кількістю носія, з тим щоб забезпечити форму для належного введення пацієнту. Незважаючи на те, що внутрішньовенна ін'єкція є дуже ефективною формою введення, можуть використовуватися і інші способи, наприклад, ін'єкція або пероральне, назальне або парентеральне введення, які обговорюються нижче. 10 Методи лікування Сполука формули І володіє здатністю інгібувати триптазу відповідно до тестів, описаних в літературі і викладених нижче в даному описі, і результати таких тестів приблизно корелюють з фармакологічною активністю в організмі людини і інших ссавцях. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І або композиції, яка містить її, для лікування пацієнтів, страждаючих або схильних до хворобливих станів, які можна полегшити за допомогою введення інгібітору триптази. Наприклад, сполука формули І корисна для лікування запальних захворювань, таких як запалення суглобів, в тому числі артрит, ревматоїдний артрит і інші види артриту, такі як ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит, травматичний артрит, краснушний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит або інше хронічне запальне захворювання суглобів або захворювання руйнування суглобового хряща, очний кон'юктивіт, весняний кон'юктивіт, синдром підвищеної подразливості кишечнику, астма, алергічний риніт, інтерстиціальні легеневі процеси, фіброз, склеродермія, легеневий фіброз, цироз печінки, фіброз міокарда, нейрофіброми, гіпертрофічні рубці, різні дерматологічні захворювання, наприклад, атопічний дерматит і псоріаз, інфаркт міокарда, інсульт, стенокардія і інші наслідки розриву атеросклеротичних бляшок, а також періодонтальне захворювання, діабетична ретинопатія, ріст пухлин, анафілаксія, розсіяний склероз, пептичні виразки або синцитіальні вірусні інфекції. Згідно з іншими варіантами здійснення винаходу в ньому приводиться спосіб лікування пацієнта, людини або тварини, страждаючої або схильної до захворювань, які можна полегшити введенням інгібітору триптази, наприклад захворювання, які були описані вище в цьому документі, і таке лікування передбачає введення пацієнту ефективної кількості сполуки винаходу або препарату, що містить сполуку винаходу. Комбінована терапія Як пояснювалося вище, в поєднанні зі сполукою формули І можуть використовуватися інші фармацевтично активні речовини в залежності від хвороби, лікування якої проводиться. Наприклад, при лікуванні астми можуть включатися бетаадренергетичні агоністи, такі як альбутерол, тербуталін, формотерол, фенотерол або преналін, а також антихолінергічні засоби, такі як іпратропій бромід, протизапальні кортикостероїди, такі як беклометазон дипропіонат, триамцинолон ацетонід, флюнізолід або дексаметазон і протизапальні агенти, такі як натрію кромоглікат і недокромілнатрій. Таким чином, даний винахід розповсюджується на фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули І і другу сполуку, яка вибирається з групи, що включає бета-адренергічний агоніст, антихолінергічний засіб, протизапальний кортикостероїд і протизапальний агент, а також їх фармацевтично прийнятний носій. Конкретні фармацевтичні носії, що застосовуються для даної фармацевтичної композиції, описані в даному описі. 11 83738 Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування пацієнтів, страждаючих від астми, який передбачає введення пацієнту сполуки даного винаходу і др угої сполуки, вибраної з групи, яка включає бета-адренергічний агоніст, антихолінергічний засіб, протизапальний кортикостероїд і протизапальний агент. У такому комбінованому методі сполука даного винаходу може вводитися перед другою сполукою, сполука даного винаходу може вводитися після другої сполуки або сполуки даного винаходу і друга сполука можуть вводитися одночасно. Способи доставки Відповідно до даного винаходу сполука формули І або фармацевтична композиція, що включає дану сполук у, можуть вводитися пацієнту парентерально, через слизову оболонку, наприклад, перорально, назально, пульмонально або ректально, або ж черезшкірним чином. Пероральна доставка У даному описі пропонуються для використання пероральні тверді дозовані форми, [загальний опис яких приводиться вRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) розділ 89], який внаслідок посилання на нього включається в даний опис. До твердих дозованих форм відносяться таблетки, капсули, пілюлі, пастилки або коржик, облатка або пелети. Для складання таких препаратів може використовуватися ліпосомальне або протеїн оїдне інкапсулювання [як наприклад, протеїноїдні мікросфери, представлені в патенті U.S. Patent № 4925673]. Може використовуватися ліпосомальне інкапсулювання, і можуть бути отримані похідні ліпосом і різних полімерів [наприклад, патент U.S. Patent No. 5013556]. Опис можливих твердих дозованих форм для терапевтичного застосування приводиться [в Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes розділ 10, 1979], яка як посилання включається в даний опис. У загальному випадку склад буде включати сполуку даного винаходу і інертних інгредієнти, які забезпечують захист від середовища шлунка і вивільнення біологічно активного матеріалу, тобто сполуки даного винаходу, в кишечнику. Крім того, конкретно пропонуються пероральні дозовані форми сполуки даного винаходу. Така сполука може бути хімічно модифікована, з тим щоб пероральна доставка була б більш ефективною. У загальному випадку запропонована хімічна модифікація включає приєднання принаймні одного функціонального фрагмента до самої молекули компонента, причому такий функціональний фрагмент забезпечує (а) інгібування протеолізу; і (b) засвоєння в кровотік з шлунка або кишечнику. Крім того, бажано підвищити загальну стабільність сполуки даного винаходу і збільшити час циркуляції в організмі. До прикладів таких функціональних фрагментів відносяться: поліетиленгліколь, співполімери етиленгліколю і пропіленгліколю, карбоксиметилцелюлоза, декстран, полівініловий спирт, полівінілпіролідон і поліпролін. Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., 12 Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, et al, 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. До інших полімерів, які можуть бути використані, відносяться полі-1,3-діоксолан і полі-1,3,6триоксокан. Як відмічалося вище, переважним для фармацевтичного застосування є функціональні фрагменти, що містять поліетиленгліколь. Для сполуки даного винаходу місцем вивільнення може бути шлунок, тонкий кишечник (дванадцятипала кишка, порожня кишка або клубова кишка) або товстий кишечник. Фахівцям в даній галузі відомі доступні склади, які не будуть розчинятися в шлунку, але будуть вивільняти речовину в дванадцятипалій кишці або в іншій ділянці кишечнику. Переважно, вивільнення дозволить уникнути негативних впливів середовища шлунка або за допомогою захисту сполуки даного винаходу, або за рахунок вивільнення речовини поза середовищем шлунка, наприклад, в кишечнику. Щоб забезпечити абсолютну стійкість в шлунку, необхідне покриття, непроникне принаймні до рН 5,0. Прикладами найбільш поширених інертних інгредієнтів, які використовуються як ентеральні покриття, є тримеллітат ацетилцелюлози (ТАЦ), гідроксипропілметилцелюлози фталат (ГПМЦФ), ГПМЦФ 50, ГПМЦФ 55, полівінілацетат фталат (ПВАФ), Eudragit L30D, Aquateric, фталат ацетилцелюлози (ФАЦ), Eudragit L, Eudragit S і шелак. Такі покриття можуть використовуватися в формі змішаних плівок. Покриття або суміш покриттів можуть також використовува тися на таблетках, які не призначені для захисту від середовища шлунка. До них можуть відноситися цукрові покриття або покриття, які полегшують проковтування таблетки. Капсули можуть складатися з твердої оболонки (наприклад, желатин) для доставки сухого терапевтичного засобу, тобто порошку; для рідких форм може використовува тися м'яка желатинова оболонка. Матеріалом оболонки для облаток може бути густий крохмаль або інший їстівний папір. Для приготування пілюль, коржиків, формованих таблеток або таблетованих порошків можуть використовуватися методики концентрації вологи. Терапевтичний засіб може входити до складу препарату у вигляді агрегатів дрібних частинок в формі гранул або пелет з розміром частинок близько 1мм. Склад матеріалу для введення у вигляді капсул може також являти собою порошок, злегка пресовані вкладки або навіть таблетки. Терапевтичний засіб може бути приготований за допомогою пресування. Можуть включатися барвники і віддушки. Наприклад, може готуватися лікарська форма сполуки даного винаходу (наприклад, інкапсулювання в ліпосомах або мікросферах), а потім вноситися в харчовий продукт, наприклад, охолоджений напій, що містить барвники і віддушки. Можна розбавляти або збільшувати об'єм терапевтичного засобу за рахунок інертного матеріалу. До таких розріджувачів можуть відноситися вуглеводи, особливо манітол, альфа-лактоза, безводна лактоза, целюлоза, сахароза, модифіковані декстрани і крохмаль. Деякі неорганічні солі можуть також використовуватися як наповнювачів, в 13 83738 тому числі трифосфат кальцію, карбонат магнію і хлорид натрію. Ряд розріджувачів, що промислово випускаються, включає Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress i Avicell. Дезінтегруючі речовини можуть включатися до складу терапевтичного засобу у вигляді твердої дозованої форми. До матеріалів, що використовуються як дезінтегруючі засоби, серед інших, відносяться дезінтегруючі засоби на основі крохмалю, що промислово випускаються, наприклад, Explotab. Можуть застосовуватися натрієва сіль гліколяту крохмалю, амберліт, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, ультрамілопектин, альгінат натрію, желатин, апельсинова цедра, кисла карбоксиметилцелюлоза, природна губка і бентоніт. Іншою формою дезінтегруючи х речовин є нерозчинні катіонобмінні смоли. Камеді в порошку можуть використовуватися як дезінтегруючі речовини і зв'язуючі, і до них можуть відноситися такі порошкові камеді як агар, карайя або трагакант. Як дезінтегруючі речовини також корисно застосовувати альгінову кислоту і її натрієву сіль. Зв'язуючі можуть використовуватися для формування терапевтичного засобу в тверду таблетку, і до таких зв'язуючих відносяться матеріали з природних продуктів, наприклад, камедь, трагакант, крохмаль і желатин. Серед інших зв'язуючи х метилцелюлоза (МЦ), етилцелюлоза (ЕЦ) і карбоксиметилцелюлоза (КМЦ). Для гранулювання терапевтичного засобу можуть використовуватися полівінілпіролідон (ПВП) і гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) в спиртових розчинах. До складу терапевтичного засобу може включатися знижуючий тертя агент, з тим щоб запобігти злипанню в процесі приготування складу. Змащувальні речовини можуть використовуватися як прошарок між терапевтичним засобом і стінкою матриці, і до них, серед інших, можуть відноситися стеаринова кислота, в тому числі її магнієві і кальцієві солі, політетрафторетилен (ПТФЕ), рідкий парафін, рослинні олії і віск. Можуть також застосовува тися розчинні змащувальні речовини, наприклад, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, поліетиленгліколь різної молекулярної ваги, Carbowax 4000 і 6000. Можуть додаватися полегшуючі ковзання речовини, які поліпшують текучість ліків при приготуванні складу і сприяють реорганізації при формуванні. До полегшуючи х ковзання речовин відносяться крохмаль, тальк, пірогенний кремнезем і гідратований алюмосилікат. Щоб сприяти розчиненню терапевтичного засобу у водному середовищі, як змочувач може додаватися поверхнево-активна речовина. До поверхнево-активних речовин можуть відноситися аніонні детергенти, наприклад, лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію і діоктилсульфонат натрію. Можливе застосування катіонних детергентів, які можуть включати бензалконій хлорид і бензетомій хлорид. Перелік можливих неіоногенних детергентів, які можуть входити до складу препарату як поверхнево-активні речовини, включає лауромакрогол 400, поліоксилстеарат 40, поліоксіетиленове похідне гідрогенізованого касторової олії 10, 50 і 60, гліцерилмоностеарат, полі 14 сорбат 40, 60, 65 і 80, цукровий ефір жирних кислот, метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза. Такі поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми в складі препарату сполуки даного винаходу як в чистому вигляді, так і в суміші в різних співвідношеннях. До добавок, які здатні посилити засвоєння сполуки даного винаходу, відносяться, наприклад, жирні кислоти: олеїнова кислота, лінолева кислота і ліноленова кислота. Бажаним може бути препарат для перорального застосування з регульованим вивільненням діючої речовини. Ліки можуть включатися в інертну матрицю, яка забезпечує вивільнення або за рахунок дифузії, або за допомогою механізмів вилуго вування, наприклад, камеді. До складу препарату також можуть входити матриці, що повільно розпадаються. Ряд ентеральних покриттів також володіють уповільненим ефектом вивільнення. Іншою формою регульованого вивільнення даного терапевтичного засобу є метод, оснований на терапевтичній системі OROS (Alza Corp.), тобто препарат береться в напівпроникну мембрану, яка дозволяє воді проникати всередину і за рахунок осмотичних ефектів виштовхува ти препарат через єдиний тонкий просвіт. Для приготування препарату можуть використовуватися інші покриття. До них відноситься різноманітні цукри, які можуть наноситися у ванні для покриттів. Терапевтичний препарат може також вводитися в таблетці з плівковим покриттям, і матеріали, що застосовуються для цього, поділяються на 2 групи. До першої відносяться неентеричні матеріали, і вона включає метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, метилгідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, провідон і поліетиленгліколі. Другу гр упу утворюють ентеричні матеріали, які звичайно представлені ефіром фталевої кислоти. Для забезпечення оптимального плівкового покриття може використовуватися суміш матеріалів. Плівкове покриття може наноситися у ванні для покриттів або в псевдозрідженому шарі, або покриттям шляхом пресування. Пульмональна доставка У цьому документі також пропонується пульмональна доставка сполуки даного винаходу, як індивідуально, так і у вигляді фармацевтичної композиції. Сполука доставляється в легені ссавців при вдиханні і через вистилаючий легеневий епітелій переноситься в кровотік. Інші повідомлення про це включають [Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135144 (лейпролід ацетат); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5): 143146 (ендотелій-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. Ill, pp. 206-212 (аіантитрипсин); Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84:1145-1146 (а-1-протеїназа); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (рекомбінантний гормон 15 83738 росту людини); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (інтерферон-гамма і фактор некрозу пухлини альфа) і Platz et al., U.S. Patent No. 5284656 (колонієстимулюючий фактор гранулоцитів). Метод і склад для пульмональної доставки препаратів системного впливу описаний в патенті U.S. Patent № 5451569, виданому 19 вересня 1995 року Wong et al.]. Для практичного використання в даному винаході пропонується широке коло механічних пристроїв, призначених для пульмональної доставки терапевтичних препаратів, в тому числі, серед інших, аерозольних апаратів, що дозують інгаляторів і порошкових інгаляторів, всі вони відомі фахівцям в даній галузі. Деякі конкретні приклади пристроїв, що промислово випускаються, придатних для практичного застосування в даному винаході, включає аерозольний апарат Ultravent, що випускається Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; аерозольний апарат Acorn II, що випускається Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; дозуючий інгалятор Ventolin, який випускається Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; а також порошковий інгалятор Spinhaler, що випускається Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, і багато які інші. Всі подібні пристрої вимагають використання препаратів, придатних для дозування сполуки даного винаходу. Кожний препарат, як правило, придатний для використання з певним типом використовуваного пристрою і може передбачати застосування відповідного пропеленту в доповнення до звичайних розріджувачів, допоміжних речовин і/або носіїв, придатних для проведення лікування. Також пропонується використовувати ліпосоми, мікрокапсули або мікросфери, комплекси включення або інші види носіїв. Хімічно модифікована сполука даного винаходу може також входити до складу різних препаратів в залежності від типу хімічної модифікації або типу використовуваного пристрою. До складу препаратів, придатних для використання в аерозольному апараті, як в струминному, так і в ультразвуковому, буде звичайно входити сполука даного винаходу, розчинена у воді з концентрацією приблизно від 0,1 до 25мг сполуки на мл розчину. Препарат може також включати буфер і простий цукор (наприклад, для стабілізації і регулювання осмотичного тиску). Склад в аерозольному апараті може також містити поверхневоактивну речовину для зменшення або запобігання поверхнево-стимульованій агрегації сполуки, викликаної розпиленням розчину при утворенні аерозолю. Склади препарату для використання в дозуючому пристрої для інгаляції будуть звичайно містити дрібно подрібнений порошок, що містить сполуку винаходу, завислий в пропеленті за допомогою поверхнево-активної речовини. Як пропелент може використовуватися будь-який традиційний матеріал, який застосовується для цих цілей, наприклад, хлорфторвуглеводень, гідрохлорфторвуглеводень, гідрофторвуглеводень або вуглеводень, в тому числі трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторетанол і 16 1,1,1,2-тетрафторетан або їх комбінаціях. До придатних поверхнево-активних речовин відносяться сорбітантриолеат і соєвий лецитин. Олеїнова кислота може також бути придатна для використання як поверхнево-активна речовина. Препарати для дозування з допомогою порошкового пристрою для інгаляції будуть містити дрібно подрібнений порошок, що містить сполуку даного винаходу, і можуть також включати наповнювач, наприклад, лактозу, сорбітол, сахарозу або манітол в кількостях, які сприяють розпиленню порошку з пристрою, наприклад, від 50 до 90ваг.% препарату. Сполука даного винаходу повинна переважним чином готуватися в подрібненій формі із середнім розміром частинок менше 10мм (або мікрон), переважніше усього від 0,5 до 5мм, для найбільш ефективної доставки в периферичні легені. Назальна доставка Також пропонується назальна доставка сполуки даного винаходу. Назальна доставка забезпечує попадання сполуки в кровотік безпосередньо після введення терапевтичного препарату в ніс без необхідності депонування продукту в легенях. Препарати для назальної доставки включають склади з декстраном або циклодекстраном. Черезшкірна доставка У даному винаході знаходить застосування велика кількість різноманітних методів черезшкірного застосування того або іншого препарату, наприклад, через трансдермальний пластир. Трансдермальні пластири описуються, [наприклад, в U.S. Patent № 5407713, виданий 18 квітня 1995 року Rolando et al.; U.S. Patent №5352456, виданий 4 жовтня 1994 року Fallon et al.; U.S. Patent № 5332213, виданий 9 серпня 1994 року D'Angelo et al.; U.S. Patent № 5336168, виданий 9 серпня 1994 року Sibalis; U.S. Patent №5290561, виданий І березня 1994 року Farhadieh et al.; U.S. Patent №5254346, виданий 19 жовтня 1993 року Tucker et al.; U.S. Patent №5164189, виданий 17 листопада 1992 року Berger et al.; U.S. Patent №5163899. виданий 17 листопада 1992 року Sibalis; U.S. Patent №№5088977 і 5087240, видані 18 лютого 1992 року Sibalis; U.S. Patent № 5008110, виданий 16 квітня 1991 року Benecke et al. і U.S. Patent №4921475, виданий І травня 1990 року Sibalis], розкриття інформації по кожному з яких внаслідок посилання на них повністю включається в цей документ. Можна з легкістю встановити, що черезшкірний шлях введення можна зробити більш ефективним за рахунок використання агента, що посилює проникнення через шкіру, наприклад, агентів, [описаних в U.S. Patent №5164189 (вище), U.S. Patent №5008110 (вище) і U.S. Patent №4879119, виданий 7 листопада 1989 року Aruga et al.], розкриття інформації по кожному з яких внаслідок посилання на них повністю включається в цей документ. Місцеве застосування Для місцевого застосування можуть використовуватися гелі (на водній або спиртовій основі), креми або мазі, що містять сполуки винаходу. Сполуки винаходу можуть також входити до скла 17 83738 ду гелю або матричної основи для застосування в пластирі, які будуть забезпечувати регульоване вивільнення сполуки через трансдермальний бар'єр. Ректальне введення Тверді склади для ректального введення включають супозиторії, які приготовані відповідно до відомих методів і містять сполуку винаходу. Дозування Процент активного компонента в складах винаходу може розрізнюватися, при цьому необхідно, щоб він містив таку частку, яка забезпечувала б відповідне дозування. Зрозуміло, що декілька одиничних дозованих форм можуть вводитися приблизно одночасно. Застосовувана доза буде визначатися лікарем і залежить від бажаного терапевтичного ефекту, способу введення і тривалості лікування, а також стану пацієнта. Для дорослих дози звичайно близько 0,001-50, переважно близько 0,001-5мг/кг ваги тіла при введенні за допомогою інгаляцій, близько 0,01-100, переважно від 0,1 до 70, більш точно від 0,5 до 10мг/кг ваги тіла на день при пероральному застосуванні, і близько 0,001-10, переважно від 0,01 до 1мг/кг ваги тіла на день при внутрішньовенному введенні. У кожному конкретному випадку дози будуть визначатися відповідно до чинників, характерних для лікування, яке проходить, наприклад, віку, ваги, загального стану здоров'я і інших особливостей, які можуть впливати на ефективність лікарського препарату. Крім того, відповідно до винаходу сполука може вводитися так часто, як це необхідно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть виявляти швидку реакцію у відповідь на більш високу або більш низьку дозу, і для них можуть виявитися достатніми набагато більш слабкі дози. Для інших пацієнтів можуть знадобитися довгострокові курси лікування з частотою від 1 до 4 доз на день відповідно до фізіологічних потреб кожного конкретного пацієнта. Взагалі, діюча речовина може застосовуватися перорально від 1 до 4 разів на день. Звичайно, для деяких пацієнтів доведеться встановити не більше однієї або двох доз на день. Природно, пацієнт, для якого введення сполуки даного винаходу виявляється ефективною терапевтичною схемою, переважно є людиною, але може бути і будь-якою твариною. Таким чином, як може з легкістю встановити будь-який фахівець в даній галузі, способи і фармацевтичні композиції даного винаходу особливо підходять для введення будь-якій тварині, зокрема ссавцеві, і в тому числі, але не обмежено, домашнім тваринам, наприклад, які відносяться до сімейства котячих або псячих, сільськогосподарським тваринам, наприклад, серед інших, коровам, коням, козам, вівцям і свиням, диким тваринним (в умовах дикої природи або в зоологічному саду), піддослідним тваринним, наприклад, мишам, щурам, кроликам, козам, вівцям, свиням, собакам, кішкам і іншим, птахам, наприклад, курам, індичкам, співочим птахам, тобто для застосування у ветеринарній медицині. Докладна інформація про приготування 18 Сполука формули І може бути отримана за допомогою застосування або адаптації відомих методів, під якими маються на увазі методи, що використовувалися раніше або описані в літературі, [наприклад, викладені в роботі R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989], або як це описано в цьому документі. У описаних нижче реакціях може виникати необхідність захистити реакційні функціональні групи, наприклад, аміногрупи, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Можуть використовува тися традиційні захисні групи відповідно до прийнятої практики, приклади [див. в T.W. Greene and P.G.M. "Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]. Зокрема, сполука формули І може бути отримана як це показано на схемах I-III. Наприклад, сполука даного винаходу являє собою ахіральну сполуку, отримання якого включає конвергентний синтез. Нижче на схемі І приведені методи, кінцевою стадією яких є отримання аміну 10. Наступна схема II містить методи, які приводять до отримання кислоти 16. На схемі III нижче показані методи, внаслідок яких виходить сполука формули І, причому синтез сполуки формули І включає двостадійну послідовність. Отримання 10, 16 і сполуки формули І даного винаходу почергово обговорюється нижче. Сполука 2 перетворюється в сполуку 3 за допомогою захисту аміногрупи агентом для захисту амінів, наприклад, 1,2біс(хлордиметилсиліл)етаном, в присутності третинного аміну, наприклад, триетиламіну, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, з тим щоб отримати захищену сполуку 3. Сполука 3 перетворюється в сполуку 5 алкілуванням сполуки 4 з використанням сполуки 3 в умовах проведення реакції алкілування, що включають сильну основу, наприклад, н-бутиллітій, у прийнятному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, з тим щоб отримати гідроксильне похідне, сполуку 5. Сполука 5 перетворюється в сполуку 6 за допомогою зняття захисту її аміногрупи агентом для зняття захисту, наприклад, сильною неорганічною кислотою, такою як фосфорна кислота, в присутності інертного розчинника, наприклад, гептану, з тим щоб отримати сполуку 6 без захисту. Сполука 6 перетворюється в сполуку 7 за допомогою дегідратування із застосуванням сильної неорганічної кислоти, наприклад, фосфорної кислоти, і подальшої нейтралізації продукту за допомогою сильної неорганічної основи, наприклад, водного гідроксиду натрію, з тим щоб отримати дегідратовану сполуку 7. Сполука 7 перетворюється в сполуку 8 за допомогою введення захисту аміногрупи за допомогою агента для захисту амінів, наприклад, ВОС ангідриду, в змішаній водно-органічній системі розчинників, в якій органічний розчинник являє собою полярний органічний розчинник, наприклад, метанол, з використанням сильної неорганічної 19 83738 основи, наприклад, водного гідроксиду натрію, з тим щоб отримати захищену ВОС сполуку 8. Сполука 8 перетворюється в сполуку 9 за допомогою гідрогенізації за допомогою відновника, наприклад, гідроксиду паладію на вуглецевій підкладці (20%), в системі змішаних розчинників, наприклад, метанольна оцтова кислота, з тим щоб отримати піперидинову сіль зі знятим захистом, сполуку 9. Сполука 9 перетворюється в свою вільну основну форму, сполуку 10, шляхом нейтралізації із застосуванням сильної неорганічної основи, наприклад, водного гідроксиду натрію, з тим щоб отримати кінцеву сполуку 10. Сірководень перетворюється в сполуку 11 при ацилюванні з використанням ацилюючого агента, пропілхлорформіату, в присутності сильної неорганічної основи, наприклад, гідроокису калію, в нпропанолі, з тим щоб отримати сполуку 11. Сполука 11 перетворюється в сполуку 12 при алкілуванні ацетону сполукою 11 в присутності сильної основи, наприклад, гідриду натрію, з тим щоб отримати алкіловану сполуку 12. Сполука 12 перетворюється в сполуку 13 при алкілуванні сполуки 12 альфа-бромметилацетатом в присутності третинного аміну, наприклад, триетиламіну, з тим щоб отримати алкіловану сполуку 13. 20 Сполука 13 перетворюється в сполуку 14 циклізацією в сильно основному середовищі, наприклад, в метилаті натрію, в присутності протонного органічного розчинника, наприклад, метанолу, з тим щоб отримати циклічну сполуку 14. Сполука 14 перетворюється в сполуку 15 бромуванням в інертному органічному розчиннику, наприклад, трихлорметані або в суміші третбутилметиловий ефір/гептан, з тим щоб отримати бромовану сполуку 15. Сполука 15 перетворюється в сполуку 16 при гідролізі з використанням сильної неорганічної основи, наприклад, гідроксиду літію. Сполука 16 перетворюється в сполуку 17 в реакції сполучення зі сполукою 10 із застосуванням агента реакції сполучення, наприклад, TPTU/HOBT або EDC, в присутності інертного розчинника, наприклад, дихлорметану, і третинного аміну, наприклад, діізопропілетиламіну, в безводному середовищі, з тим щоб отримати продукт сполучення, сполуку 17. Сполука 17 перетворюється в сполуку І при знятті захисту в сильно кислому середовищі, наприклад, в соляній кислоті, в присутності полярного органічного розчинника, наприклад, діоксану, з тим щоб отримати сполуку І без захисту. 21 83738 Сполука даного винаходу є основою, і така сполука придатна для застосування в формі вільної основи або в формі її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Кислотно-адитивні солі можуть бути більш зручною формою для використання, і на практиці використання сольової форми по суті означає застосування форми вільної основи. До кислот, які можуть використовуватися для приготування кислотно-адитивних солей, відносяться переважно такі, які при змішуванні з вільною основою приводять до фармацевтично прийнятних солей, тобто 22 солей, аніони яких є нетоксичними для пацієнта в фармакологічних дозах солей, так що корисні ефекти інгібування, властиві вільній основі не спотворюються побічними ефектами, що приписуються аніонам. Хоч фармацевтично прийнятні солі вказаних основних сполук є переважними, всі кислотно-адитивні солі являють собою корисні джерела форми вільної основи, навіть якщо конкретна сіль, сама по собі, потрібна тільки лише як проміжний продукт, наприклад, якщо сіль виходить виключно з метою очищення і ідентифікації, або якщо вона використовується як інтермедіат при 23 83738 отриманні фармацевтично прийнятної мети за допомогою іонообмінних процесів. Фармацевтично прийнятні солі, які відносяться до сфери даного винаходу, включають отримані з мінеральних і органічних кислот, і до них відносяться гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид і гідробромід, сульфати, фосфати , нітрат, сульфамати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-бета-гідроксинафтоати, бензоати, тозилати, гентизинати, ізетіонати, ди-птолуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати. Більш конкретним прикладом солі сполуки формули є гідрохлоридна сіль. Крім можливості використовувати самі солі сполук винаходу як активні сполуки, вони також придатні для цілей очищення сполук, наприклад, за рахунок використання різниці в розчинності між солями і вихідною сполукою, побічними продуктами і/або вихідним матеріалом за допомогою методик, відомих фахівцям в даній галузі. Згідно з ще однією особливістю винаходу кислотно-адитивні солі сполуки даного винаходу можуть бути отримані при реакції вільної основи з прийнятною кислотою із застосуванням або адаптацією відомих методів. Наприклад, солі сполуки даного винаходу, утворені при доданні кислот, можуть бути отримані або розчиненням вільної основи у воді або водному спиртовому розчині, або в інших відповідних розчинниках, що містять прийнятну кислоту, і виділенням солі за допомогою випаровування розчину, або ж реакцією вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, в цьому випадку сіль відділяється безпосередньо або може бути отримана концентруванням розчину. Кислотно-адитивні солі сполуки даного винаходу можуть витягуватися з солей із застосуванням або адаптацією відомих методів. Наприклад, вихідна сполука даного винаходу може бути отримана з її солей, утворених при доданні кислот, обробкою лугами, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію або водним розчином аміаку. Вихідні матеріали і інтермедіати можуть бути отримані із застосуванням або адаптацією відомих методів, наприклад, методів, описаних в довідкових прикладах, або їх в очевидних хімічних еквівалентах. Даний винахід також відноситься до деяких інтермедіатів з приведених вище схем, і описані в цьому документі процеси їх отримання самі по собі є додатковими ознаками даного винаходу. Приклади Для більш глибокого розуміння даного винаходу можна послатися на наступні переважні, але не єдині приклади, які приводяться як ілюстрація винаходу. Наступні приклади приводяться з метою більш повної ілюстрації переважних здійснень винаходу. Разом з тим його ні в якому разі не треба розглядати як обмеження широкого обхвату даного винаходу. У спектрах ядерного магнітного резонансу (ЯМР), приведених нижче, величини хімічного зсу 24 ву виражені в м. ч. відносно тетраметилсилану. Скорочення мають наступні значення: ш = широкий, дд = дублет дублетів, с = синглет; м = мультиплет. Приклад 1 Стадія 1: Отримання 1-(3-бром-4-фторбензил)2,2,5,5-тетраметил-[1,2,5]азадисилолідину (сполука 3) 110 г (0,46 моль) З-бром-4-фторбензиламін гідрохлориду (2) суспендують в 900мл метиленхлориду в 2-літровій тригорлій круглодонній колбі, забезпеченій азотною оболонкою, термопарним температурним датчиком з тефлоновим покриттям і механічною мішалкою, і охолоджують до ~5°С на крижаній бані. Додається всього 144г (1,42моль, 3,1екв. д=0,7), що приводить до утворення густої суспензії. Потім по краплях підливають розчин 1,2біс (хлордиметилсиліл) етану (100г, 0,46моль) в 250мл метиленхлориду протягом більше 1,5 годин, підтримуючи при цьому температуру реакційної суміші між 5 і 8°С. Суміш перемішують протягом 30хв. і потім підігрівають до кімнатної температури. Осад триетиламінгідрохлориду відфільтровують. Фільтрат концентрують у вакуумі (40°С,